阿維菌素的發(fā)現(xiàn)者大村智

陳鐿文,白　欣

(1.西北大學(xué) 學(xué)報(bào)編輯部， 陜西 西安　710069;2.首都師范大學(xué) 初等教育學(xué)院　北京　100048)

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·科學(xué)技術(shù)史·

阿維菌素的發(fā)現(xiàn)者大村智

陳鐿文1,白欣2

(1.西北大學(xué) 學(xué)報(bào)編輯部， 陜西 西安710069;2.首都師范大學(xué) 初等教育學(xué)院北京100048)

2015年諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(jiǎng)得主大村智(1935—)長期從事微生物活性物質(zhì)研究，所發(fā)現(xiàn)avermectin(阿維菌素)被譽(yù)為20世紀(jì)自青霉素以來對(duì)人類貢獻(xiàn)的最重大發(fā)明之一。本文從大村智的家庭背景，求學(xué)經(jīng)歷，師承關(guān)系，工作環(huán)境，學(xué)術(shù)交往為主線，試圖厘清深刻影響其學(xué)術(shù)成就的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和重要事件，以真實(shí)反映其學(xué)術(shù)思想、觀點(diǎn)形成、發(fā)展過程。

大村智；諾貝爾獎(jiǎng)；阿維菌素；盤尾絲蟲病

2015年10月5日,瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布,將諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予日本北里大學(xué)特別名譽(yù)教授大村智(1935—)以及中國科學(xué)家屠呦呦和愛爾蘭科學(xué)家威廉·坎貝爾[1-2]。

日本化學(xué)家大村智長期致力于微生物的研究，所發(fā)現(xiàn)的avermectin(阿維菌素)被譽(yù)為20世紀(jì)自青霉素以來對(duì)人類最重大貢獻(xiàn)之一。本文式圖以大村智的學(xué)術(shù)生涯為主線，探尋其學(xué)術(shù)思想、觀點(diǎn)形式及發(fā)展過程。

1　家庭的影響

1935年7月12日,大村智出生在山梨縣韭崎市的一個(gè)農(nóng)村家庭，位于甲府盆地西北邊,西連南阿爾卑斯山(日本赤石山脈的別名) ,向南可見富士山。大村智曾說:“若無幼時(shí)與故鄉(xiāng)自然環(huán)境的親密接觸,就無我之后的研究生涯。”[3]

當(dāng)時(shí),日本實(shí)施戰(zhàn)時(shí)體制。戰(zhàn)爭導(dǎo)致糧食的匱乏和人們精神的恐慌。大村智父親,是一位上過函授教育的農(nóng)民,在當(dāng)?shù)叵碛型?他堅(jiān)持讓大村智學(xué)習(xí)英語,這為之后大村智撰寫英文論文進(jìn)行國際交流打下良好的基礎(chǔ)。

作為長子,大村幼時(shí)在家里幫忙務(wù)農(nóng)的經(jīng)歷是一段體驗(yàn)和觀察自然的經(jīng)歷。其中,農(nóng)家肥的制作和之后大村的研究密切相連。

2　從事科研的歷程

1959年4月,大村進(jìn)入山梨大學(xué)自然科學(xué)系就讀,師從油脂有機(jī)化學(xué)專業(yè)的丸田銓二朗教授。大村在導(dǎo)師的指導(dǎo)下開展了很多研究。大村學(xué)習(xí)了紙上色層分離法和薄層色譜分析法。這是快速分離和定性分析少量物質(zhì)的重要的實(shí)驗(yàn)技術(shù)方法，為之后的研究打下堅(jiān)實(shí)的知識(shí)基礎(chǔ)。

1958年4月1日,大村接到了東京都立墨田工業(yè)高中錄用通知書,成為一名高中老師。1960年4月,大村考研成功,進(jìn)入東京理科大學(xué)理學(xué)研究院,開始在職研究生學(xué)習(xí)生涯。他晚上去教課,白天在研究生院聽講座、閱讀文獻(xiàn)資料、寫試驗(yàn)計(jì)劃等,埋頭于自己感興趣的研究方向。1965年4月1日,大村智進(jìn)入北里研究所。

2.1結(jié)緣北里研究所

北里研究所是由日本著名的細(xì)菌和免疫學(xué)家北里柴三郎創(chuàng)辦。大村是以實(shí)習(xí)生的身份進(jìn)入北里研究所。他每天早上來研究室都會(huì)遇見80多歲的病理部部長岡本良三。岡本專心致力于研究的工作態(tài)度讓大村肅然起敬。

這期間,在當(dāng)時(shí)日本化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)長,京都大學(xué)教授吉田善一的陪同下,普林斯頓大學(xué)教授施萊耶專程到研究室拜訪大村。施萊耶對(duì)大村研究生時(shí)期發(fā)表的關(guān)于用紅外分光光度法測含氧酸分子內(nèi)氫論文中的分光光度法很感興趣。這是大村智第一次認(rèn)識(shí)到在國際上發(fā)表英文論文的重要性。大村后來回憶說:“第一次感覺到做研究真是太好了?！?/p>

奧地利動(dòng)物學(xué)家洛倫茲說過:“少年時(shí)不吃苦,是一種不幸?！边@句話大村深有體會(huì),常常講給后輩聽。正是大村的勤奮和努力使得他成為秦藤樹所長的助手,這使大村受益匪淺。大村與秦藤樹雖有師徒關(guān)系,但在學(xué)術(shù)上意見分歧時(shí),也是各持己見,互不相讓。在秦藤樹的指導(dǎo)下,大村和研究生中川彰等人一起研究結(jié)構(gòu)鑒定。研究所已經(jīng)引進(jìn)了NMR(核磁共振)和IR(紅外光譜)的設(shè)備,僅大村會(huì)操作,即使很多的教授都會(huì)來請(qǐng)教。大村感到自己研究生時(shí)徹夜不眠的用核磁共振做實(shí)驗(yàn)終于得到了回報(bào)。之后,大村相繼對(duì)白霉菌、淺藍(lán)菌素的分離和結(jié)晶進(jìn)行研究。他的研究進(jìn)展得很順利,發(fā)表了一系列論文。這為他成為核磁共振研究天然物結(jié)構(gòu)解析領(lǐng)域的開拓者奠定了基礎(chǔ)。

同時(shí)小倉治夫教授推薦他去考東京大學(xué)藥學(xué)院教授岡本敏彥的博士,他就向?qū)咎峤涣岁P(guān)于白霉素的研究論文。1968年大村智獲得東京大學(xué)藥學(xué)博士學(xué)位。作為一個(gè)年輕的研究員,取得博士學(xué)位是一種肯定。1969年10月,34歲的大村晉升為藥學(xué)部的副教授。這時(shí)候日本藥學(xué)會(huì)計(jì)劃組織醫(yī)療醫(yī)藥研究考察團(tuán)出國訪問。在岳母的資助下，1969年8月,大村和妻子文子作為考察團(tuán)的一員,開始了人生的第一次出國旅行。這次海外考察對(duì)大村的思想和行動(dòng)有很大的沖擊,使他具備有國際化視野，也從新的角度認(rèn)識(shí)到自己所在的北里研究所的國際地位。

參觀 Boehringer Mannheim公司時(shí),大村發(fā)現(xiàn)公司大廳的一角矗立著北里柴三郎的半身像。北里柴三郎曾和諾貝爾獎(jiǎng)得主貝利一起研究血清療法。這家公司是由貝利等創(chuàng)建的。大村智希望在北里研究所有一席之地,并能維護(hù)北里研究所的國際地位。

隨著大村智名氣越來越大,很多大學(xué)和企業(yè)開出優(yōu)厚條件來請(qǐng)他。但是他認(rèn)為北里研究所有著得天獨(dú)厚的學(xué)術(shù)氛圍和研究條件,更適合自己做科研。1970年,大村獲得了北里研究所內(nèi)部頒發(fā)的獎(jiǎng)學(xué)金。這時(shí),他獲得東京理科大學(xué)博士學(xué)位，論文關(guān)于白霉菌和淺藍(lán)菌素的研究。

2.2赴美留學(xué)

1971年9月,帶著和秦藤樹的3個(gè)約定,大村去美國康涅狄格州衛(wèi)斯理大學(xué)留學(xué)。這3個(gè)條件是:①把北里研究所的成果推銷給美國；②回國時(shí)帶回研究經(jīng)費(fèi)；③和美國學(xué)校達(dá)成長期交流項(xiàng)目。這些要求對(duì)大村智極具挑戰(zhàn)性。

國外的科研條件遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)越于日本,大村充分利用這個(gè)條件積極投身于科研之中。他時(shí)刻銘記秦藤樹的“約法三章”。他選擇淺藍(lán)菌素、白霉菌、嘌呤霉素等繼續(xù)研究,并且從日本帶來了試驗(yàn)樣本。從淺藍(lán)菌素入手,大村想找到淺藍(lán)菌素阻礙微生物和動(dòng)植物脂肪酸合成的機(jī)理。

聘任大村來衛(wèi)斯理大學(xué)做客座教授的是馬庫斯·提休勒教授。他給大村提供了前所未有的幫助。每當(dāng)有人來拜訪他,他總會(huì)帶給大村認(rèn)識(shí)。大村在和這些人的交流中積累人脈,拓寬研究領(lǐng)域。

1971年秋天,大村結(jié)識(shí)了著名的分子生物化學(xué)家,諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主布洛克教授。大村和布洛克交談中提及在北里研究所發(fā)現(xiàn)的淺藍(lán)菌素以及目前的研究。當(dāng)時(shí)有關(guān)蛋白質(zhì)、核酸、細(xì)胞壁等生物合成的阻礙劑已經(jīng)被發(fā)現(xiàn),脂肪酸還沒有。大村的研究已經(jīng)證明淺藍(lán)菌素是阻礙脂肪酸生物合成的物質(zhì),阻礙機(jī)理正是他目前研究的內(nèi)容。

布洛克對(duì)大村的研究很感興趣,提出了很多專業(yè)性問題。大村和布洛克在之后開展共同研究，證明了淺藍(lán)菌素是唯一一個(gè)能阻礙脂肪酸的生物合成的物質(zhì)、也是脂質(zhì)代謝研究中不可或缺的物質(zhì)。大村常造訪哈佛大學(xué)布洛克研究室，和研究員們共同進(jìn)行研究。為此,布洛克甚至邀請(qǐng)大村到哈佛做研究。這樣,在衛(wèi)斯理大學(xué)任教的大村在哈佛也有了“一席之地”。這對(duì)他之后與眾多研究者的交流提供了很大的便利。

隨著大村與哈佛大學(xué)之間的交流愈發(fā)頻繁,他提出將共同參與淺藍(lán)菌素研究的野村邀請(qǐng)哈佛。這一請(qǐng)求得到了布萊克的同意并開始安排此事。當(dāng)年與秦藤樹的“約法三章”早早地實(shí)現(xiàn)了兩項(xiàng):共同研究淺藍(lán)菌素和實(shí)現(xiàn)北里研究所野村的留學(xué)計(jì)劃。

大村在衛(wèi)斯理大學(xué)的研究進(jìn)展得非常順利。他不僅研究淺藍(lán)菌素的阻礙機(jī)理,還和中川彰一起研究白霉素的化學(xué)變化,和衛(wèi)斯理大學(xué)的博士和博士后們研究嘌呤霉素的構(gòu)造。

在到衛(wèi)斯理大學(xué)近2年時(shí),大村因北里研究所的要求返回日本。當(dāng)時(shí)他還沒有完成與秦藤樹的最后一個(gè)約定:帶回研究資金。大村和默克公司商定了之后的“產(chǎn)學(xué)聯(lián)合”合作方式。即企業(yè)與研究室共同研究,企業(yè)提供資金,大村提供技術(shù)的一種企業(yè)與研究者之間雙贏的合作方式。

1973年1月,大村夫婦告別了米德爾頓。在短短的兩年間,大村和提休勒教授共同發(fā)表的論文6篇,做出了杰出的工作。衛(wèi)斯理大學(xué)的留學(xué)時(shí)光為大村今后發(fā)展增添巨大推動(dòng)力，隨之而回的還有之后被稱為“大村模式”的研究方法和巨額的研究資金。

2.3“大村式研究方式”和阿維菌素的發(fā)現(xiàn)

回國后,大村在北理研究所擔(dān)任抗生物質(zhì)室長,兼任藥學(xué)部助教。他決定繼續(xù)研究微生物產(chǎn)生的有用物質(zhì)并提純,探明其結(jié)構(gòu)等。由于他的五人研究隊(duì)伍里高學(xué)歷人員不多,這樣的條件制約著大村研究的發(fā)展,當(dāng)時(shí)國際上在該研究領(lǐng)域還有比大村他們條件好的隊(duì)伍。

在競爭激烈的研究世界,走別人走過的路可能永遠(yuǎn)也不能有新發(fā)現(xiàn),所以大村想先人一步開辟一條新路。大村在與默克公司的伍德拉夫交談中想到了一流制藥公司還未曾涉及的獸藥方面的研究。當(dāng)時(shí)對(duì)藥物研究主要針對(duì)人,有關(guān)動(dòng)物制藥極少,單獨(dú)針對(duì)動(dòng)物的藥品還未出現(xiàn)。然而，有些疾病在牲畜與人身上表現(xiàn)相同,研發(fā)治療動(dòng)物疾病的藥品也可能進(jìn)一步改造成為治療人類疾病的藥物。

1973年3月16日,默克公司研究所所長L·薩雷特和北里研究所所長水之江正式簽署產(chǎn)學(xué)聯(lián)合的協(xié)議,開始展開關(guān)于消滅動(dòng)物消化器官中的一種寄生蟲——線蟲的研究。除了研究獸藥之外,雙方還在酶的抑制劑和激活劑的開發(fā)上進(jìn)行合作。

大村戲稱自己的工作是“與土打交道”。以大村為首的研究室成員經(jīng)常隨身攜帶塑料袋和小勺子,搜集各種地方的土壤進(jìn)行化學(xué)篩選,并逐漸改良從土壤中分離微生物的方法。大村覺得與其注重構(gòu)造決定,不如自己尋找新的物質(zhì)。1975年秋的一個(gè)晴日,大村在東京都世田谷區(qū)發(fā)現(xiàn)長著蛛網(wǎng)霉的腐爛南瓜，隨即研究員發(fā)現(xiàn)一種屬于放射菌的化合物對(duì)病毒的感染有阻礙作用。大村出門回家必須要帶點(diǎn)土的習(xí)慣，給他帶來了事業(yè)上的高峰。大村從靜岡縣伊東市的土壤中發(fā)現(xiàn)了新的發(fā)線菌,這種發(fā)線菌能夠產(chǎn)生麻痹動(dòng)物體內(nèi)的寄生蟲的物質(zhì)“阿維菌素”。大村和默克公司合作,通過對(duì)阿維菌素化學(xué)分子結(jié)構(gòu)的改良,制成了多種新的物質(zhì),其中療效最好的被命名為“伊維菌素”。

伊維菌素對(duì)抗寄生蟲有奇效。在對(duì)它的有效性,毒性和安全性等做過無數(shù)次試驗(yàn)之后，終于在1979年學(xué)會(huì)會(huì)議上發(fā)布。這次發(fā)布意義重大,一個(gè)接一個(gè)的數(shù)據(jù)和事實(shí)驗(yàn)證了“重大”的意義。在藥物商品化時(shí),大村在提休勒教授的幫助下和默克公司達(dá)成協(xié)議。正是這個(gè)協(xié)議帶給北里研究所200多億日元的專利收入,為之后大村進(jìn)行北里研究所的重建和北里研究所第二醫(yī)院的建設(shè)提供了強(qiáng)大的資金支持。

阿維菌素和伊維菌素由于對(duì)消滅螨蟲等節(jié)肢動(dòng)物有功效,默克公司據(jù)此開始了把伊維菌素運(yùn)用到人類的線蟲、寄生蟲疾病治療的藥物開發(fā)上。經(jīng)過多次臨床試驗(yàn)與改進(jìn),最終成功研制出了對(duì)人體安全無副作用的藥物并命名為“艾弗麥克素”,用于治療盤尾絲蟲病。

盤尾絲蟲病多發(fā)于也門等熱帶非洲和墨西哥南部、危地馬拉、厄瓜多爾等中美洲地區(qū)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致失明。截止到1987年,世界上每年有數(shù)萬人因此而失明,盤尾絲蟲病也成為繼沙眼之后第二大致盲的病癥。伊維菌素的使用產(chǎn)生了令人驚嘆的治療效果。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告,僅1997年一年就有3300萬人從失明中被拯救出來。之后,世界衛(wèi)生組織更是將伊維菌素納入盤尾絲蟲病全球消滅計(jì)劃中。另外,一種寄生于淋巴系統(tǒng)或淋巴結(jié)的絲蟲,使皮膚出現(xiàn)增厚,俗稱象皮病。這種疾病的預(yù)防與治療是采用伊維菌素和其他藥物搭配。

大村認(rèn)為,研究伊維菌素類放線菌的代謝機(jī)理是非常必要的。這需要解讀放線菌的全基因譜。在遺傳分子解讀方面,對(duì)人類遺傳基因譜解讀做出貢獻(xiàn)的英國桑格研究所遙遙領(lǐng)先,日本很難望其項(xiàng)背。大村聯(lián)合北里大學(xué)的池田治生、柴忠義,國立感染病研究所的石川淳,理化學(xué)研究所的服部正平等諸多國內(nèi)頂尖研究者克服困難,歷時(shí)兩年半,終于實(shí)現(xiàn)了放線菌streptomyces avermitilis99.5%的全基因譜分析,轟動(dòng)國內(nèi)外。大村說:“我認(rèn)為這是向世界證明我國的生物工程技術(shù)已經(jīng)躋身世界前列的實(shí)例之一。并且開展這么大工程花費(fèi)的上億元研究資金,都是來自于阿維菌素和伊維菌素專利費(fèi)。”[3]

大村經(jīng)常對(duì)研究室的員工們講述創(chuàng)新的重要性，他的口頭禪就是“發(fā)現(xiàn)新物質(zhì)就是創(chuàng)新的起點(diǎn)?！痹诖蟠宓难芯可闹?共發(fā)現(xiàn)了乳胞素等447種化學(xué)物質(zhì)。他是首個(gè)發(fā)現(xiàn)乳胞素是對(duì)特定的動(dòng)物細(xì)胞有效的生理活性物質(zhì)的人,該物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)首次闡明了蛋白質(zhì)的分解是怎樣進(jìn)行調(diào)節(jié)的。1998年,在都立臨床研究所副所長田中啟二的召集下,日本的蛋白酶體研究者聚集一堂,開展研討會(huì)。大村作為蛋白酶體的發(fā)現(xiàn)者做了重要演講。與會(huì)者中有兩人,在之后用到大村提供的蛋白酶體最終斬獲諾貝爾獎(jiǎng)。大村研究室為世界上160多個(gè)大學(xué)或研究所提供乳胞素的樣本。

3　結(jié)　語

如果把大村的研究生涯從1960年開始以十年來劃分,60年代是助教階段,是大村的學(xué)習(xí)期。70年代是騰飛階段。80年代是活躍階段。90年代以后是豐收階段。在這階段,大村就任北里研究所所長一職，在國際受到高度認(rèn)可，先后獲得美國微生物化學(xué)醫(yī)療的最高獎(jiǎng)項(xiàng)Hoechst Marion Roussel獎(jiǎng)、日本藥學(xué)會(huì)獎(jiǎng),日本學(xué)士院獎(jiǎng),成為美國、英國、德國、中國等多國科學(xué)院院士。1994年10月,大村出席在瑞士因特拉肯召開的國際微生物二次代謝產(chǎn)物大會(huì),被譽(yù)為微生物代謝之王。

2015年,80歲的他獲得諾貝爾獎(jiǎng),正如他說的:“特定的成功需要有特定的努力,若只是敷衍了事,那終不能成功;若堅(jiān)持不懈,那必定會(huì)成功?！笨v觀他目前的人生軌跡,可以說是一部日本戰(zhàn)后青年成長勵(lì)志史。

[1]不詳.2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主：屠呦呦，威廉·C·坎貝爾，大村智[J].科學(xué)家，2015,3(12)：8.

[2]俞強(qiáng).解決人類重大健康問題的抗寄生蟲病藥——2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)簡介[J].自然雜志，2015,37(6)：405-410.

[3]馬場鍊成.2億人を病魔から守った化學(xué)者大村智[M].東京：中央公論新社，2012.

(編輯雷雁林)

Satoshi Omura，the discoverer of the avermectin

CHEN Yi-wei1, BAI Xin2

(1.Editorial Board of Journal of Northwest Univsrity, Xi′an 710069，China; 2.Elementary Education College, Capital Normal Univsrsity,Beijing 100048, China)

Satoshi Omura whose finding "avermectin" has been honored as one of the most important inventions for human health since penicillin was discovered in 20 century. He won the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 2015 for this. Based on his family background, educational experience, succession of teachings, working condition and academic exchange, this paper tries to sort important events and key points out which contribute to his academic achievements, so that his academic thinking, view formation and development could been fully reflected.

Satoshi Omura；Nobel Prize；avermectin；onchocerciasis

2016-05-11

陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(2011KW-07)

陳鐿文，女，陜西西安人，西北大學(xué)副編審，從事科學(xué)技術(shù)史研究。

N91

A

10.16152/j.cnki.xdxbzr.2016-04-028