吉西他濱膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的綜述

馬建斌，劉　偉，郭　鵬，賀大林

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安　710061)

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吉西他濱膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的綜述

馬建斌，劉偉，郭鵬，賀大林

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

膀胱癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一，而易復(fù)發(fā)是膀胱腫瘤治療的一大難點。近年來吉西他濱用于膀胱灌注來預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)引起了極大關(guān)注。吉西他濱與卡介苗、絲裂霉素等相比，有顯著的安全性及有效性；且吉西他濱聯(lián)合卡介苗、絲裂霉素等灌注膀胱癌比單藥灌注效果更好；而吉西他濱膀胱灌注聯(lián)合放療可用于治療肌層浸潤性膀胱癌。本文對吉西他濱的作用機制以及臨床應(yīng)用做了的一定的闡述，期望對吉西他濱在今后臨床上的應(yīng)用提供參考價值。

膀胱癌；復(fù)發(fā)；灌注；吉西他濱

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.019

膀胱癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一[1]。2012年全球范圍內(nèi)男性發(fā)病率居惡性腫瘤的第7位，女性患者位居第17位[2]。而在歐美國家，男性患者的發(fā)病率僅次于前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌。美國每年有超過60 000例膀胱癌新發(fā)病例，約13 000人死于膀胱癌[3]。近幾十年來，由于煙草的濫用、工廠的致癌物質(zhì)以及人口總體老齡化等因素的潛在影響，膀胱癌的總體發(fā)病率在逐年攀升。

膀胱癌(bladder cancer,BC)分為非肌層浸潤性(non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer， MIBC)兩種[4]。 NMIBC(分期：Tis,Ta和T1)的發(fā)病率是75%～85%，MIBC(≥T2)的發(fā)病率是15%～25%。其中，NMIBC的5年復(fù)發(fā)率超過50%。目前非肌層浸潤性膀胱癌的主要治療方式是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT),但TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較高[5]，且單純TURBT并不能解決原位癌(Tis)術(shù)后繼續(xù)進展和高復(fù)發(fā)率，據(jù)估計，高危膀胱癌患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為50%，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達90%[6]。因此，對NMIBC術(shù)后會輔以膀胱灌注以預(yù)防復(fù)發(fā)。膀胱灌注方式包括膀胱灌注化療和膀胱灌注免疫治療[7]。NMIBC術(shù)后常用的化療灌注藥物有吡柔比星(常用劑量30～50 mg/次)、表柔比星(50～80 mg/次)、多柔比星(30～50 mg/次)、羥喜樹堿(10～20 mg/次)、絲裂霉素(20～60 mg/次)，吉西他濱(gemcitabine, GEM)也可用于膀胱灌注化療。

而根治性膀胱切除術(shù)是MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，也是提高患者生存率、避免MIBC局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效治療方法。TURBT聯(lián)合放化療可作為保留膀胱的綜合治療。目前，MVAC( 甲氨喋呤、長春堿、阿霉素、順鉑)方案是膀胱尿路上皮癌傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，而GC(吉西他濱聯(lián)用順鉑)則是臨床上最常用的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，療效與MVAC相似而不良反應(yīng)較輕。 有研究顯示，GC和MVAC兩種方案分別治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者后，兩組間的總體生存期和無進展生存期無顯著差異，因此GC可以考慮作為治療局部晚期和轉(zhuǎn)移膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[8]。盡管目前沒有明確的證據(jù)證明GC方案優(yōu)于MVAC方案，但是GC方案由于其較小的毒副作用而越來越受到重視[9]。

隨著膀胱癌治療方式的不斷革新與改進，為了避免腫瘤復(fù)發(fā)與進展以及并發(fā)癥的產(chǎn)生，膀胱灌注已經(jīng)被有效應(yīng)用于臨床上膀胱癌的治療[10]。膀胱灌注的方式有兩種，即刻灌注(預(yù)防TURBT術(shù)后脫落腫瘤細(xì)胞的再種植)和維持灌注(對切除部位的殘存腫瘤細(xì)胞和微小腫瘤病灶起到化學(xué)阻斷作用)[11]。2014年EAU指南根據(jù)風(fēng)險分級治療推薦：低危(初發(fā)，Ta，低級別/G1，<3 cm)行單劑量即刻灌注；中危(低危和高危之間)行即刻灌注后維持化療或卡介苗1年；高危(T1,高級別/G3,原位癌，多發(fā)、復(fù)發(fā)和大病灶(>3 cm)Ta，G1/G2)行全劑量卡介苗灌注；極高危亞組(部分T1，G3，卡介苗治療失敗)行根治性膀胱全切。2014中國泌尿外科疾病診斷治療指南推薦的膀胱灌注適應(yīng)證為：所有NMIBC患者術(shù)后即刻灌注，低危不維持，24 h內(nèi)保留0.5～2 h；中危早期及維持化療或卡介苗，高危維持卡介苗，早期4～8周，1次/周；維持6～12月，1次/月。2015年NCCN膀胱癌指南表明，目前研發(fā)出的膀胱癌灌注藥物有Thiotepa、絲裂霉素C、表柔比星、吡柔比星、吉西他濱和卡介苗等。2014年美國泌尿外科協(xié)會指南表明，近幾年來膀胱內(nèi)吉西他濱化療藥物的灌注已經(jīng)在治療中危或高危NMIBC中發(fā)揮著顯著的作用，其典型的用法用量是將2 g吉西他濱加入50～100 mg中的生理鹽水中，保留灌注2 h，持續(xù)灌注6周。吉西他濱(GEM)是一類嘧啶類抗代謝藥物，其在細(xì)胞內(nèi)通過脫氧胞苷激酶(dCK)轉(zhuǎn)化成二磷酸核苷(dFdCDP)和三磷酸核苷(dFdCTP)，而dFdCDP和 dFdCTP可通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成而發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用[12]。而細(xì)胞藥理學(xué)研究證實，吉西他濱是一種細(xì)胞周期特異性阻斷劑，主要作用于DNA合成期，即S期[13]。

近來MAFFEZZINI等[14]學(xué)者通過選取TURBT術(shù)后行吉西他濱灌注的部分NMIBC患者來研究吉西他濱的吸收情況以及其藥代動力學(xué)變化。實驗對象為15例膀胱癌復(fù)發(fā)、低危或中危的NMIBC患者，分為第一組(8人)和第二組(7人)，第一組患者行膀胱內(nèi)小創(chuàng)傷(創(chuàng)傷面積直徑≤6 cm)處理，第二組行大創(chuàng)傷(創(chuàng)傷面積直徑>6 cm)處理，分別在TURBT術(shù)后立刻向膀胱內(nèi)緩緩注入配好的高濃度劑量的GEM 40 mg/mL，膀胱內(nèi)保留1 h，實驗過程中應(yīng)用高效液相色譜法測出不同時間段兩個實驗組中每位患者的GEM血漿藥物濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小創(chuàng)傷組患者和大創(chuàng)傷組患者血漿中GEM血藥濃度最大均值分別是1.38 μg/mL和2.47 μg/mL，在膀胱內(nèi)注入吉西他濱15 min后小創(chuàng)面和大創(chuàng)面的血藥濃度分別是1.10 μg/mL和2.47 μg/mL(P<0.05)。2005年德國BROCKS等[15]選取C57/BL6小鼠來研究GEM通過膀胱灌注抑制NMIBC術(shù)后腫瘤細(xì)胞種植所需的時間及劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單劑量注入500 μg(10 mg/mL)GEM 30 min后腫瘤的復(fù)發(fā)擴散從90%(對照組)顯著性地下降到30%，而當(dāng)GEM劑量為250 μg或500 μg時，其在膀胱內(nèi)作用60或120 min后，吉西他濱抑制腫瘤復(fù)發(fā)擴散的療效不佳；然而當(dāng)GEM劑量為250 μg，同時其保留時長超過120 min時，腫瘤的復(fù)發(fā)擴散降低到11%(P<0.05)。由此可知，TURBT術(shù)后即刻向膀胱內(nèi)灌注單劑量GEM，并保留30 min，能夠有效地預(yù)防腫瘤細(xì)胞的種植以及腫瘤細(xì)胞隨后的向外生長。通過以下幾方面我們對吉西他濱膀胱灌注的療效進行了總體的評價。

1　單用吉西他濱與單用其他藥物膀胱灌注的療效比較

1.1吉西他濱和卡介苗吉西他濱已成為局部治療膀胱癌的理想候選藥物，是晚期膀胱癌治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥[16]。有文章報道，吉西他濱可利用其毒性作用用于不耐受或不接受卡介苗灌注的患者[17]。BOHLE等[18]在研究單劑量吉西他濱灌注術(shù)后NMIBC的療效中發(fā)現(xiàn)，TURBT術(shù)后即刻灌注單劑量GEM后，患者的無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)并不優(yōu)于安慰劑組，而持續(xù)灌注并提高手術(shù)技術(shù)有利于患者的RFS。2010年DI LORENZO等[19]比較吉西他濱與卡介苗療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于高危NMIBC、拒絕或者不適合根治性膀胱切除術(shù)的膀胱癌患者，GEM的復(fù)發(fā)率(52.5%)低于卡介苗(87.5%，P<0.05)，兩者的2年RFS分別是19%和3%(P<0.05);而GEM用后患者下尿路局部癥狀也少于卡介苗。GONTERO等[20]于2013年比較吉西他濱與1/3劑量的卡介苗對NMIBC患者生存質(zhì)量和化療耐受性的療效，將中危且未行卡介苗的患者均分為兩組，GEM組與卡介苗組各59人，誘導(dǎo)化療后兩組間下尿路癥狀分別是 0例(0%)和 9例(15.8%)；隨訪1年后，出現(xiàn)排尿困難癥狀分別是4例(9.7%)和15例(31.9%)；結(jié)果表明GEM相對于卡介苗，治療中危NMIBC患者的效果更佳。

1.2吉西他濱和吡柔比星胡映秋等[21]學(xué)者比較了吡柔比星與吉西他濱膀胱灌注化療治療膀胱癌的療效。將42例保留膀胱手術(shù)治療的膀胱癌患者分為A組(24人)和B組(18人)，分別行TURBT術(shù)后吡柔比星和吉西他濱即刻膀胱灌注，每周1次，共6次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者2年生存率和復(fù)發(fā)率均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示吉西他濱與吡柔比星均可降低膀胱癌復(fù)發(fā)率，但兩者療效無明顯差異。

1.3吉西他濱與表柔比星王曉天等[22]探究吉西他濱和表柔比星TURBT術(shù)后膀胱灌注的療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫組(表柔比星+吉西他濱)的復(fù)發(fā)率低于其他兩組(表柔比星組和吉西他濱組)，而其他兩組間的復(fù)發(fā)率無顯著差異；另外三組間的膀胱癌進展率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，也即吉西他濱與表柔比星均可降低膀胱癌復(fù)發(fā)率，但兩者無顯著差異。

1.4吉西他濱與絲裂霉素周浴等[23]于2013年評估比較了吉西他濱與絲裂霉素分別灌注TURBT術(shù)后膀胱癌的療效。A組(40人)給予2 000 mg吉西他濱膀胱灌注，B組(40人)給予40mg絲裂霉素膀胱灌注。結(jié)果顯示，A、B兩組的腫瘤復(fù)發(fā)率(35.9%vs. 60%)有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；而兩組間腫瘤進展率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論表明吉西他濱膀胱灌注，相較于絲裂霉素，能顯著降低高危非肌層浸潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)。

1.5吉西他濱用于其他藥物治療失敗后2010年ADDEO等[24]探究卡介苗或阿霉素治療失敗后單用吉西他濱(54人/組)或絲裂霉素(55人/組)的療效，研究發(fā)現(xiàn)在難治性移行細(xì)胞膀胱癌(尤其是高危患者)治療失敗后，選用的吉西他濱比絲裂霉素更能有效地延長患者的無病生存期(P<0.05)，且具有更好的化學(xué)預(yù)防作用；兩組患者出現(xiàn)排尿困難的發(fā)生率分別是9.2%和20%(P<0.05)，而化學(xué)性膀胱炎發(fā)生率則分別是5.5%和2.1%(P<0.05)。由此可知，GEM組不良反應(yīng)(尤其是下尿路癥狀)較少。2011年曹明等[25]學(xué)者評估了常規(guī)膀胱灌注化療治療(包括絲裂霉素、阿霉素和羥基喜樹堿)失敗后，選用GEM灌注化療治療NMIBC的安全性及有效性：首先篩選出經(jīng)TURBT術(shù)后持續(xù)常規(guī)化療但1年內(nèi)復(fù)發(fā)的72例患者，均分為GEM 1 g組、GEM 2 g組和原方案組，3組的2年RFS分別是66.7%、75%和45.8%；吉西他濱1 g組或2 g組與原方案組相比，RFS均有顯著差異；研究結(jié)果提示，吉西他濱膀胱灌注可以顯著提高RFS，且下尿路刺激征較輕，另外在無法行卡介苗膀胱灌注的情況下，可以考慮將吉西他濱作為一些高危NMIBC患者的膀胱灌注備用方案。

2　吉西他濱聯(lián)合用藥

2.1吉西他濱聯(lián)合卡介苗聯(lián)合用藥治療膀胱癌已成為臨床上治療膀胱癌的一種新趨勢。為了評估吉西他濱聯(lián)合卡介苗行膀胱灌注的有效性及安全性，2009年CHO等[26]比較了吉西他濱聯(lián)合卡介苗與卡介苗單用的療效差異，結(jié)果用藥6個月和9個月后兩組的復(fù)發(fā)率分別是2.8%、17.6%(P<0.05)和11.1%、23.5%(P<0.05)。上述研究表明，卡介苗聯(lián)用吉西他濱治療可顯著降低患者早期復(fù)發(fā)率；并延長RFS，尤其是高?；颊?高危組聯(lián)合吉西他濱有獲益，P<0.05)，而兩組間的下尿路癥狀無統(tǒng)計差異。

2.2吉西他濱聯(lián)合絲裂霉素近年來LIGHTFOOT[6]、COCKERILL等[27]利用回顧性研究評估了吉西他濱聯(lián)用絲裂霉素的有效性及安全性，結(jié)果均一致提示，吉西他濱聯(lián)用絲裂霉素對卡介苗治療失敗、拒絕或不適合膀胱切除的患者有一定好處。2015年美國臨床腫瘤學(xué)會做了吉西他濱聯(lián)合絲裂霉素與絲裂霉素單獨治療NMIBC的療效比較的研究，選取了非肌層浸潤性、BCG治療失敗和復(fù)發(fā)/難治性膀胱癌患者為研究對象。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)用組相對于絲裂霉素組，患者的完全緩解率(comlete remission rate, CR rate)高，復(fù)發(fā)率低，且無復(fù)發(fā)時間長。上述研究表明，膀胱序貫灌注吉西他濱聯(lián)合絲裂霉素治療復(fù)發(fā)患者療效優(yōu)于絲裂霉素單藥。

2.3吉西他濱聯(lián)合羥基喜樹堿2015年趙建華等[28]學(xué)者做了經(jīng)TURBT術(shù)后羥基喜樹堿和吉西他濱序貫灌注輔助治療NMIBC的療效分析。將120例TURBT術(shù)后符合入選標(biāo)準(zhǔn)的120名患者分為羥基喜樹堿組(60人)和序貫灌注組(羥基喜樹堿+吉西他濱,60人)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫灌注組的2年復(fù)發(fā)率顯著低于羥基喜樹堿組(P<0.05)；而兩組的腫瘤進展率和不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異。研究結(jié)果表明，羥基喜樹堿聯(lián)合吉西他濱，相較于單用羥基喜樹堿，可降低TURBT術(shù)后膀胱癌患者的2年復(fù)發(fā)率。

3　吉西他濱亦可用于治療肌層浸潤性膀胱癌

而吉西他濱不僅可用于灌注NMIBC，在MIBC灌注治療中也有較好的應(yīng)用前景。ATASOY等[29]通過回顧性研究評估了低劑量吉西他濱聯(lián)合放療治療不適合手術(shù)的MIBC的療效，入選的26名患者均給予75 mg/m2的吉西他濱聯(lián)合63 Gy的放射劑量，除5人隨訪期間中斷聯(lián)合治療外，余下21名患者的5年總生存率是58.5%。研究表明，低劑量吉西他濱聯(lián)合放療治療肌層浸潤性且無手術(shù)適應(yīng)證的膀胱癌患者是一個可接受的治療方案。對于MIBC患者，TURBT術(shù)后輔以順鉑類化療藥物聯(lián)合放療治療，患者的治療有效率可以達到60%～80%。而CAFFO等[30]研究發(fā)現(xiàn)，順鉑治療MIBC時與吉西他濱有協(xié)同作用，吉西他濱、順鉑聯(lián)用放療保守性治療MIBC時，患者表現(xiàn)出良好的有效性及安全性。吉西他濱聯(lián)合順鉑3周方案是治療晚期MIBC的安全、有效的方案[31]。

綜上所述，吉西他濱的有效性體現(xiàn)于：中高?；颊咧?，吉西他濱與卡介苗療效相似；卡介苗耐藥患者中，吉西他濱優(yōu)于卡介苗；吉西他濱聯(lián)合治療(卡介苗或絲裂霉素或羥基喜樹堿)可提高療效。吉西他濱安全性較好，系統(tǒng)性不良反應(yīng)罕見，下尿路癥狀較輕。而其在臨床劑量與用法可概括為：加1～2 g吉西他濱到50 mL生理鹽水中，膀胱內(nèi)保留30～120 min，每周1次，維持灌注6周，6周后每月1次，維持至12個月。

目前膀胱癌的發(fā)生病因與機理仍然錯綜復(fù)雜，治療更是面臨著巨大的挑戰(zhàn)；而隨著臨床膀胱灌注的大力應(yīng)用，吉西他濱應(yīng)用于膀胱灌注引起了極大關(guān)注。相對于傳統(tǒng)的灌注藥物，吉西他濱無論單藥還是聯(lián)合用藥均表現(xiàn)出顯著的有效性及安全性。雖然當(dāng)下的研究及文獻已經(jīng)對吉西他濱的臨床應(yīng)用規(guī)定了應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，但是吉西他濱的具體作用機制、最適合臨床的劑量以及用法尚未定論，希望在以后的研究中將吉西他濱在臨床應(yīng)用中遇到的瓶頸得到充分解決。

[1] BREYER BN, WHITSON JM, CARROLL PR, et al. Sequential intravesical gemcitabine and mitomycin C chemotherapy regimen in patients with non-muscle invasive bladder cancer[J]. Urol Oncol, 2010, 28(5)：510-514.

[2] DI LORENZO G, FEDERICO P, DE PLACIDO S et al. Increased risk of bladder cancer in critical areas at high pressure of pollution of the Campania region in Italy：A systematic review[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2015, 96(3)：534-541.

[3] HALL MC, CHANG SS, DALBAGNI G, et al. Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis)：2007 update[J]. J Urol, 2007, 178(6)：2314-2330.

[4] KIM WJ. Is 5-AMP-activated protein kinase both jekyll and hyde in bladder cancer?[J]. Int Neurourol J, 2015, 19(2)：55-66.

[5] KANDEEL W, ABDELAL A, ELMOHAMADY BN, et al. A comparative study between full-dose and half-dose intravesical immune bacille Calmette-Guerin injection in the management of superficial bladder cancer[J]. Arab J Urol, 2015, 13(4)：233-237.

[6] LIGHTFOOT AJ, BREYER BN, ROSEVEAR HM, et al. Multi-institutional analysis of sequential intravesical gemcitabine and mitomycin C chemotherapy for non-muscle invasive bladder cancer[J]. Urol Oncol, 2014, 32(1)：15-35.

[7] 張惟,羅志剛,丁卓. 非肌層侵潤性膀胱癌的治療[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展, 2011, (07)：1369-1372.

[8] ROBERTS JT, VON DER MAASE H, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine/cisplatin and methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin in patients with locally advanced and metastatic bladder cancer[J]. Annals Oncol, 2006, 17(Supplement 5)：v118-v122.

[9] GANDHI NM, BARAS A, MUNARI E, et al. Gemcitabine and cisplatin neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive urothelial carcinoma：predicting response and assessing outcomes[J]. Urol Oncol, 2015, 33(5)：201-204.

[10] JONES G, CLEVES A, WILT TJ, et al. Intravesical gemcitabine for non-muscle invasive bladder cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 1：D9294.

[11] STERNBERG CN, SKONECZNA I, KERST JM, et al. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994)：an intergroup, open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(1)：76-86.

[12] 姚旭東,葉定偉,朱江,等. 吉西他濱對膀胱癌細(xì)胞系增殖、細(xì)胞周期、凋亡的影響[J]. 中國癌癥雜志, 2006, (12)：1019-1022.

[13] 王偉. 吉西他濱膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的觀察及護理[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2012,(05)：210-211.

[14] MAFFEZZINI M, CAMPODONICO F, PUNTONI M, et al. Systemic absorption and pharmacokinetics of single-dose intravesical gemcitabine after transurethral resection of the bladder in non-muscle-invasive bladder cancer[J]. Urology, 2009, 74(5)：1078-1083.

[15] BROCKS CP, BUTTNER H, BOHLE A. Inhibition of tumor implantation by intravesical gemcitabine in a murine model of superficial bladder cancer[J]. J Urol, 2005, 174(3)：1115-1118.

[16] COZZI PJ, BAJORIN DF, TONG W, et al. Toxicology and pharmacokinetics of intravesical gemcitabine：a preclinical study in dogs[J]. Clin Cancer Res, 1999, 5(9)：2629-2637.

[17] PORENA M, DEL ZINGARO M, LAZZERI M, et al. Bacillus Calmette-Guerin versus gemcitabine for intravesical therapy in high-risk superficial bladder cancer：a randomised prospective study[J]. Urol Int, 2010, 84(1)：23-27.

[18] BOHLE A, LEYH H, FREI C, KUHN M, et al. Single postoperative instillation of gemcitabine in patients with non-muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder：a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III multicentre study[J]. Eur Urol, 2009, 56(3)：495-503.

[19] DI LORENZO G, PERDONA S, DAMIANO R, et al. Gemcitabine versus bacille Calmette-Guerin after initial bacille Calmette-Guerin failure in non-muscle-invasive bladder cancer：a multicenter prospective randomized trial[J]. Cancer, 2010, 116(8)：1893-900.

[20] GONTERO P, ODERDA M, MEHNERT A, et al. The impact of intravesical gemcitabine and 1/3 dose Bacillus Calmette-Guerin instillation therapy on the quality of life in patients with nonmuscle invasive bladder cancer：Results of a prospective, randomized, phase II trial[J]. J Urol, 2013, 190(3)：857-862.

[21] 胡映秋,王曉榮,謝梅茂,等.吡柔比星與吉西他濱膀胱灌注化療治療膀胱癌的療效比較[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2015, (17)：2463-2466.

[22] 王曉天, 宋永勝,崔軍. TUR-BT術(shù)后行表柔比星、吉西他濱序貫膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2012,11：2328-2330.

[23] 周浴,李云飛,張少峰,等.輔助性吉西他濱膀胱灌注治療高危非肌層浸潤性膀胱癌的臨床研究[J/OL]. 中華臨床醫(yī)師雜志, 2013,(20)：9162-9165.

[24] ADDEO R, CARAGLIA M, BELLINI S, et al. Randomized phase III trial on gemcitabine versus mytomicin in recurrent superficial bladder cancer：evaluation of efficacy and tolerance[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(4)：543-538.

[25] 曹明,馬辰凱 馬俊,等.吉西他濱膀胱灌注治療復(fù)發(fā)性淺表性膀胱腫瘤的安全性與有效性[J]. 中華腫瘤雜志, 2011, 33(5)：385-387.

[26] CHO DY, BAE JH, MOON DG, et al. The effects of intravesical chemoimmunotherapy with gemcitabine and Bacillus Calmette-Guerin in superficial bladder cancer：a preliminary study[J]. J Int Med Res, 2009, 37(6)：1823-1830.

[27] COCKERILL PA, KNOEDLER JJ, FRANK I, et al. Intravesical gemcitabine in combination with mitomycin C as salvage treatment in recurrent non-muscle-invasive bladder cancer[J]. BJU Int, 2016, 117(3)：456-462.

[28] 趙建華,阿力木 吐拉洪,王晨宇,等. 經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后羥基喜樹堿與吉西他濱序貫灌注輔助治療非肌層浸潤性膀胱癌的療效分析[J]. 新疆醫(yī)學(xué), 2015, (11)：1589-1591.

[29] ATASOY BM, DANE F, ALSAN CETIN I, et al. Concurrent chemoradiotherapy with low dose weekly gemcitabine in medically inoperable muscle-invasive bladder cancer patients[J]. Clin Transl Oncol, 2014, 16(1)：91-95.

[30] CAFFO O, FELLIN G, GRAFFER U, et al. Gemcitabine and radiotherapy plus cisplatin after transurethral resection as conservative treatment for infiltrating bladder cancer[J]. Cancer, 2011,117(6):1190-1196.

[31] 洪衛(wèi),余新民,郭勇,等.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膀胱癌的Ⅱ期臨床研究[J]. 實用腫瘤雜志, 2008, (02)：175-177.

(編輯王瑋)

2015-12-02

2016-03-13

賀大林，教授. E-mail:hedl@mail.xjtu.edu.cn

馬建斌(1990-)，男(回族)，在讀碩士研究生.E-mail：15279191473@163.com

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