坦度螺酮聯(lián)合埃索美拉唑治療非糜爛性反流病伴焦慮的療效分析▲

梁冬生 鄧 巍 杜 瑜

(廣西欽州市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，欽州市 535000，E-mail：dongsheng200@126.com)

論著·臨床研究

坦度螺酮聯(lián)合埃索美拉唑治療非糜爛性反流病伴焦慮的療效分析▲

梁冬生 鄧 巍 杜 瑜

(廣西欽州市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，欽州市 535000，E-mail：dongsheng200@126.com)

目的 探討坦度螺酮聯(lián)合埃索美拉唑治療非糜爛性反流病(NERD)伴焦慮患者的療效及安全性。方法 將86例NERD伴焦慮患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各43例。觀察組口服埃索美拉唑鎂聯(lián)合坦度螺酮，療程8周；對(duì)照組口服埃索美拉唑鎂，療程8周。分別于治療前及治療2、4、6、8周后測(cè)定兩組胃食管反流病問卷表(GERD Q)、Zung焦慮自評(píng)量表(SAS)、Zung 抑郁自評(píng)量表(SDS)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分，記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組GERD Q、SDS、SAS、HAMA、HAMD評(píng)分總體均隨著時(shí)間的延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)(P<0.05)，且治療后觀察組各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.3%(4/43)，與對(duì)照組的4.7%(2/43)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 坦度螺酮聯(lián)合埃索美拉唑治療NERD伴焦慮狀態(tài)療效確切，可作為常規(guī)質(zhì)子泵抑制劑或抗反流治療失敗時(shí)的另一種選擇。

非糜爛性反流??；焦慮；坦度螺酮；埃索美拉唑

非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)是指存在反流相關(guān)的不適癥狀，但內(nèi)鏡下未見Barrett食管及食管黏膜破損的疾病。NERD在胃食管反流病的三大類型中最為常見，有研究表明60%胃食管反流病患者為NERD患者[1]，但NERD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且與多種因素相關(guān)[2]。患者除具有燒心、反流典型癥狀外還常伴有失眠、焦慮、抑郁等精神心理癥狀。多項(xiàng)研究表明單純質(zhì)子泵抑制劑治療NERD療效欠佳，有效率遠(yuǎn)低于治療糜爛性食管炎，這與缺乏心理干預(yù)密切相關(guān)[3-5]。近年來臨床上逐步開始應(yīng)用抗焦慮、抗抑郁藥物治療NERD，發(fā)現(xiàn)這類藥物可顯著緩解NERD的燒心、反流癥狀，改善患者生活質(zhì)量，但因藥物不良反應(yīng)、耐受性、停藥指征等問題使得NERD的有效治療面臨困擾。目前有關(guān)氮雜螺酮類抗焦慮藥治療NERD合并焦慮的研究報(bào)告較少。本研究旨在探討新型抗焦慮藥坦度螺酮聯(lián)合埃索美拉唑治療NERD伴焦慮狀態(tài)的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月至2016年1月我科收治的NERD伴焦慮患者86例。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組各43例。觀察組男16例，女27例，年齡19～68(46.3±5.8)歲，病程(56.0±4.7)個(gè)月；對(duì)照組男20例，女23例，年齡 27～78(46.8±6.3)歲，病程(53.0±4.5)個(gè)月。兩組性別、年齡、病程、治療前胃食管反流病問卷表(gastroesophageal reflux disease questionnaire，GERD Q)[6]及Zung 焦慮自評(píng)量表(Zung Self-Rating Anxiety Scale，SAS)、Zung抑郁自評(píng)量表(Zung Self-Rating Depression Scale，SDS)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、或漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷符合《胃食管反流病治療共識(shí)意見(2007，西安)》[7]中的標(biāo)準(zhǔn)，有典型的燒心、反酸癥狀，如以燒心癥狀為主訴時(shí)，排除可能引起燒心的其他疾病。(2)內(nèi)鏡檢查未見食管黏膜破損。(3)食管多通道腔內(nèi)阻抗監(jiān)測(cè)提示有食管過度酸反流。(4)GERD Q評(píng)分>8分。(5)SAS評(píng)分>50分，或SDS評(píng)分>53分，或HAMA評(píng)分>7分，或HAMD評(píng)分>8分，符合以上任何1項(xiàng)。(6)常規(guī)質(zhì)子泵抑制劑治療無效。(7)入組前未使用其他種類抗焦慮抑郁藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對(duì)坦度螺酮過敏者。(2)有嚴(yán)重精神心理疾病者。(3)可引起反流癥狀的器質(zhì)性疾病，如消化性潰瘍、胃腸道腫瘤等，以及上消化道手術(shù)史。(4)合并重要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；(5)妊娠及哺乳期患者。

1.4 治療方法 對(duì)照組：口服埃索美拉唑鎂腸溶片(商品名：耐信；阿斯利康有限公司生產(chǎn))20 mg/次，2次/d，早晚餐前20 min口服，療程8周。觀察組：口服埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg/次，2次/d，早晚餐前20 min口服；聯(lián)合口服枸櫞酸坦度螺酮片(商品名：律康；四川科瑞德制藥有限公司)10 mg/次，3次/d，療程8周。

1.5 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療2、4、6、8周測(cè)定兩組患者GERD Q、SDS、SAS、HAMA、HAMD評(píng)分，記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。GERD Q評(píng)分：表1內(nèi)各癥狀分值之和為總分，其中總分≥8分提示胃食管反流病。

表1 GERD Q評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(分)

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組GERD Q評(píng)分比較 兩組GERD Q評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=64.967，P分組<0.001)，治療后觀察組評(píng)分低于對(duì)照組；兩組GERD Q評(píng)分均隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)(F時(shí)間=318.166，P時(shí)間<0.001)，觀察組下降趨勢(shì)明顯大于對(duì)照組；時(shí)間與分組之間有交互效應(yīng)(F交互=27.016，P交互<0.001)。見表2。

表2 兩組GERD Q評(píng)分比較(x±s，分)

2.2 兩組SDS、SAS、HAMA、HAMD評(píng)分比較 兩組SDS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=21.417，P分組<0.001)，治療后觀察組的評(píng)分均低于對(duì)照組；兩組SDS評(píng)分均有隨著治療時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=101.404，P時(shí)間<0.001)，其中觀察組的評(píng)分呈下降趨勢(shì)；時(shí)間與分組有交互效應(yīng)(F交互=50.457，P交互<0.001)。見表3。

兩組SAS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=25.799，P分組<0.001)，治療后觀察組的評(píng)分均低于對(duì)照組；兩組SAS評(píng)分均有隨治療時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=256.383，P時(shí)間<0.001)，觀察組呈下降趨勢(shì)；時(shí)間與分組有交互效應(yīng)(F交互=167.346，P交互<0.001)。見表3。

兩組HAMA評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=194.979，P分組<0.001)，治療后觀察組的評(píng)分均低于對(duì)照組；兩組HAMA評(píng)分均有隨治療時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=255.320，P分組<0.001)，觀察組呈下降趨勢(shì)；時(shí)間與分組有交互效應(yīng)(F交互=148.396，P交互<0.001)。見表3。

兩組HAMD評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=129.831，P分組<0.001)，治療后觀察組的評(píng)分均低于對(duì)照組；兩組HAMD評(píng)分均有隨治療時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=214.476，P時(shí)間<0.001)，兩組總體均呈下降趨勢(shì)；時(shí)間與分組有交互效應(yīng)(F交互=79.676，P交互<0.001)。見表3。

表3 兩組SDS、SAS、HAMA、HAMD評(píng)分比較(x±s，分)

2.3 不良反應(yīng) 86例患者中有6例(7.0%)出現(xiàn)不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)嗜睡2例，食欲下降1例，復(fù)查肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例。對(duì)照組復(fù)查肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.3%(4/43)，與對(duì)照組的4.7%(2/43)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.179，P=0.672)。嗜睡及食欲下降患者未做特殊處理，肝功能輕度損害患者同時(shí)輔以護(hù)肝降酶治療，治療過程中復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶可降至正常。

3 討 論

NERD是胃食管反流病最常見的一種類型，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NERD患者除有典型的燒心、反流癥狀外，常伴隨失眠、焦慮、抑郁等精神心理癥狀，且兩者可互為因果、相互影響，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，降低患者心理幸福指數(shù)[8-10]。目前NERD的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，可能與腦-腸軸調(diào)控功能異常及內(nèi)臟神經(jīng)高敏感性有關(guān)。因此，單純使用質(zhì)子泵抑制劑治療NERD伴焦慮狀態(tài)患者療效欠佳，應(yīng)注重身心干預(yù)治療。

近年來，多項(xiàng)研究表明抗焦慮抑郁藥物可顯著緩解NERD伴焦慮狀態(tài)患者的臨床癥狀[11-12]，但長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致藥物依賴、藥源性焦慮，部分患者停藥后癥狀反復(fù)出現(xiàn)，反而加劇了精神心理負(fù)擔(dān)。本研究選取的坦度螺酮是一種新型抗焦慮藥物，它可選擇性作用于腦內(nèi)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體，通過高度選擇性激動(dòng)突觸后5-HT受體發(fā)揮抗焦慮作用，通過下調(diào)突觸前5-HT受體密度發(fā)揮抗抑郁作用，該藥物抗焦慮作用優(yōu)于抗抑郁[13-14]。坦度螺酮有別于傳統(tǒng)抗焦慮抑郁藥物，其藥物不良反應(yīng)少、起效快，一般用藥1～2周即可起效，無成癮性、戒斷性、耐受性，患者臨床癥狀緩解后可停藥[15]，避免了臨床中應(yīng)用其他種類抗焦慮藥物可能出現(xiàn)的停藥難的困擾。

本研究結(jié)果顯示，兩組GERD Q評(píng)分均隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)(P<0.05)，且治療后觀察組評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。在治療8周后，觀察組GERD Q評(píng)分達(dá)到正常，而對(duì)照組評(píng)分仍高于正常。這提示坦度螺酮聯(lián)合埃索美拉唑?qū)颊叩姆戳靼Y狀改善作用優(yōu)于單純使用埃索美拉唑。觀察組SDS、SAS、HAMA、HAMD評(píng)分總體均隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)(P<0.05)，且治療后觀察組的評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后8周后，觀察組SDS、SAS、HAMA、HAMD評(píng)分均達(dá)正常，但對(duì)照組評(píng)分仍高于正常。這提示坦度螺酮可顯著控制NERD患者伴隨的焦慮抑郁情緒，而單純使用質(zhì)子泵抑制劑雖能緩解燒心、反流癥狀，但不能有效控制患者焦慮抑郁情緒。而單純使用質(zhì)子泵抑制劑不能有效改善NERD伴焦慮患者的生活質(zhì)量，這也說明消化道癥狀的緩解與精神心理因素的改善存在一定關(guān)聯(lián)，與國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究結(jié)果相似[16-18]。本文結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示坦度螺酮并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，坦度螺酮聯(lián)合埃索美拉唑治療NERD伴焦慮療效確切，可作為常規(guī)質(zhì)子泵抑制劑或抗反流治療失敗時(shí)的另一種選擇。

[1] Mahadeva S,Goh KL.Epidemiology of functional dyspepsia:a global perspective[J].World J Gastroenterol,2006,12(17):2 661-2 666.

[2] Modlin IM,Hunt RH,Malfertheiner P,et al.Diagnosis and management of non-erosive reflux disease--the Vevey NERD Consensus Group[J].Digestion,2009,80(2):74-88.

[3] Tew S,Jamieson GG,Pilowsky I,et al.The illness behavior of patients with gastroesophageal reflux disease with and without endoscopic esophagitis[J].Dis Esophagus,1997,10(1):9-15.

[4] Lind T,Havelund T,Carlsson R,et al.Heartburn without oesophagitis:efficacy of omeprazole therapy and features determining therapeutic response[J].Scand J Gastroenterol,1997,32(10):974-979.

[5] Richter JE,Kovacs TO,Greski-Rose PA,et al.Lansoprazole in the treatment of heartburn in patients without erosive oesophagitis[J].Aliment Pharmacol Ther,1999,13(6):795-804.

[6] Jones R,Junghard O,Dent J,et al.Development of the GerdQ,a tool for thediagnosis and management of gastro-esophageal reflux disease in primary care[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,30(10):1 030-1 038.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組.胃食管反流病治療共識(shí)意見(2007,西安)[J].中華消化雜志,2007,27(10):689-690.

[8] Bardhan KD,Müller-Lissner S,Bigard MA,et al.Symptomatic gastro-oesophageal reflux disease:double blind controlled study of intermittent treatment with omeprazole or ranitidine.The European Study Group[J].BMJ,1999,318(7 182):502-507.

[9] Galmiche JP,Bruley des Varannes S.Endoluminal therapies for gastro-oesophageal reflux disease[J].Lancet,2003,361(9 363):1 119-1 121.

[10]Mancini V,Ribolsi M,Gentile M,et al.Oesophageal mucosal intercellular space diameter and reflux pattern in childhood erosive and non-erosive reflux disease[J].Dig Liver Dis,2012,44(12):981-987.

[11]Tamir H,Payette RF,Huang YL,et al.Human serotonectin:a blood glycoprotein that binds serotonin and is associated with platelets and white blood cells[J].J Cell Sci,1985,73:187-206.

[12]Cupo MA,Donaldson WE.Effects of lead and niacin on tryptophan and serotonin metabolism[J].Drug Nutr Interact,1988,5(4):297-308.

[13]Shimizu H,Karai N,Hirose A,et al.Interaction of SM-3997 with serotonin receptors in rat brain[J].Jpn J Pharmacol,1988,46(3):311-314.

[14]時(shí)霄冰,張家堂,郎森陽,等.坦度螺酮與美利曲辛合劑治療焦慮和抑郁狀態(tài)的療效比較[J].中國(guó)新藥雜志,2006,15(15):1 286-1 288.

[15]Vilaine JP.The discovery of the selective If current inhibitor ivabradine(Procoralan):a new therapeutic approach to ischemic heart disease[J].Med Sci(Paris),2006,22(1):87-94.

[16]Jansson C,Wallander MA,Johansson S,et al.Stressful psychosocial factors and symptoms of gastroesophageal reflux disease:a population-based study in Norway[J].Scand J Gastroenterol,2010,45(1):21-29.

[17]Hartono JL,Mahadeva S,Goh KL.Anxiety and depression in various functional gastrointestinal disorders:do differences exist?[J].J Dig Dis,2012,13(5):252-257.

[18]Kim JY,Kim N,Seo PJ,et al.Association of sleep dysfunction and emotional status with gastroesophageal reflux disease in Korea[J].J Neurogastroenterol Motil,2013,19(3):344-354.

Efficacy of tandospirone combined with esomeprazole for treatment of non-erosive reflux disease complicated with anxiety

LIANGDong-sheng,DENGWei,DUYu

(DepartmentofGastroenterology,theSecondPeople′sHospitalofQinzhou,Qinzhou535000,China)

Objective To explore the efficacy and safety of tandospirone combined with esomeprazole for the treatment of non-erosive reflux disease(NERD) complicated with anxiety.Methods Eighty-six patients with NERD and anxiety were divided into two groups using the random number table,with 43 cases in each group.The observation group was administered oral esomeprazole and tandospirone for 8 weeks,and the control group was administered oral esomeprazole for 8 weeks.Before treatment and at 2,4,6,8 weeks after treatment,both groups were assessed using gastroesophageal reflux disease questionnaires(GERD Q),Zung Self-Rating Anxiety Scale(SAS),Zung Self-Rating Depression Scale(SDS),Hamilton Anxiety Scale(HAMA)and Hamilton Depression Scale(HAMD),and the incidence of adverse reactions was recorded in both groups.Results Overall,the scores of GERD Q,SDS,SAS,HAMA,HAMD in the observation group tended to decrease over time(P<0.05),and the score of each scale in the observation group was significantly lower than that in the control group after treatment(P<0.05).There was no statistical difference in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group[9.3%(4/43)vs. 4.7%(2/43),P>0.05].Conclusion Tandospirone combined with esomeprazole for treating NERD complicated with anxiety can achieve a definite efficacy.And this approach can be another choice when regular proton pump inhibitors or anti-reflux treatment fails.

Non-erosive reflux disease,Anxiety,Tandospirone,Esomeprazole

廣西欽州市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃(20162003)

梁冬生(1962～)，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤的診治。

鄧巍(1984～)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤的診治，E-mail：31811076@qq.com。

R 571

A

0253-4304(2016)07-0969-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.07.22

2016-03-06

2016-05-27)