非甾體類抗炎藥的心血管安全性新進(jìn)展：PRECISION研究

●心臟快訊

非甾體類抗炎藥的心血管安全性新進(jìn)展：PRECISION研究

說起非甾體類抗炎藥（NSAIDs），心血管醫(yī)生可謂是又愛又恨。NSAIDs擁有強(qiáng)大的抗炎鎮(zhèn)痛作用，尤其對于合并骨關(guān)節(jié)炎或者痛風(fēng)的患者必不可少；但同時既往臨床試驗也認(rèn)為，NSAIDs可增加心血管事件，因此心血管醫(yī)師在使用該類藥物時往往慎之又慎。新近美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)布的一項長時程、多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗的結(jié)果，可能會對于修訂NSAIDs應(yīng)用的臨床指南產(chǎn)生一定的影響。

2016年11月12至16日，AHA年會再次在美國路易斯安那州新奧爾良召開，會議發(fā)布了數(shù)個大型臨床試驗的最新結(jié)果，其中關(guān)于NSAIDs的心血管安全性問題的PRECISION研究受到了廣泛矚目[1]。

NSAIDs的鎮(zhèn)痛作用主要通過抑制環(huán)氧合酶（COX-2），減少前列腺素（PGE2）和前列環(huán)素（PGI2）的生成來實現(xiàn)，而其胃腸道副反應(yīng)主要是由于抑制了COX-1，減少胃腸道的PGE2、PGI2和血小板上的血栓素（TxA2）而產(chǎn)生。有感于此，制藥公司研發(fā)了特異性的COX-2抑制劑，包括羅非昔布、塞來昔布和伐地考昔。既往人們認(rèn)為，萘普生是NSAIDs中心血管安全性最優(yōu)的藥物。COX-2選擇性抑制劑的首項研究VIGOR（Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research）就是對比羅非昔布和萘普生之間心血管安全性的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅非昔布與萘普生相比，胃腸道出血事件明顯減少，但同時卻出現(xiàn)了嚴(yán)重的血栓栓塞事件。研究人員認(rèn)為，這可能是COX-2抑制劑減少了血管的PGI2生成導(dǎo)致的。最后，根據(jù)隨機(jī)研究進(jìn)行的薈萃分析認(rèn)為，應(yīng)用COX-2抑制劑發(fā)生嚴(yán)重血管事件的相對風(fēng)險比（RR）為1.37（95%CI：1.14～1.66）。這一研究直接導(dǎo)致了2004年默克公司決定召回羅非昔布。由于幾種COX-2抑制劑的藥理學(xué)機(jī)制相近，人們也很自然地推斷可能所有的COX-2抑制劑都有同樣的心血管安全性顧慮。于是2005年美國輝瑞公司宣布將對比塞來昔布、布洛芬和萘普生在心血管高危風(fēng)險患者中的安全性情況，即后來的PERCISION研究。

PRECISION研究是一項雙盲、三重模擬、隨機(jī)、多中心非劣效性、3組平行設(shè)計的研究，旨在評估塞來昔布對比布洛芬或萘普生的總體安全性[1]。研究入選了24 081例合并心血管疾病或有心血管疾病高危因素，患骨關(guān)節(jié)炎（90%）或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎且需要長期應(yīng)用NSAID類藥物的患者，將其隨機(jī)分為塞來昔布組（100mg 2次/d）、布洛芬（600mg 3次/ d）組及萘普生（375mg 2次/d）組，并可調(diào)整NSAIDs藥物劑量以達(dá)到疼痛緩解的目標(biāo)。為加強(qiáng)護(hù)胃，每位患者每日予以口服埃索美拉唑篇20～40mg進(jìn)行預(yù)防。研究中45%的患者既往曾應(yīng)用阿司匹林。研究的主要終點為滿足抗血小板研究協(xié)作組（APTC）定義的復(fù)合終點（如心血管死亡、出血性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。參與研究的患者來自13個國家的924家中心，平均年齡為（63± 9.4）歲，白種人及女性比例分別為74.3%和64.1%，3組患者的基線特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義。平均隨訪（34.1±13.4）個月后，塞來昔布組、萘普生組和布洛芬組分別有188例、201例和218例患者達(dá)到主要終點。與布洛芬及萘普生相比，塞來昔布的主要APTC終點呈現(xiàn)非劣效性；主要不良心血管事件、心血管死亡、全因死亡發(fā)生風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義；主要胃腸道事件風(fēng)險和腎臟損害風(fēng)險顯著降低。進(jìn)一步亞組分析顯示，阿司匹林的應(yīng)用對患者上述主要APTC終點無影響。

PRECISION研究發(fā)布后的評價可謂毀譽參半，支持者認(rèn)為如此大樣本長周期的研究可以支持塞來昔布的安全性，也認(rèn)為不該由一項臨床試驗的結(jié)果就否定一整大類藥物；反對者則認(rèn)為研究的設(shè)計尚存在不足，長期服用的阿司匹林也有抑制血小板COX-1，減少TxA2產(chǎn)生的作用。盡管如此，臨床試驗的主要研究者，美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的Steven Nissen教授堅信，本研究至少強(qiáng)有力地挑戰(zhàn)了萘普生心血管安全性最優(yōu)的地位，因研究顯示3種NSAIDs的心血管安全性無差別，且萘普生并未顯示出優(yōu)于其它兩種藥物的安全性。我們希望未來能有更多優(yōu)質(zhì)的隨機(jī)對照研究，為臨床醫(yī)生選擇最利于心血管患者的NSAIDs類藥物提供充分的參考依據(jù)。

[1]Steven E N,Neville D Y,Daniel H S,et al.Cardiovascular Safety of Celecoxib,Naproxen,or Ibuprofen for Arthritis[J/OL].The new england journal of medicine,2016,November 13,DOI:10.1056/ NEJMoa1611593.

（陳涵 編譯）