前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑: 阿利庫(kù)單抗的研究進(jìn)展

蘇婷　張盼曉　綜述　王志祿　審校

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院,甘肅 蘭州730000)

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前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑: 阿利庫(kù)單抗的研究進(jìn)展

蘇婷張盼曉綜述王志祿審校

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院,甘肅 蘭州730000)

【摘要】他汀類(lèi)藥物被認(rèn)為是降低低密度脂蛋白膽固醇最有效的藥物，從而降低心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率。然而，他汀類(lèi)藥物不耐受是限制其使用的一個(gè)重要原因，尤其是大劑量時(shí)。隨著前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9的發(fā)現(xiàn)，血脂異常的調(diào)節(jié)有了一個(gè)新的方向。阿利庫(kù)單抗是一種靶向作用于枯草溶菌素9的人源性單克隆抗體，在一系列研究中顯示出了良好的前景。現(xiàn)就阿利庫(kù)單抗的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】阿利庫(kù)單抗; 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9; 低密度脂蛋白膽固醇

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目前被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈性心臟病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因子[1]。一項(xiàng)納入了27個(gè)臨床試驗(yàn)174 000例患者的meta分析[2]結(jié)果顯示：LDL-C每降低1 mmol/L(39 mg/dL) ，主要心血管事件降低21%。近30年來(lái)，他汀類(lèi)藥物是降低LDL-C最主要的也是預(yù)防心血管疾病研究最多的藥物，然而他汀類(lèi)藥物不耐受(尤其是大劑量時(shí))是限制其使用的一個(gè)重要原因[3]。研究證實(shí)他汀類(lèi)藥物劑量加倍時(shí)，只能額外降低5%～7% LDL-C，但大大增加了藥物不良反應(yīng)，尤其是肌痛、肌炎、橫紋肌溶解等[4]，研究顯示強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療可增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生率[5]。于是有大量實(shí)驗(yàn)將“依折麥布、煙酸類(lèi)、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、-3脂肪酸”等藥物與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合，但一項(xiàng)納入了11項(xiàng)研究109 000例患者的meta分析結(jié)果顯示其臨床獲益有限或并無(wú)獲益[6]。大量的試驗(yàn)一直在探索降低LDL-C的新靶點(diǎn)和新療法。

1前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9及其抑制劑

2003年ABIFADEL描述了兩個(gè)常染色體顯性遺傳性家族性高膽固醇血癥家庭，患者的LDL-C水平升高，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加，而這與前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9基因獲得性突變有關(guān)[7]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9屬于前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族，是一種主要由肝臟合成的分泌性絲氨酸蛋白酶，可與肝細(xì)胞表面的LDL受體(LDL receptor, LDLR)結(jié)合并將其內(nèi)化引導(dǎo)至溶酶體降解，抑制LDLR再循環(huán)到肝細(xì)胞表面，從而減弱肝臟代謝血漿LDL-C的能力。隨后大量的研究提示，抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9可能起到降低LDL-C的作用，為治療高脂血癥提供了一個(gè)有效的靶點(diǎn)。2007 年，第一個(gè)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 抑制劑誕生，隨后，多種不同途徑的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，主要包括：反義寡核苷酸、小分子干擾RNA、單克隆抗體及小分子多肽。目前，最具前景的藥物為單克隆抗體阿利庫(kù)單抗和evolocumab(AMG145)，目前大部分Ⅲ期臨床試驗(yàn)已結(jié)束，阿利庫(kù)單抗已于2015年7月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。

2阿利庫(kù)單抗的研究進(jìn)展

阿利庫(kù)單抗由法國(guó)賽諾菲和美國(guó)再生元聯(lián)合研發(fā)，是目前最具前景的藥物之一。是一種靶向作用于前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9的人源性單克隆抗體，通過(guò)阻斷前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9介導(dǎo)的LDLR降解，起到降低LDL-C的作用。一項(xiàng)納入了25個(gè)臨床研究12 200例患者的meta分析[8]表明：阿利庫(kù)單抗降低LDL-C可達(dá)50%，升高高密度脂蛋白膽固醇8%，同時(shí)還降低了三酰甘油、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、脂蛋白(a)。目前，Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示了其良好的耐受性和安全性，Ⅲ期ODYSSEY系列臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括14個(gè)項(xiàng)目，入選了北美洲、南美洲、歐洲、澳大利亞、亞洲等地2 000個(gè)中心超過(guò)23 500例患者，涵蓋了他汀類(lèi)藥物不耐受者、家族性高膽固醇血癥者(familial hypercholesterolemia, FH)、中-高危及極高危心血管風(fēng)險(xiǎn)者、急性冠狀動(dòng)脈綜合征等人群，評(píng)估阿利庫(kù)單抗的長(zhǎng)期安全性和有效性。

2.1Ⅰ期臨床試驗(yàn)

三個(gè)主要的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[9-11]在健康人群、FH患者、服用他汀類(lèi)藥物人群中開(kāi)展，結(jié)果顯示阿利庫(kù)單抗降低LDL-C達(dá)65%，150 mg、每2周1次皮下注射降低LDL-C效果最佳。試驗(yàn)及隨訪過(guò)程中并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的治療相關(guān)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，一般均較輕，所有接受治療的受試者未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)的情況。

2.2Ⅱ期臨床試驗(yàn)

Ⅱ期臨床試驗(yàn)有3個(gè)，主要評(píng)估了阿利庫(kù)單抗短期安全性與有效性。McKenney等[12]入選了183例高膽固醇血癥患者，經(jīng)阿利庫(kù)單抗皮下給藥治療12周后血脂的變化情況。結(jié)果顯示150 mg、2周1次皮下注射被認(rèn)為是最有效的；100 mg、150 mg，2周1次比200 mg、300 mg，4周1次LDL-C的降幅更大，且LDL-C的降幅不受阿托伐他汀劑量的影響。治療組與安慰劑組不良事件發(fā)生率相似，與藥物劑量無(wú)明顯關(guān)系。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，包括紅斑、瘙癢、腫脹、變色、血腫、皮疹，這僅在接受阿利庫(kù)單抗治療組出現(xiàn)。1例男性患者首次注射阿利庫(kù)單抗 300 mg后出現(xiàn)手臂、腿部皮疹、腹痛，隨后出現(xiàn)腹瀉，通過(guò)組織活檢診斷為白細(xì)胞破碎性血管炎，研究者認(rèn)為這與藥物治療相關(guān)，隨訪至20周時(shí)發(fā)現(xiàn)少量抗藥性抗體。

Stein等[13]入選77例雜合子型FH患者，經(jīng)阿利庫(kù)單抗皮下注射給藥治療12周后血脂的變化情況。結(jié)果顯示高劑量、長(zhǎng)間歇給藥(200 mg或300 mg、每4周1次)與150 mg、每2周1次相比并沒(méi)有使LDL-C下降更低。長(zhǎng)間歇給藥(每4周1次)與150 mg、每2周1次給藥相比，在第2～4周，阿利庫(kù)單抗的有效性下降。結(jié)果顯示阿利庫(kù)單抗耐受性較好，無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

Roth等[14]入選92例非FH患者，經(jīng)阿利庫(kù)單抗皮下給藥治療8周后血脂的變化情況。結(jié)果顯示阿利庫(kù)單抗無(wú)論是聯(lián)合80 mg還是10 mg阿托伐他汀，LDL-C降幅并無(wú)顯著差異，阿利庫(kù)單抗還可以降低非高密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白(a)及載脂蛋白B。治療組與安慰劑組不良事件發(fā)生率相似，其中接受阿利庫(kù)單抗聯(lián)合阿托伐他汀80 mg治療的1例受試者，注射阿利庫(kù)單抗后出現(xiàn)了變態(tài)反應(yīng)和皮疹，給予抗組胺藥物后緩解。1例受試者接受阿利庫(kù)單抗聯(lián)合阿托伐他汀80 mg治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(脫水)，研究者認(rèn)為這與治療藥物無(wú)關(guān)。

2.3Ⅲ期臨床試驗(yàn)

14項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)ODYSSEY系列研究，正在評(píng)估阿利庫(kù)單抗的長(zhǎng)期安全性與有效性。其中除ODYSSEY OUTCOMES試驗(yàn)[15]外的其他13項(xiàng)試驗(yàn)，主要終點(diǎn)均為24周時(shí)LDL-C較用藥前的變化情況，結(jié)果表明，與安慰劑組或依折麥布組比較，阿利庫(kù)單抗可使LDL-C顯著降低，無(wú)論是單藥治療，還是與其他調(diào)脂藥物聯(lián)合，無(wú)論是在他汀類(lèi)藥物不耐受人群、心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群，還是在FH人群中。主要不良反應(yīng)為注射部位瘙癢、皮疹、鼻咽炎、上呼吸道感染和輕度胃腸道并發(fā)癥，如腹瀉和惡心均可耐受，較少有患者因不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)。

ODYSSEY FH系列研究[16]和ODYSSEY OLE主要觀察在雜合子型FH患者中，阿利庫(kù)單抗的安全性與有效性。FH系列研究結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)24周的治療后， LDL-C較基線降低可達(dá)48%，且阿利庫(kù)單抗組與對(duì)照組間治療相關(guān)不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)、鼻咽炎、流行性感冒及頭痛。OLE試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行中。

ODYSSEY OPTIONS系列研究[17]、ODYSSEY COMBO系列研究[18-20]、ODYSSEY LONG TERM[21]和ODYSSEY OUTCOMES[15]主要觀察在心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群中，阿利庫(kù)單抗的安全性與有效性。其中研究者對(duì)ODYSSEY LONG TERM研究[21]進(jìn)行了post-hoc分析，探討了阿利庫(kù)單抗對(duì)于主要心血管事件的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療 65 周后，阿利庫(kù)單抗組主要心血管病不良事件發(fā)生率為 1.7%，安慰劑組為 3.3%， 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降了52%，這無(wú)疑增加了研究者對(duì)阿利庫(kù)單抗的信心。ODYSSEY OUTCOMES[15]是迄今為止納入人數(shù)最多的研究，共納入18 萬(wàn)例1～2個(gè)月前醫(yī)院診斷的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，給藥64個(gè)月評(píng)估阿利庫(kù)單抗是否能夠改善急性冠狀動(dòng)脈綜合征的心血管終點(diǎn)事件，這是第一個(gè)以心血管終點(diǎn)事件作為主要結(jié)局指標(biāo)的一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)到2018年試驗(yàn)數(shù)據(jù)將公布。

ODYSSEY MONO研究[22]主要觀察在心血管中等風(fēng)險(xiǎn)人群中，阿利庫(kù)單抗單獨(dú)給藥的有效性與安全性。治療期間阿利庫(kù)單抗組6人檢測(cè)出抗藥性抗體(12%)，雖然濃度較低，但這仍產(chǎn)生了一個(gè)疑問(wèn)，抗藥性抗體的出現(xiàn)是否影響了藥物的療效。ODYSSEY ALTERNATIVE研究[23]主要觀察在他汀類(lèi)藥物不耐受人群中阿利庫(kù)單抗的安全性與有效性。治療相關(guān)不良反應(yīng)試驗(yàn)組與對(duì)照組間無(wú)明顯差異，骨骼肌相關(guān)不良反應(yīng)阿利庫(kù)單抗組較阿托伐他汀組發(fā)生率較低，肌痛是最常見(jiàn)治療的相關(guān)不良反應(yīng)。ODYSSEY CHOICE系列試驗(yàn)[24]主要觀察心血管中-高風(fēng)險(xiǎn)人群中，阿利庫(kù)單抗長(zhǎng)間歇給藥150 mg(每4周1次) 或300 mg(每4周1次)，與安慰劑組對(duì)比降脂的安全性和有效性。

3展望

阿利庫(kù)單抗的問(wèn)世可能改變FH患者的治療策略，是最主要的適應(yīng)證，有望將其血脂降至基礎(chǔ)血脂水平50%以下并改善其心血管疾病預(yù)后。對(duì)于他汀類(lèi)藥物不耐受人群，其他調(diào)脂藥物療效有限，阿利庫(kù)單抗可能為其提供了一種新的選擇方案。對(duì)于目前調(diào)脂藥物仍不能將血脂降至正常范圍的中-高危和極高危心血管疾病患者，阿利庫(kù)單抗有望將其血脂降至正常范圍并改善其心血管疾病預(yù)后。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑是否能和他汀類(lèi)藥物一樣，成為調(diào)脂治療的一線藥物甚至超越他汀類(lèi)藥物? 這個(gè)問(wèn)題需要今后進(jìn)一步大量的臨床研究證實(shí)。

阿利庫(kù)單抗雖然在目前的研究中可降低LDL-C達(dá)70%，且顯示了較好的耐受性和安全性，但此藥物仍處于研究初期，13項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要結(jié)局指標(biāo)均比較了24周LDL-C較基線水平的變化情況，其長(zhǎng)期的安全性與有效性仍有待進(jìn)一步評(píng)估。阿利庫(kù)單抗降低LDL-C的效果不容置疑，但心血管疾病的危險(xiǎn)因素眾多，單降低LDL-C是否能夠降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、改善心血管疾病預(yù)后目前仍不確切。沒(méi)有試驗(yàn)涉及到合并高血壓、代謝綜合征、糖尿病、腎功能損害等疾病中阿利庫(kù)單抗的療效，因此仍需要涉及更多領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)觀察其長(zhǎng)期安全性和有效性。LDL-C的降幅過(guò)大是否會(huì)導(dǎo)致低膽固醇血癥的另一潛在并發(fā)癥，腎上腺皮質(zhì)激素、性激素合成減少仍未可知?？贵w類(lèi)藥物均可能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗藥性抗體而影響療效，在ODYSSEY MONO研究[22]中檢測(cè)出了較低濃度的抗藥性抗體，研究者分析并不影響療效，但仍需更多的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。在ODYSSEY LONG TERM研究[21]中，阿利庫(kù)單抗組與安慰劑組相比，神經(jīng)認(rèn)知事件發(fā)生率較高，膽固醇是神經(jīng)細(xì)胞的重要組成成分，強(qiáng)化降低血脂的同時(shí)是否增加神經(jīng)認(rèn)知事件，仍有待進(jìn)一步研究。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1]Bays HE, Jones PH, Brown WV, et al. National Lipid Association Annual Summary of Clinical Lipidology 2015[J]. J Clin Lipidol,2014,8(6 Suppl):S1-S36.

[2]Fulcher J, O’Connell R, Voysey M, et al. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women:meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials[J]. Lancet,2015,385(9976):1397-1405.

[3]Guyton JR, Bays HE, Grundy SM, et al. An assessment by the statin intolerance panel:2014 update[J]. J Clin Lipidol,2014,8(3 Suppl):S72-S81.

[4]Ambegaonkar BM, Tipping D, Polis AB, et al. Achieving goal lipid levels with ezetimibe plus statin add-on or switch therapy compared with doubling the statin dose:a pooled analysis[J]. Atherosclerosis,2014,237(2):829-837.

[5]Katsiki N, Rizzo M, Mikhailidis DP, et al. New-onset diabetes and statins:throw the bath water out, but, please, keep the baby![J]. Metabolism,2015,64(4):471-475.

[6]Ip CK, Jin DM, Gao JJ, et al. Effects of add-on lipid-modifying therapy on top of background statin treatment on major cardiovascular events:a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Int J Cardiol,2015,191:138-148.

[7]Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia[J]. Nat Genet,2003,34(2):154-156.

[8]Zhang XL, Zhu QQ, Zhu L, et al. Safety and efficacy of anti-PCSK9 antibodies:a meta-analysis of 25 randomized, controlled trials[J]. BMC Med,2015,13:123.

[9]Swergold G, Biedermann S, Renard R, et al. REGN727/SAR236553, a fully-human monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin kexin 9(PCSK9), decreases ApoB and Non-HDL-C when administered intravenously to healthy volunteers[J]. J Clin Lipidol,2011,5(3):219.

[10]Swergold G, Biedermann S, Renard R, et al. REGN727/SAR236553, a fully human proprotein convertase subtilisin kexin 9(PCSK9) monoclonal antibody: effects on safety and lipid and lipoprotein profiles when administered subcutaneously[J]. J Am Coll Cardiol,2011,57(14):2023.

[11]Roth EM, Diller P. Alirocumab for hyperlipidemia:physiology of PCSK9 inhibition, pharmacodynamics and phase Ⅰ and Ⅱ clinical trial results of a PCSK9 monoclonal antibody[J]. Future Cardiol,2014,10(2):183-199.

[12]McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy[J]. J Am Coll Cardiol,2012,59(25):2344-2353.

[13]Stein EA, Gipe D, bergeron J, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy:a phase 2 randomised controlled trial[J]. Lancet,2012,380(9836):29-36.

[14]Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia[J]. N Engl J Med,2012,367(20):1891-1900.

[15]Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes:rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial[J]. Am Heart J,2014,168(5):682-689.

[16]Kastelein JJ, Ginsberg HN, Langslet G, et al. ODYSSEY FHⅠ and FH Ⅱ:78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia[J]. Eur Heart J,2015,36(43):2996-3003.

[17]Robinson JG, Colhoun HM, Bays HE, et al. Efficacy and safety of alirocumab as add-on therapy in high-cardiovascular-risk patients with hypercholesterolemia not adequately controlled with atorvastatin(20 or 40 mg) or rosuvastatin(10 or 20 mg):design and rationale of the ODYSSEY OPTIONS studies[J]. Clin Cardiol,2014,37(10):597-604.

[18]Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy:The ODYSSEY COMBO I study[J]. Am Heart J,2015,169(6):906-915,e913.

[19]Cannon CP, Cariou B, Blom D, et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins:the ODYSSEY COMBO Ⅱ randomized controlled trial[J]. Eur Heart J,2015,36(19):1186-1194.

[20]Colhoun HM, Robinson JG, Farnier M, et al. Efficacy and safety of alirocumab, a fully human PCSK9 monoclonal antibody, in high cardiovascular risk patients with poorly controlled hypercholesterolemia on maximally tolerated doses of statins:rationale and design of the ODYSSEY COMBO Ⅰ and Ⅱ trials[J]. BMC Cardiovasc Disord,2014,14:121.

[21]Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events[J]. N Engl J Med,2015,372(16):1489-1499.

[22]Roth EM, McKenney JM. ODYSSEY MONO:effect of alirocumab 75 mg subcutaneously every 2 weeks as monotherapy versus ezetimibe over 24 weeks[J]. Future Cardiol,2015,11(1):27-37.

[23]Moriarty PM, Jacobson TA, Bruckert E, et al. Efficacy and safety of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, in statin-intolerant patients:design and rationale of ODYSSEY ALTERNATIVE, a randomized phase 3 trial[J]. J Clin Lipidol,2014,8(6):554-561.

[24]Stroes EG, Guyton J, Farnier M, et al. Efficacy and safety of different dosing regimens of alirocumab(starting doses of 75 mg every two weeks and 150 mg every four weeks) versus placebo in patients with hypercholesterolemia not treated using statins:the ODYSSEY CHOICEⅡ study[J]. J Am Coll Cardiol,2015,65(10):A1370.

Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors:Research Advances in Alirocumab

SU Ting, ZHANG Panxiao, WANG Zhilu

(TheFirstClinicalMedicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,Gansu,China)

【Abstract】Statins are the most effective medications presently available to reduce low-density lipoprotein cholesterol and decrease the mobility and mortality of cardiovascular and cerebrovascular disease. However, statin intolerance has been a major limitation in the use of statins, especially at higher doses. Following the discovery of proprotein convertase subtilisin kexin type 9(PCSK9), a new direction has been provided to regulate cholesterol metabolism. Alirocumab, which trade name is Praluent(SAR236553/REGN727),is a fully human monoclonal antibody to PCSK9 and has shown good results in a serious of research. The clinical trials research of alirocumab are reviewed in this paper.

【Key words】Alirocumab; Proprotein convertase subtilisin kexin type 9; Low-density lipoprotein cholesterol

收稿日期：2015-08-12修回日期：2015-10-27

【中圖分類(lèi)號(hào)】R972+6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.020

作者簡(jiǎn)介：蘇婷(1988—)，碩士，主要從事心血管疾病研究。Email：suting1216@126.com通信作者：王志祿(1962—)，主任醫(yī)師，教授，主要從事冠心病及動(dòng)脈硬化研究。Email：Wangzhilu@medmail.com.cn