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      厄洛替尼的合成技術(shù)綜述

      2016-02-20 03:53:48何錦輝國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心廣東510530
      化工管理 2016年13期
      關(guān)鍵詞:厄洛乙炔甲氧基

      何錦輝(國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心, 廣東 510530)

      厄洛替尼的合成技術(shù)綜述

      何錦輝(國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心, 廣東 510530)

      厄洛替尼是一種療效顯著的抗腫瘤藥物,針對(duì)厄洛替尼的合成研究比較多,也比較透徹,本綜述將對(duì)厄洛替尼進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹,并重點(diǎn)對(duì)厄洛替尼的相關(guān)合成方法進(jìn)行介紹總結(jié),以了解厄洛替尼的合成技術(shù)進(jìn)展,掌握其發(fā)展趨勢(shì)。

      厄洛替尼;合成;研究進(jìn)展

      0 引言

      厄洛替尼(Erlotinib),商品名為特羅凱(Tarceva),化學(xué)名為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺,臨床上使用其鹽酸鹽;厄洛替尼由瑞士羅氏制藥公司研制開發(fā),是一種選擇性作用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的酪氨酸激酶的選擇性抑制劑,該藥于2004年11月獲美國FDA批準(zhǔn)上市;厄洛替尼2006年4月獲我國批準(zhǔn)上市,用于至少一種化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療[1]。

      1 厄洛替尼的合成研究進(jìn)展

      1.1 以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料

      厄洛替尼的合成路線主要是美國Pfizer Inc. N.Y.的Schnur,Rodney. C.等[2]報(bào)道的,該路線以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料,先和溴乙基甲醚反應(yīng),然后在濃硫酸和硝酸鉀的溶液中硝化,進(jìn)而在鈀碳催化氫氣還原得到氨基中間體,氨基中間體再與甲酰胺環(huán)合得到喹唑啉酮,使用三氯氧磷氯化,最后與間氨基苯乙炔反應(yīng)得到鹽酸厄洛替尼。

      賀新昌等[3]對(duì)該路線進(jìn)行了工藝改進(jìn),對(duì)縛酸劑、硝化溫度、環(huán)合劑以及其他催化劑進(jìn)行了替換,從而使總產(chǎn)率提高至56.8%。房金海[1]也對(duì)該路線進(jìn)行了工藝條件改進(jìn)和優(yōu)化,采用了圖1所示的反應(yīng)路線,最終使總產(chǎn)率提高至67%。

      1.2 以6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮為原料

      Jyothi Prasad等[4]提出了新的合成路線,該路線以6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮為原料,先在氫溴酸或吡啶鹽酸鹽的存在下脫去6,7-位上的甲基,將得到的羥基化合物在乙酰化試劑作用下酯化保護(hù)羥基,再使用氯化試劑(如二氯亞砜或三氯氧磷)氯代喹唑啉酮,再和間氨基苯乙炔反應(yīng),然后在脫去保護(hù)基,最后和鹵代乙基甲基醚反應(yīng)得到厄洛替尼鹽酸鹽。

      1.3 以3,4-二羥基苯甲醛為原料

      沈鑫等[5]提供了一種反應(yīng)條件溫和的厄洛替尼制備路線(如圖2所示),該路線以3,4-二羥基苯甲醛為原料,先與鹽酸羥胺反應(yīng)然后脫水形成氰基化合物1,化合物1與氯乙基甲醚在無機(jī)或有機(jī)堿作用下反應(yīng)得到化合物2,再在混酸(如醋酸與硝酸、硫酸與硝酸、硫酸與發(fā)煙硝酸)中硝化得到化合物3,將化合物3使用過氧化氫或過硼酸鈉等氧化得到苯甲酰胺,然后使用鈀碳催化還原硝基,氨基化合物在甲酸或甲酰胺中閉環(huán),使用氯代試劑氯代喹唑啉,最后與間氨基苯乙炔反應(yīng)得到厄洛替尼。

      圖1 以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料的合成路線

      圖2 以3,4-二羥基苯甲醛為原料的合成路線

      1.4 以2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈為原料

      B. 穆魯格桑等[6]提供了一種以2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈一步反應(yīng)得到厄洛替尼的方法,該方法使用3-乙炔苯胺(即間氨基苯乙炔)與2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈為原料,在原甲酸三乙酯和酸催化劑(乙酸、三氟乙酸或甲酸)的存在下,加熱反應(yīng)得到厄洛替尼的鹽。該方法避免了使用腐蝕性化學(xué)試劑(如三氯氧磷或二氯亞砜),且反應(yīng)條件溫和,試劑易得,產(chǎn)品純度較高,反應(yīng)工業(yè)適應(yīng)性較強(qiáng)。

      1.5 以其他化合物為原料

      趙桂森等[7]以3,4-二羥基苯甲酸為原料,經(jīng)酯化、醚化、硝化、還原反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽,該中間體直接縮合成環(huán),氯代后和3-乙炔基苯胺生成鹽酸厄洛替尼粗品,然后經(jīng)過堿化、酸化得到高純度的鹽酸厄洛替尼;該反應(yīng)路線在最后使用堿化后酸化的精制步驟,使鹽酸厄洛替尼的純化精制率大大高于常用的重結(jié)晶技術(shù)。

      2 結(jié)語

      喹唑啉類抗癌藥物厄洛替尼的合成路線被研究得比較多,也比較透徹,這些合成路線都比較相似。本文較為全面地介紹了目前厄洛替尼的相關(guān)合成方法,各種路線的優(yōu)缺點(diǎn)不盡相同,研究人員分別各自通過變換取代基的連接順序、使用類似的卻成本較低的原輔料以及尋求一步反應(yīng)得到產(chǎn)物等方法,得到了優(yōu)化后的厄洛替尼合成路線??傮w來說,厄洛替尼制備方法的主要改進(jìn)方向是:廉價(jià)易得的原料,簡(jiǎn)單的閉環(huán)反應(yīng),較短的合成路線,高收率,溫和的反應(yīng)條件,環(huán)境污染小等。針對(duì)這些改進(jìn)點(diǎn)所作出的改進(jìn)將有利于厄洛替尼的工業(yè)化生產(chǎn),為企業(yè)創(chuàng)造更多的盈利,并降低抗癌藥物的價(jià)格。

      [1]房金海.厄洛替尼合成新工藝及質(zhì)量控制研究[D].大連理工大學(xué),2015.

      [2] Rodney Caughren Schnur,Lee Danial Arnold. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines [P]. US5747498A,1998-05-05.

      [3]賀新昌,等.厄洛替尼的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志,2014,24(5):384-386.

      [4]JYOTHI PRASAD R等.A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ERLOTINIB [P]. WO2007060691A2,2007-05-31.

      [5]沈鑫,等.一種鹽酸厄洛替尼的制備方法[P]. CN101463013A,2009-06-24.

      [6]B 穆魯格桑,等.厄洛替尼及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備工藝[P]. CN102438995A,2012-0502.

      [7]趙桂森,等.一種高收率鹽酸厄洛替尼的環(huán)保制備方法[P]. CN104725327A,2015-06-24.

      何錦輝(1987- ),廣東佛山人,發(fā)明專利審查員,審查領(lǐng)域?yàn)樗幬锘瘜W(xué)和有機(jī)化學(xué)。

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