角膜生物力學(xué)特性的研究進(jìn)展

殷鴻波，鄧應(yīng)平

（四川大學(xué)華西醫(yī)院眼科，四川成都 610041）

角膜生物力學(xué)特性的研究進(jìn)展

殷鴻波，鄧應(yīng)平

（四川大學(xué)華西醫(yī)院眼科，四川成都 610041）

所謂生物力學(xué)，是指在分子、細(xì)胞、組織、器官或整體水平將力學(xué)原理應(yīng)用于生物學(xué)[1]。具體而言，即發(fā)展、延伸和應(yīng)用力學(xué)知識以更好地理解疾病和創(chuàng)傷的生理和病理生理過程及其診斷、治療和預(yù)后。目前，生物力學(xué)已經(jīng)在心血管疾病、整形和康復(fù)等領(lǐng)域成功實現(xiàn)了臨床轉(zhuǎn)化，如治療血管瘤和動脈硬化的血管支架、治療心臟瓣膜疾病的人工心臟瓣膜以及治療骨關(guān)節(jié)炎的人工膝關(guān)節(jié)等[2]。遺憾的是，眼球及其附屬器通常被認(rèn)為是一個光學(xué)而非機(jī)械力學(xué)系統(tǒng)，因此，生物力學(xué)在眼科領(lǐng)域的研究和應(yīng)用相當(dāng)有限。近年來，角膜、鞏膜和篩板[2]、虹膜[3]和小梁網(wǎng)[4]、玻璃體[5]以及晶狀體[6]等的生物力學(xué)特性開始被關(guān)注，尤其是角膜生物力學(xué)（corneal biomechanical properties，CBPs）與多種眼部疾病的關(guān)系成為研究的熱點。

角膜位于眼球最外層，是光線傳輸?shù)母叨忍厥饨M織，提供眼球2/3的屈光力，它還可以保護(hù)眼內(nèi)容物免受外界物質(zhì)的干擾和抵御眼內(nèi)外壓力。這種光學(xué)和屏障作用有賴于角膜正常形態(tài)的維持，微小的變化都將影響其功能。事實上，角膜承受著來自眼內(nèi)外的多重負(fù)荷，如眼瞼運(yùn)動、眼外肌牽拉、眼壓等，因具有獨(dú)特的生物力學(xué)特性才不至于喪失其正常形態(tài)，而這種特性是以角膜的成分和結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的。角膜具有五層解剖結(jié)構(gòu)，其中，基質(zhì)層占角膜厚度的90%，也是決定角膜透明度和生物力學(xué)特性的關(guān)鍵。角膜基質(zhì)包含250~400層高度有序、層疊排列的膠原纖維板層，每層由直徑相同、同向排列的膠原纖維束組成，層間有薄而扁平的角膜基質(zhì)細(xì)胞[7]，蛋白多糖存在于膠原纖維之間以及纖維板層之間充當(dāng)粘合劑[8]。膠原纖維在角膜基質(zhì)中的分布具有異向性，由所在位置和深度決定，如前部基質(zhì)的膠原纖維板層較中后部而言排列更加致密、層間交織更多[9]。如果說角膜基質(zhì)膠原賦予角膜彈性，那么角膜基質(zhì)80%的含水量則賦予角膜粘性，這種獨(dú)特的粘彈性使角膜受應(yīng)力作用時，即刻產(chǎn)生彈性反應(yīng)，隨后產(chǎn)生延遲的、時間依賴的粘性反應(yīng)，即角膜遲滯現(xiàn)象[10]。角膜生物力學(xué)特性受年齡、種族、性激素水平等多種因素影響，如隨年齡增長，角膜膠原自發(fā)交聯(lián)，角膜硬度增加[11]；女性懷孕期間或月經(jīng)周期的不同階段，性激素水平波動，角膜生物力學(xué)特性亦發(fā)生相應(yīng)改變[12]。我中心曾對一批健康育齡期女性志愿者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)其角膜生物力學(xué)特性隨雌激素水平變化而變化，排卵期雌激素水平達(dá)到峰值而角膜硬度最低。

1 角膜生物力學(xué)檢測方法

最初對角膜生物力學(xué)特性的測量采用離體方法，從全息干涉技術(shù)[13-14]到電子散斑干涉技術(shù)再到徑向剪切散斑干涉技術(shù)[15]。盡管這些測量方法可將離體角膜組織暴露于各種負(fù)荷條件下，從而獲得一系列力學(xué)參數(shù)，但是樣本制作可能破壞角膜膠原的自然走行，加之測量過程中角膜脫水，導(dǎo)致測量結(jié)果與真實值存在差異。目前市售的活體角膜生物力學(xué)測量儀包括眼反應(yīng)分析儀 （ORA）和動態(tài)角膜地形圖（CORVIS ST）。眼反應(yīng)分析儀監(jiān)測受空氣脈沖作用后角膜形變和恢復(fù)的動態(tài)過程，獲得角膜遲滯性（corneal hysteresis，CH）和角膜阻力因子（corneal resistance factor，CRF）兩個力學(xué)參數(shù)[16]。在這一過程中，角膜第一次被壓平時測得的眼壓為P1，第二次被壓平時為P2，兩者之間的差異即為CH，代表了角膜粘性阻力所致的能量損失。CRF通過線性公式計算所得，理論上可代表角膜彈性，但是CH與角膜彈性模量并沒有直接關(guān)系[17]。在正常眼，CH波動于9.3±1.4~11.4±1.5 mmHg，CRF波動于9.2±1.4~11.9±1.5 mmHg。近年來，研究人員開始對采集的紅外線信號曲線和壓力信號曲線進(jìn)行分析，獲得了一系列新的參數(shù)[18-19]，聯(lián)合CH和CRF，拓展了眼反應(yīng)分析儀臨床應(yīng)用。動態(tài)角膜地形圖集成了角膜地形圖、非接觸式眼壓計和高速照相系統(tǒng)，記錄受空氣脈沖作用后角膜形變和恢復(fù)的影像，可提供角膜形變幅度以及兩次被壓平出現(xiàn)的時間、長度和速率等力學(xué)參數(shù)[20]，其中角膜的形變幅度和第一次被壓平出現(xiàn)的時間可重復(fù)性好且最具臨床意義。目前，還有一些活體測量角膜生物力學(xué)特性的新技術(shù)正在研究當(dāng)中，將來可能應(yīng)用于臨床，包括超聲剪切成像技術(shù)[21]、光學(xué)相干彈性成像技術(shù)[22]以及Brillouin光散射顯微鏡技術(shù)[23]等。

2 角膜生物力學(xué)眼科臨床運(yùn)用

2.1 角膜生物力學(xué)與角膜擴(kuò)張性疾病

隨著對角膜生物力學(xué)認(rèn)識的深入和活體測量方法的改進(jìn)，人們?nèi)諠u意識到角膜生物力學(xué)的重要性并開始研究其與多種眼部疾病的關(guān)系。其中，角膜生物力學(xué)特性在擴(kuò)張性角膜疾病中的應(yīng)用是最早且最成功的例子。擴(kuò)張性角膜疾病，包括圓錐角膜和屈光手術(shù)后角膜擴(kuò)張，其角膜基質(zhì)膠原排列紊亂、前彈力層斷裂、膠原在前彈力層的錨定缺失直接導(dǎo)致角膜硬度降低和板層滑動[24-25]，最終表現(xiàn)為角膜進(jìn)行性變薄、前突和視力下降。利用眼反應(yīng)分析儀比較正常角膜和圓錐角膜的生物力學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)后者的CH和CRF顯著下降[16，26-28]，且降幅與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[28]。然而，對于輕型或隱匿型圓錐角膜，這兩個力學(xué)參數(shù)的敏感性和特異性較低[29]，如聯(lián)合對信號和壓力曲線的分析，則敏感性和特異性提高，可用于圓錐角膜的早期診斷[19，30]。角膜膠原交聯(lián)（corneal cross-linking，CXL）是治療擴(kuò)張性角膜疾病最具前景的措施之一，通過光化學(xué)反應(yīng)促進(jìn)角膜膠原之間和膠原板層之間發(fā)生交聯(lián)，可直接改善角膜生物力學(xué)特性，進(jìn)而降低角膜曲率和高階像差。多項臨床研究結(jié)果顯示，圓錐角膜經(jīng)過膠原交聯(lián)后其CRF可短期升高[31-33]，以圓錐為中心的小范圍交聯(lián)效果優(yōu)于角膜中央9 mm區(qū)域的交聯(lián)[34]。眼反應(yīng)分析儀信號和壓力曲線分析[35]或動態(tài)角膜地形圖檢測[36]的結(jié)果較CRF重復(fù)性好，能更準(zhǔn)確地評價治療效果和監(jiān)測疾病進(jìn)展。角膜生物力學(xué)特性在擴(kuò)張性角膜疾病患者中呈現(xiàn)明顯的個體差異，在同一角膜呈不對稱分布，因此，研究人員采用有限元模型預(yù)測特定患者對不同屈光手術(shù)方式[37]或交聯(lián)方案[38-39]的角膜生物力學(xué)反應(yīng)，使未來開展擴(kuò)張性角膜疾病的個體化診斷和治療成為可能。

2.2 角膜生物力學(xué)與眼壓測量

角膜屈光手術(shù)是矯正近視、遠(yuǎn)視或散光的手段之一，僅2010年，全世界范圍內(nèi)就開展了800 000例手術(shù)。然而，屈光手術(shù)后發(fā)生青光眼并導(dǎo)致永久視功能損傷的病例屢見不鮮[40]，因此有必要長期監(jiān)測患者眼壓，尤其是高危人群，如有青光眼家族史、薄角膜和高度近視等。遺憾的是，目前臨床最常用的Goldmann壓平式眼壓計 （goldmann applanation tonometry，GAT）往往低估了術(shù)后眼壓[41]，因為術(shù)后角膜厚度、形態(tài)和生物力學(xué)特性改變，而GAT測量值與這些角膜特征密切相關(guān)，尤其是角膜生物力學(xué)特性[42-43]。眼反應(yīng)分析儀和動態(tài)角膜地形圖不僅可以測量角膜生物力學(xué)特性，同時也是非接觸壓平式眼壓計，且眼壓測量值不依賴角膜厚度和生物力學(xué)特性。研究發(fā)現(xiàn)，利用眼反應(yīng)分析儀測量的術(shù)前術(shù)后眼壓變化值明顯低于GAT測量的變化值且與CH和CRF密切相關(guān)[44]，動態(tài)角膜地形圖測量的術(shù)前術(shù)后眼壓值也較GAT測量值穩(wěn)定[41]。有趣的是，有角膜屈光手術(shù)史的青光眼患者和沒有手術(shù)史的青光眼患者對降眼壓的藥物反應(yīng)相同[45]。

2.3 角膜生物力學(xué)與眼部其它結(jié)構(gòu)力學(xué)相關(guān)性

有大量的研究探索角膜與眼球其它結(jié)構(gòu)在生物力學(xué)方面的相關(guān)性，如鞏膜、視神經(jīng)頭等。鞏膜和角膜共同組成了眼球的纖維結(jié)締組織外殼，維持眼球的正常形態(tài)。當(dāng)這個整合系統(tǒng)中某部分的生物力學(xué)特性改變，則會引起另一部分的相應(yīng)改變。角膜遲滯性低則鞏膜可能軸向延長，形成或加深近視[46]，因此，對兒童進(jìn)行常規(guī)角膜生物力學(xué)特性篩查有助于預(yù)測發(fā)生軸性近視的風(fēng)險。視神經(jīng)頭是后部鞏膜的組成部分，研究發(fā)現(xiàn)低CH伴隨深視杯、大杯盤比[47]和視盤小凹的形成[48]，CH與盤沿面積、神經(jīng)纖維層厚度成正比，與杯盤比成反比[49]。視神經(jīng)頭的這些形態(tài)學(xué)改變可能因為眼壓升高時，高CH患者的篩板容易變形，變形過程中分散了機(jī)械力，從而保護(hù)了視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維，反之，則造成視神經(jīng)的損傷。研究還比較了正常眼和多種類型青光眼患者的角膜生物力學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性開角型[50]、原發(fā)性閉角型[51]、正常眼壓性[52]、假性剝脫性[53]和先天性[54]青光眼患者的CH較正常眼低，與疾病嚴(yán)重程度成正比[55]，且能夠預(yù)測疾病進(jìn)展的風(fēng)險[56]。

總之，生物力學(xué)在多種眼科疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，近年來，除角膜外，關(guān)于虹膜、小梁網(wǎng)、晶狀體等的生物力學(xué)研究也取得了長足進(jìn)展。眼科醫(yī)生應(yīng)重視生物力學(xué)，和基礎(chǔ)研究人員相互合作，實現(xiàn)其從實驗室向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，造福眼病患者。

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（2016-04-20收稿）

R770.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.004

鄧應(yīng)平，男，教授。E-mail：dyp558@163.com