我國(guó)葡萄膜炎的基礎(chǔ)研究和診療現(xiàn)狀

楊培增 周慶蕓

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，重慶市眼科研究所，重慶 400016）

我國(guó)葡萄膜炎的基礎(chǔ)研究和診療現(xiàn)狀

楊培增 周慶蕓

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，重慶市眼科研究所，重慶 400016）

葡萄膜炎是一類(lèi)世界范圍內(nèi)的致盲性眼病，由于其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣，治療效果不盡如人意，因而在致盲眼病中的地位日益重要，受到國(guó)際范圍的廣泛關(guān)注。近年來(lái)，我國(guó)葡萄膜炎領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究已取得矚目的成績(jī)，逐漸與國(guó)際接軌甚至一些研究位于國(guó)際領(lǐng)先行列；我國(guó)葡萄膜炎的認(rèn)知程度和診療水平也有了不斷提升。但是，仍存在諸多不足?，F(xiàn)將我國(guó)葡萄膜炎的基礎(chǔ)研究和診療現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)回顧，進(jìn)一步明確差距，探討葡萄膜炎領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)展方向。

1 葡萄膜炎基礎(chǔ)研究及發(fā)展方向

1.1 葡萄膜炎基礎(chǔ)研究

我國(guó)葡萄膜炎的基礎(chǔ)研究主要集中在發(fā)病機(jī)制的免疫學(xué)領(lǐng)域和遺傳學(xué)領(lǐng)域，學(xué)術(shù)研究的國(guó)際影響力日漸擴(kuò)大，某些方面的研究已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)或領(lǐng)先水平，取得了突破性的成果。近十年，我國(guó)眼科工作者在 Nat Genet、Ann Rheum Dis、J Allergy Clin Immun、Ophthalmology、Invest Ophth Vis Sci等國(guó)際著名雜志上發(fā)表了一系列的研究論文。

1.1.1 葡萄膜炎發(fā)病機(jī)制的免疫學(xué)研究

葡萄膜炎發(fā)病機(jī)制的免疫學(xué)研究主要包括基礎(chǔ)免疫學(xué)研究和臨床免疫學(xué)研究?jī)煞矫?。①基礎(chǔ)免疫學(xué)研究：楊培增教授帶領(lǐng)的眼科團(tuán)隊(duì)圍繞Behcet病、Vogt-小柳原田綜合征（VKH綜合征）、前葡萄膜炎這幾類(lèi)最常見(jiàn)和最重要致盲葡萄膜炎類(lèi)型進(jìn)行了深入的基礎(chǔ)免疫學(xué)研究。獲得下述研究成果：發(fā)現(xiàn)在Behcet病、VKH綜合征患者的CD4+T細(xì)胞中產(chǎn)生大量IL-17，PBMC可通過(guò)分泌IL-23促進(jìn)IL-17的產(chǎn)生，由此發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞過(guò)度激活在Behcet病、VKH綜合征中起到關(guān)鍵性作用，并證實(shí)IL-23/IL-17通路在葡萄膜炎疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的重要作用[1-2]；研究鑒定出IL-7、IL-27、miR-155等多種對(duì)IL-23/IL-17通路具有促進(jìn)或抑制作用的生物分子[3-5]；證實(shí)了Toll樣受體通路和Notch信號(hào)通路對(duì)IL-23/ IL-17通路的促進(jìn)作用[6-7]；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)黃連素、環(huán)孢素、干擾素等藥物可通過(guò)抑制IL-23/IL-17通路對(duì)葡萄膜炎發(fā)生和發(fā)展起到一定的治療作用[8-10]；發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞（Treg細(xì)胞）和相關(guān)細(xì)胞因子的數(shù)量及功能減少或喪失是導(dǎo)致葡萄膜炎發(fā)生和復(fù)發(fā)的重要因素[11]。②臨床免疫學(xué)研究：李旌教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)優(yōu)化人房水樣本的采集和定量檢測(cè)手段，分析了數(shù)百例不同類(lèi)型葡萄膜炎患者的房水樣本，發(fā)現(xiàn)臨床相似的前葡萄膜炎患者房水中炎癥反應(yīng)因子的圖譜不同，房水中生物化學(xué)因子的變化也可反映眼底疾病的變化[12]，這些檢測(cè)方法和實(shí)驗(yàn)結(jié)果為今后不同類(lèi)型眼病的診治和預(yù)后分析提供了重要思路和參考價(jià)值；趙潺教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)頻域光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)了在VKH綜合征患者外層視網(wǎng)膜可形成視網(wǎng)膜內(nèi)囊樣水腫，視網(wǎng)膜下滲出可引起視網(wǎng)膜下纖維增生，并導(dǎo)致患者視力嚴(yán)重受損，這為VKH綜合征患者發(fā)病機(jī)制研究提供新的思路[13]。

1.1.2 葡萄膜炎致病基因的遺傳學(xué)研究

近年來(lái)，遺傳因素在葡萄膜炎發(fā)病中的作用得到越來(lái)越多的證實(shí)和關(guān)注，目前關(guān)于葡萄膜炎遺傳易感性研究主要集中在候選基因、候選基因關(guān)聯(lián)研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究這三個(gè)方面，包括：①候選基因的研究：HLA-B51是目前發(fā)現(xiàn)的Behcet病最顯著，最一致的易感基因，②候選基因關(guān)聯(lián)研究：是研究疾病易感性應(yīng)用最廣泛、最直接的方法，目前利用此方法已 鑒定出 STAT3/4、miR-146a、UBAC2、TRAF5等多個(gè)基因與Behcet病的相關(guān)性[14-17]；③全基因組關(guān)聯(lián)研究：是新近發(fā)展起來(lái)的多中心、大樣本、反復(fù)驗(yàn)證的基因與疾病的關(guān)聯(lián)研究，全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關(guān)的遺傳基因。楊培增教授團(tuán)隊(duì)和張美芬教授等團(tuán)隊(duì)合作，已完成了有關(guān)VKH綜合征的全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)IL23R-Clorf141、HLA-DRB1/DQA1等區(qū)域的基因多態(tài)與VKH綜合征的遺傳易感性顯著相關(guān)，這個(gè)研究論文發(fā)表于Nature Genetics，標(biāo)志著我國(guó)葡萄膜炎領(lǐng)域研究已達(dá)到世界先進(jìn)水平行列[18]。

1.1.3 葡萄膜炎動(dòng)物模型的相關(guān)研究

葡萄膜炎動(dòng)物模型的成功建立以及動(dòng)物葡萄膜炎的相關(guān)研究也為探索人類(lèi)葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制、尋找葡萄膜炎防治靶點(diǎn)和研發(fā)有效治療藥物提供了非常寶貴的參考資料。目前使用較多的有兩種葡萄膜炎模型，即內(nèi)毒素誘導(dǎo)的葡萄膜炎 （enotoxin induced uveitis，EIU）和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmune uveitis，EAU）。EAU是通過(guò)S抗原和IRBP多肽段誘導(dǎo)的一種全葡萄膜炎模型，也是目前廣泛使用的最接近人類(lèi)葡萄膜炎的動(dòng)物模型。相關(guān)研究包括：①動(dòng)物模型基因治療的研究：發(fā)現(xiàn)以IL-27和TLR-3為靶點(diǎn)的基因治療的有效性。IL-27可通過(guò)升高IL-10的表達(dá)和抑制眼局部IL-17的表達(dá)而顯著減輕小鼠EAU的嚴(yán)重程度，而在對(duì)側(cè)眼和全身其它免疫器官中并未發(fā)現(xiàn)IL-27的表達(dá)[19]；沉默TLR-3基因的表達(dá)可以顯著降低視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）誘導(dǎo)炎癥的能力，在小鼠視網(wǎng)膜局部沉默TLR-3基因可以顯著降低EAU的嚴(yán)重程度[20]。這些結(jié)果提示基因治療在小鼠EAU中的安全有效，并為葡萄膜炎的可能治療方案提供新的思路策略和重要參考資料。②動(dòng)物體內(nèi)藥物治療的研究：Li等利用PLGA和曲安奈德（TA）構(gòu)建一種曲安奈德微球（TA-MS）緩釋系統(tǒng)治療兔EIU，并與單純TA混懸液的治療效果進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAMS可以有效的減輕兔葡萄膜炎，而且這種新型的給藥系統(tǒng)維持有效治療濃度的時(shí)間更長(zhǎng)，提示TA-MS可以作為一種緩釋裝置提高葡萄膜炎的治療效果[21]；Fang等發(fā)現(xiàn)一種新型抗風(fēng)濕藥物——來(lái)氟米特，能通過(guò)抑制致病T細(xì)胞的增殖以及抑制其分泌的細(xì)胞因子，而減輕EAU的炎癥反應(yīng)，證實(shí)來(lái)氟米特藥物對(duì)EAU具有明顯的治療效果，并且呈劑量依賴性，這些提示來(lái)氟米特可能成為治療自身免疫性葡萄膜炎的一種新藥物[22]；Song等發(fā)現(xiàn)用鹽酸青藤堿、聚羧乙烯及羥丙基甲級(jí)纖維素所配置的鹽酸青藤堿眼用凝膠可以有效抑制動(dòng)物葡萄膜炎的炎癥[23]；Zhang等發(fā)現(xiàn)大黃多糖（RP）能顯著上調(diào)IL-1β、IFN-γ以及IL-6的分泌，提示RP可能通過(guò)TLR4信號(hào)通路激活巨噬細(xì)胞[24]。③干細(xì)胞治療的研究：張曉敏教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在大鼠EAU體內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），可以抑制眼局部和全身的Th1和Th17反應(yīng)、增強(qiáng)Treg細(xì)胞以及調(diào)控Treg/Th17平衡，從而減輕葡萄膜炎的嚴(yán)重程度，這些結(jié)果提示MSC可能對(duì)葡萄膜炎防治提供一種新的方案[25]。

1.2 亟待解決的問(wèn)題和未來(lái)發(fā)展方向

我國(guó)已在葡萄膜炎的基礎(chǔ)和臨床研究方面取得了顯著的成績(jī)，建立起一些國(guó)際知名的研究團(tuán)隊(duì)。但是，相比于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)的葡萄膜炎研究還存在諸多問(wèn)題和差距。

1.2.1 葡萄膜炎基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中存在的具體問(wèn)題

①眼內(nèi)免疫微環(huán)境的穩(wěn)定機(jī)制尚不完全清楚：前房相關(guān)性免疫偏離（ACAID）是維持眼內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)定性和抵御炎癥發(fā)生的基礎(chǔ)。ACAID的形成機(jī)制復(fù)雜，參與的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制和免疫細(xì)胞眾多。眼局部組織內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞處理抗原后如何將信號(hào)傳遞至脾臟，進(jìn)而最終實(shí)現(xiàn)免疫抑制作用尚不明確。②人類(lèi)葡萄膜炎與動(dòng)物模型表現(xiàn)的差異：人類(lèi)葡萄膜炎是發(fā)生于免疫功能紊亂、缺乏有效自我調(diào)控和修復(fù)能力的個(gè)體上，多表現(xiàn)為慢性復(fù)發(fā)性炎癥病程。而動(dòng)物模型的炎癥是由外來(lái)誘發(fā)因素引起的，機(jī)體本身存在正常的調(diào)控和修復(fù)能力，在動(dòng)物模型EAU和EIU中均表現(xiàn)為急性自限性炎癥病程，且很難再次誘導(dǎo)出復(fù)發(fā)性炎癥。這種差異的產(chǎn)生原因和發(fā)病機(jī)制截止目前仍沒(méi)有確切的解釋。有研究顯示在動(dòng)物模型EAU和EIU中，炎癥細(xì)胞的凋亡發(fā)揮關(guān)鍵性作用。而在人類(lèi)葡萄膜炎患者中自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞對(duì)凋亡具有一定的抵抗性，這些細(xì)胞的Fas、FasL表達(dá)不平衡，不能誘導(dǎo)凋亡機(jī)制來(lái)清除自身免疫性細(xì)胞。此外，人類(lèi)葡萄膜炎患者中Treg細(xì)胞功能和數(shù)量的不足也成為炎癥慢性化及復(fù)發(fā)的重要因素。由此可見(jiàn)，以Fas、FasL表達(dá)失衡對(duì)凋亡的抵抗性研究和Treg細(xì)胞功能的研究作為切入點(diǎn)，有助于探索葡萄膜炎慢性化及反復(fù)發(fā)作的具體機(jī)制。③感染性葡萄膜炎發(fā)病的機(jī)制尚不明確：病毒和細(xì)菌感染如何誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)并引發(fā)葡萄膜炎？何種因素決定了模式識(shí)別受體與感染因素反應(yīng)的類(lèi)型？為何僅有少數(shù)個(gè)體在感染后發(fā)生自身免疫反應(yīng)及葡萄膜炎？這些問(wèn)題都有待于進(jìn)一步的研究闡述。

1.2.2 基礎(chǔ)和臨床研究的失衡

我國(guó)葡萄膜炎的研究多為純基礎(chǔ)性研究，缺乏向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化能力。而對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制和干預(yù)性治療研究的最終目的是為了臨床應(yīng)用，研發(fā)安全有效的藥物及防治措施?；A(chǔ)研究和臨床研究并重，以臨床發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題為導(dǎo)向，通過(guò)葡萄膜炎發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)炎癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵性作用靶點(diǎn)，為及時(shí)有效的預(yù)防和治療尋找突破口。

1.2.3 多民族、多中心、多學(xué)科聯(lián)合研究的匱乏

我國(guó)人口眾多、種族眾多，有大量葡萄膜炎患者，但葡萄膜炎研究團(tuán)隊(duì)較為分散，主要集中在北京、廣州、重慶、上海等大城市，尚未形成統(tǒng)一的整體，研究基礎(chǔ)和平臺(tái)也不盡一致，難以整合優(yōu)勢(shì)資源針對(duì)性的開(kāi)展葡萄膜炎的研究工作。不同地域的研究人員需通力合作，進(jìn)行多個(gè)種族、多個(gè)中心、多個(gè)學(xué)科的聯(lián)合研究，建立國(guó)人葡萄膜炎樣本庫(kù)，從而更有針對(duì)性、系統(tǒng)性的進(jìn)行葡萄膜炎基礎(chǔ)和臨床研究，帶動(dòng)和提升我國(guó)葡萄膜炎的整體研究水平，力爭(zhēng)在國(guó)際葡萄膜炎領(lǐng)域中建立我們的地位。

2 葡萄膜炎臨床診療水平的現(xiàn)狀和發(fā)展

2.1 國(guó)內(nèi)葡萄膜炎診療的現(xiàn)狀

隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的深入和眼免疫學(xué)領(lǐng)域研究的迅猛發(fā)展，人們對(duì)葡萄膜炎疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方面的研究已取得很大的進(jìn)展，為臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)和治療葡萄膜炎疾病提供了重要的理論依據(jù)。我國(guó)葡萄膜炎診療水平已經(jīng)較10年前有了明顯的提高。①葡萄膜炎檢查技術(shù)的提高：超廣角眼底成像技術(shù)：葡萄膜炎多數(shù)可以出現(xiàn)眼底病變，但傳統(tǒng)的眼底成像檢查僅能獲得最多60°范圍的眼底圖像，而目前超廣角眼底成像技術(shù)的產(chǎn)生，可在瞳孔正常狀態(tài)下單次掃描獲得200°范圍內(nèi)的眼底圖像，有助于我們發(fā)現(xiàn)既往其他眼底影像檢查不能發(fā)現(xiàn)的周邊部眼底病變，以便獲得更多的眼底信息，改善我們對(duì)葡萄膜炎所致眼底病變的認(rèn)知水平；多焦視網(wǎng)膜電圖（mfERG）：評(píng)價(jià)黃斑功能的一種重要技術(shù)，用其動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)在不同治療時(shí)間和炎癥消退、視力逐漸恢復(fù)階段，患者的黃斑功能恢復(fù)情況及需要的時(shí)間；活體超聲顯微鏡（UBM）：評(píng)價(jià)眼前節(jié)特別是睫狀體附近病變的一種重要方法，可作為指導(dǎo)治療的一個(gè)參數(shù)；相干光斷層成像技術(shù)（OCT）：評(píng)價(jià)黃斑區(qū)、視乳頭及其附近視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變的一種檢查方法。這些技術(shù)的不斷發(fā)展和更新，推動(dòng)了葡萄膜炎的臨床診斷水平的提高。②葡萄膜炎治療方法的進(jìn)展：近年來(lái)我國(guó)對(duì)于葡萄膜炎的治療包括藥物和手術(shù)兩方面。藥物治療包括多種免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、甲氨喋呤、秋水仙堿等。免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用：Infliximab藥物已證實(shí)對(duì)Behcet病及內(nèi)源性葡萄膜炎的治療有一定療效，它通過(guò)與可溶性及膜結(jié)合型TNF-α結(jié)合，從而抑制TNF引起的炎癥反應(yīng)；生物制劑：干擾素-α具有抗病毒、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、拮抗細(xì)胞增生和抗新生血管作用，可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑用于治療Behcet病或頑固性葡萄膜炎；非甾體抗炎劑：通過(guò)抑制環(huán)氧化酶活性，組織花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素而發(fā)揮抗炎作用。常用眼劑有普拉洛芬、雙氯芬酸鈉等，口服藥物有阿司匹林、消炎痛、布洛芬等；中醫(yī)中藥治療也起到一定的輔佐作用，在減輕患者癥狀、促進(jìn)炎癥消退的同時(shí)減少免疫抑制劑的副作用。手術(shù)是治療葡萄膜炎并發(fā)癥的重要手段，如繼發(fā)性青光眼、并發(fā)性白內(nèi)障等。

2.2 存在的問(wèn)題和應(yīng)對(duì)措施

總體而言，我國(guó)葡萄膜炎診斷及治療水平在近年來(lái)取得了較大的進(jìn)展，尤其是葡萄膜炎中西醫(yī)結(jié)合治療研究已處于國(guó)際領(lǐng)先水平，但在多個(gè)方面仍存在一些問(wèn)題。①葡萄膜炎疾病的認(rèn)識(shí)尚有誤區(qū)，有待進(jìn)一步更正和加強(qiáng)：國(guó)際已公認(rèn)葡萄膜炎是指發(fā)生于葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管和玻璃體的炎性反應(yīng)，而不是僅發(fā)生在葡萄膜的炎性反應(yīng)；②不同地域診療水平的良莠不齊：我國(guó)專(zhuān)門(mén)從事診斷治療葡萄膜炎的醫(yī)生還相當(dāng)少，多集中在一些大城市和三甲醫(yī)院，而大多數(shù)患者又集中于廣大的農(nóng)村地區(qū)，不少患者在發(fā)病后一段時(shí)間找不到葡萄膜炎專(zhuān)科醫(yī)師，從而耽誤最佳治療時(shí)機(jī)；③葡萄膜炎診斷的籠統(tǒng)性：葡萄膜炎是一類(lèi)疾病的總稱(chēng)，包括100多個(gè)類(lèi)型，不同類(lèi)型之間的臨床表現(xiàn)和治療方案相差甚遠(yuǎn)，我們需要在診斷時(shí)能夠做出明確的病因診斷或特定類(lèi)型的診斷，以便針對(duì)性的指導(dǎo)臨床治療；④葡萄膜炎治療缺乏個(gè)體化：相同一種疾病，不同的患者年齡、體質(zhì)，可以導(dǎo)致迥異的發(fā)展規(guī)律和預(yù)后，應(yīng)根據(jù)患者年齡、體質(zhì)、炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度及進(jìn)展規(guī)律和特點(diǎn)，予以個(gè)體化的、合理的治療方案；⑤手術(shù)時(shí)機(jī)的錯(cuò)誤判斷：若未能很好掌握并發(fā)癥的手術(shù)時(shí)機(jī)，不考慮炎性反應(yīng)是否得到控制進(jìn)而實(shí)施手術(shù)治療，可造成患者術(shù)后葡萄膜炎加劇或復(fù)發(fā)、不能恢復(fù)預(yù)期視力。

3 結(jié)語(yǔ)和展望

我國(guó)葡萄膜炎同道在近年來(lái)國(guó)際眼免疫、葡萄膜炎領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)日趨引人注目，具有很強(qiáng)的自主創(chuàng)新性和普遍學(xué)術(shù)價(jià)值。但同時(shí)我們也應(yīng)看到，我國(guó)的葡萄膜炎研究水平和診治水平尚不平衡，在基層和偏遠(yuǎn)地區(qū)還需進(jìn)一步普及葡萄膜炎知識(shí)，規(guī)范葡萄膜炎的診療方案，提高我國(guó)葡萄膜炎診治水平；在多中心、多學(xué)科間進(jìn)一步優(yōu)化整合優(yōu)勢(shì)資源，針對(duì)性、系統(tǒng)性開(kāi)展葡萄膜炎的基礎(chǔ)研究工作，全面提升我國(guó)葡萄膜炎疾病的診療水平和在國(guó)際學(xué)術(shù)研究中的地位。

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（2016-04-20收稿）

R773

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.001

楊培增，男，教授。E-mail：peizengycmu@126.com