預(yù)防HIV母嬰傳播藥物對嬰兒發(fā)育與健康的不良影響▲

葛憲民

(廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心艾滋病防制所，南寧市 530028，E-mail：gxgexm@sina.com)

綜 述

預(yù)防HIV母嬰傳播藥物對嬰兒發(fā)育與健康的不良影響▲

葛憲民

(廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心艾滋病防制所，南寧市 530028，E-mail：gxgexm@sina.com)

應(yīng)用抗HIV藥物是公認(rèn)預(yù)防艾滋病母嬰傳播最有效的干預(yù)措施，隨著HIV陽性孕產(chǎn)婦及其分娩嬰兒應(yīng)用抗HIV藥物的比例越來越高，其負(fù)面影響也隨之漸漸突顯，人們擔(dān)心在預(yù)防母嬰傳播工作中長期應(yīng)用抗HIV藥物會對孕產(chǎn)婦身體尤其是對嬰兒發(fā)育與健康造成顯性或潛在的不良影響。我國與世界各國開展預(yù)防艾滋病母嬰傳播工作所采用的三聯(lián)用藥方案大致相同，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)部分藥物存在不同程度的毒副作用。鑒于近5年廣西是我國HIV陽性孕產(chǎn)婦分娩嬰兒數(shù)最多和用藥比例最高的省區(qū)，雖然目前還沒有證據(jù)表明三聯(lián)用藥是否會因產(chǎn)生新的化合物而導(dǎo)致毒副作用，但這也不得不令人憂慮其負(fù)面影響。

艾滋病；母嬰傳播；抗人類免疫缺陷病毒藥物；高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療；廣西；綜述

母嬰傳播是兒童HIV感染的主要途徑，預(yù)防母嬰傳播(prevention of mother-to-child transmission，PMTCT)是艾滋病防治工作的一個重要組成部分。采取對HIV抗體陽性孕產(chǎn)婦及其分娩嬰兒應(yīng)用抗HIV藥物的干預(yù)措施，是目前國內(nèi)外公認(rèn)的PMTCT最有效方法[1]。隨著HIV陽性孕產(chǎn)婦及其所分娩嬰兒應(yīng)用抗HIV藥物的比例越來越高，其負(fù)面影響也隨之漸漸突顯[1]。例如自2011年起廣西已連續(xù)5年取得了HIV母嬰阻斷成功率均在97%以上的可喜成績，同時伴隨一個突出問題是近5年廣西是我國HIV陽性孕產(chǎn)婦分娩嬰兒最多(共2 972例)的省區(qū)，其中嬰兒應(yīng)用抗HIV藥物比例達(dá)96.39%[2]。嬰兒應(yīng)用抗HIV藥物后是否會對發(fā)育與健康造成顯性或潛在的不良影響，這不得不令人憂慮。

1 艾滋病及HIV母嬰傳播阻斷工作的現(xiàn)狀

全球艾滋病經(jīng)歷了35年的流行，至今疫情仍相當(dāng)嚴(yán)峻。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署2015年報(bào)告稱2001～2014年間全球每年新報(bào)告HIV感染人數(shù)從310萬例降低到200萬例，下降了35%，艾滋病相關(guān)死亡下降了41%[3]。另據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，全球截至2015年底累計(jì)報(bào)告HIV/AIDS共3 670萬人(目前存活3 490萬人)，其中2015年新報(bào)告HIV感染者210萬人(≤15歲以下兒童15萬人)，死亡110萬人(≤15歲以下兒童11萬人)[4]。我國艾滋病疫情目前依然十分嚴(yán)峻，已成為制約社會穩(wěn)定和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問題之一。截至2015年12月底，全國報(bào)告現(xiàn)存活HIV/AIDS共577 423例，死亡182 882例；僅2015年新發(fā)現(xiàn)HIV/AIDS就有115 465例，死亡21 687例。母嬰傳播病例數(shù)排前7位的省區(qū)分別是四川188例、云南121例、新疆89例、河南52例、廣西44例、貴州37例、廣東32例(其中排前4位的省區(qū)與2014年比較，母嬰傳播病例大幅度增長)[5]。廣西艾滋病疫情同樣依然十分嚴(yán)峻。截至2015年12月底，廣西報(bào)告存活的HIV/AIDS 69 379例，死亡36 712例；2015年廣西新發(fā)現(xiàn)并報(bào)告HIV/AIDS共9 190例(呈現(xiàn)連續(xù)4年下降的趨勢)，死亡2 717例(病死率已連續(xù)4年下降)；此外，2011～2015年廣西每年新發(fā)現(xiàn)并報(bào)告的HIV/AIDS病例中的10歲以下兒童病例數(shù)(及其母嬰傳播比例)逐年減少，分別是130例(98.46%)、104例(94.23%)、83例(95.18%)、60例(95.00%)、41例(92.68%)；上述這些兒童病例的傳播途徑為“傳播途徑不詳”的占1.54%～7.32%(如能規(guī)范地進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，其絕大多數(shù)應(yīng)當(dāng)為母嬰傳播)[2]。其中廣西2015年母嬰傳播構(gòu)成比為0.48%(44/9 190)，低于全國平均水平[2，5]，這得益于從2011年起廣西連續(xù)5年實(shí)現(xiàn)母嬰傳播阻斷成功率均在97%以上的可喜成績，其主要?dú)w功于抗病毒核苷酸類藥物(nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NRTIs，又稱核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)在阻斷HIV母嬰傳播中的應(yīng)用[1]。雖然廣西母嬰傳播阻斷成功率高，取得了顯著成效，但也伴隨一個突出問題，即近5年廣西是我國查出HIV陽性孕產(chǎn)婦最多(共3 219例)及其所分娩活產(chǎn)嬰兒最多(共2 972例)的省區(qū)(2011～2015年廣西HIV陽性產(chǎn)婦分娩活產(chǎn)嬰兒數(shù)分別是649例、654例、606例、550例、513例，這些HIV陽性孕產(chǎn)婦分娩的活產(chǎn)嬰兒應(yīng)用抗HIV藥物比例分別為90.14%、96.18%、97.69%、99.09%、98.83%)，如此眾多的嬰兒并且抗HIV藥物用于PMTCT的干預(yù)比例這么大(即5年平均為96.39%)[2]，難免令人擔(dān)心抗HIV藥物可能對這些嬰兒的生長發(fā)育和健康造成的顯性或潛在的不良影響(例如身高偏矮、體重偏輕、頭圍偏小、智力偏弱、視力偏低、知覺障礙、語言障礙、運(yùn)動障礙、心理行為異常、生長發(fā)育遲緩等)。目前，國內(nèi)外仍缺乏這方面的研究數(shù)據(jù)和報(bào)告[1-2，5-8]。

2 預(yù)防HIV母嬰傳播面臨的挑戰(zhàn)和憂慮

2.1 中國和全球一樣面臨HIV-PMTCT的挑戰(zhàn) 2010年以前我國的HIV陽性孕產(chǎn)婦及其所生兒童應(yīng)用抗HIV藥物比例較低，以致母嬰傳播的比例不斷增多，從1998年的0.1%上升到2009年的1.3%，從而使我國的HIV-PMTCT工作面臨著巨大的挑戰(zhàn)，例如在未采用PMTCT干預(yù)的情況下，我國的母嬰傳播率為25%～40%，歐洲為10%～15%，美國為20%～30%，非洲約為25%～50%；再如母嬰傳播率與母乳喂養(yǎng)具有直接關(guān)系，非母乳喂養(yǎng)傳播率為20%～25%，母乳喂養(yǎng)6個月傳播率為25%～30%，母乳喂養(yǎng)18～24個月傳播率為30%～35%[1，6-7]。代容等[8]報(bào)告：2004～2010年我國HIV-PMTCT的情況，艾滋病孕產(chǎn)婦的阻斷藥物應(yīng)用率分別為70.39%、71.99%、78.79%、86.84%、82.71%、81.85%、86.16%；嬰兒的用藥率分別為(2005～2010年)80.72%、81.84%、85.43%、89.75%、92.39%、90.34%；母嬰傳播率分別為12.90%、16.35%、6.45%、6.25%、5.56%、3.10%、2.29%。該報(bào)告表明隨著我國孕產(chǎn)婦及其所生嬰兒的抗HIV藥物用藥率(尤其是三聯(lián)用藥比例)逐年提高，顯著降低了母嬰傳播率。Townsend等[9]報(bào)道，英國采用三聯(lián)抗HIV藥物可使母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)從單一或二聯(lián)用藥的8%～10%降低至1%以下。我國和全球其他地方一樣，經(jīng)母嬰傳播途徑感染HIV的嬰兒數(shù)量逐年上升，許多地區(qū)感染了HIV的嬰兒病程進(jìn)展非常迅速，特別是在未接受任何抗病毒治療的情況下，有50%以上感染HIV的嬰兒在2歲之前死亡[10]。我國有數(shù)據(jù)顯示：隨訪中感染HIV孕產(chǎn)婦所生嬰兒18個月齡內(nèi)的死亡率是2010年全國平均嬰兒死亡率的3.8倍[11]。2.2 廣西HIV-PMTCT工作近5年面臨的挑戰(zhàn)和憂慮 盡管全國和廣西的艾滋病疫情上升速度及幅度有所減緩，但是近5年我國每年新報(bào)告HIV/AIDS病例數(shù)明顯遞增，而且HIV陽性孕產(chǎn)婦數(shù)及其所分娩的活產(chǎn)嬰兒數(shù)和嬰兒應(yīng)用NRTIs的例數(shù)均越來越多[2，5-8]。此外，隨著全國艾滋病疫情由高危人群向普通人群蔓延，且性傳播已經(jīng)成為主要的傳播途徑，普通人群的女性感染比例快速增加，其結(jié)果是HIV陽性孕產(chǎn)婦及其所分娩的活產(chǎn)嬰兒應(yīng)用NRTIs的例數(shù)隨之增加[2，7-8]。有研究表明：2011～2015年廣西HIV陽性孕產(chǎn)婦為3 219例(用藥孕產(chǎn)婦為2 765例，占85.90%)，活產(chǎn)嬰兒2 972例(占90.93%)，用藥嬰兒2 858例(占97.64%)，年齡滿18個月齡的嬰兒HIV陽性53例(陽性率為1.81%)，死亡81例(占2.77%)[2，5-6]，提示廣西近5年接受PMTCT的孕產(chǎn)婦及其所分娩嬰兒服用抗HIV藥物的人數(shù)之多、存在隱患之大，不得不令人擔(dān)憂。

3 國內(nèi)外預(yù)防HIV母嬰傳播用藥方案

3.1 高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療是HIV-PMTCT的理想方案 國內(nèi)外研究表明[1，6-8，12-35]：自20世紀(jì)90年代起，已有幾個國家開始應(yīng)用單一或兩種NRTIs實(shí)施PMTCT的干預(yù)工作，取得較好療效；并證明應(yīng)用NRTIs不僅有利于艾滋病孕產(chǎn)婦的健康，而且能顯著降低艾滋病母嬰傳播的危險(xiǎn)，尤其對于處于疾病進(jìn)展期的孕產(chǎn)婦，NRTIs的抗HIV作用更為明顯。但是，其用藥方案的選擇應(yīng)考慮胎兒健康的需要、孕周和可能的NRTIs毒副作用(尤其是與妊娠有關(guān)的毒副作用)[1，32-35]，以及孕產(chǎn)婦自身的艾滋病病情程度等因素。為此，世界各國經(jīng)積極探索，陸續(xù)報(bào)告了各種不同的NRTIs聯(lián)合用藥方案。目前，國內(nèi)外公認(rèn)的PMTCT用藥方案是高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)方案；常規(guī)的HAART方案為三聯(lián)用藥方案，是應(yīng)用2種NRTIs+1種抗病毒非核苷類藥(non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)的方案或應(yīng)用2種NRTIs+1種蛋白酶抵制劑(proease inhibitors，PIs)的方案，兩種方案都被證明能于較長時間有效地抑制HIV。(1)NRTIs的常用藥：齊多夫定(zidovudine，AZT)、拉米夫定(lamivudine，3TC)、司他夫定(stavudine，d4T)、阿巴卡韋(abacavir，ABC)、去羥肌苷(didanosine，ddI)、替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)等；(2)NNRTIs的常用藥：奈韋拉平(nevirapine，NVP)、依非韋侖(efavirenz，EFV)、依曲韋林(etravirine，ETR)等；(3)PIs的常用藥：克力芝(lopinavir/ritonavir，LPV/r)、達(dá)蘆那韋+利托那韋(darunavir/ritonavir，DRV/r)、茚地那韋(indinavir，IDV)等[34-35]。國外在孕期應(yīng)用HAART的研究表明，圍產(chǎn)期用藥的短期方案較長期方案的母嬰傳播率高，HIV母嬰傳播率在接受AZT單一用藥的孕婦中為10.4%，接受合用兩種NRTIs(如AZT+3TC)二聯(lián)用藥方案的為3.8%，若在二聯(lián)用藥方案中加入PIs(如AZT+3TC+LPV/r)則僅為1.2%[12-13]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用EFV+2種NRTIs方案在抗病毒方面優(yōu)于LPV/r+2種NRTIs方案，但早孕階段應(yīng)用EFV容易造成胎兒致畸[1]。在非洲以外，無論在發(fā)展中國家還是在其他發(fā)達(dá)國家，接受HAART方案治療的HIV母嬰傳播率是最低的，一般都低于1%～2%[1]。無論抗病毒的目的是針對HIV感染的治療還是針對PMTCT的用藥，HAART方案都是公認(rèn)的HIV感染孕婦標(biāo)準(zhǔn)治療方案。3.2 我國各地開展HIV-PMTCT用藥方案大同小異 近年來，在我國先行實(shí)施PMTCT試點(diǎn)項(xiàng)目的省份，結(jié)合世界衛(wèi)生組織提供的方案和本地實(shí)際，更多地采用PMTCT的三聯(lián)用藥方案，例如：AZT+3TC+LPV/r，AZT+3TC+NVP/EFV，d4T+AZT+NVP/EFV，d4T+3TC+NVP/EFV，d4T+ddI+NVP/EFV，ddI+AZT+NVP/EFV，TDF+3TC+NVP/EFV，TDF+3TC+LPV/r，TDF+AZT+NVP/EFV，ABC+AZT+NVP/EFV，ABC+3TC+NVP/EFV，ABC+AZT+3TC等三聯(lián)用藥[1，6-8，12-35]。從2003年起，河南、廣西、云南、新疆等5省區(qū)，率先開展使用抗HIV藥物結(jié)合替代母乳的PMTCT綜合干預(yù)措施，而且各地為了減少抗HIV藥物的毒副作用，都在不斷調(diào)整和完善使用不同的抗HIV藥物組合，即同樣經(jīng)歷了與國際上相同的由單一用藥方案和(或)二聯(lián)用藥方案向三聯(lián)用藥方案的過渡：即以2種NRTIs(AZT+3TC、d4T+AZT、d4T+3TC、d4T+ddI、ddI+AZT、TDF+3TC、TDF+AZT、TDF+FTC、ABC+AZT、ABC+3TC、ABC+TDF等)加1種NNRTIs(NVP、EFV、ETR等)的三聯(lián)用藥方案，或以2種NRTIs加1種PIs(LPV/r、DRV/r、IDV、RAL等)的三聯(lián)用藥方案[1，6-8，12-35]。總之，上述各種三聯(lián)用藥方案都能顯著降低HIV母嬰傳播率，大多數(shù)試點(diǎn)地區(qū)的HIV母嬰傳播率低于5%。張夏燕等[15]分析中國2011～2014年艾滋病母嬰阻斷效果，發(fā)現(xiàn)我國艾滋病母嬰傳播率總體為2.27%，中等發(fā)達(dá)地區(qū)母嬰傳播率為1.98%，欠發(fā)達(dá)地區(qū)為2.03%；疫情較重地區(qū)母嬰傳播率為2.31%，疫情居中地區(qū)為1.67%。此后，我國許多地方及國外均有報(bào)告，各地為了提高PMTCT的阻斷效果，在孕產(chǎn)婦臨產(chǎn)時予加服一次NVP；并在新生兒出生時予服用一次NVP，次日至出生后4至6周連續(xù)服用AZT+NVP二聯(lián)用藥，或AZT+3TC+LPV/r、AZT+3TC+NVP/EFV三聯(lián)用藥[1，6-8，12-35]。 總而言之，在云南[16-18]、新疆[19]、廣東[20]、貴州[21-22]、吉林[23]、廣西[24-31]等6省區(qū)及其轄區(qū)市或縣接受PMTCT的孕產(chǎn)婦所采用的HAART三聯(lián)用藥方案基本一致，大多數(shù)以上述前2種方案(AZT+3TC+LPV/r，AZT+3TC+NVP/EFV)為主；但是，吉林省舒蘭市未給予HIV陽性孕產(chǎn)婦三聯(lián)用藥，只在分娩時或分娩后給予NVP單一用藥，結(jié)果其母嬰傳播率為34.38%[23]。所有作者報(bào)道的PMTCT的嬰兒用藥方案基本類同(所生嬰兒出生后盡早服用一次NVP，并再服用AZT至生后6周，如果母親用藥滿4周以上嬰兒只需服用AZT單一用藥1周)，大都能收到很好的母嬰阻斷成效。周曾全等[16]報(bào)道，云南省2005～2012年在艾滋病最嚴(yán)重的26個縣對1 861名HIV陽性孕婦開展PMTCT工作，其中有1 353例(83.8%)采用了HAART阻斷方案(其母嬰傳播率0.8%)，證實(shí)采用HAART的母嬰阻斷成效顯著(注：該項(xiàng)目在2015年被世界衛(wèi)生組織評選為最佳案例)。廣西于2010年啟動預(yù)防艾滋病母嬰傳播攻堅(jiān)工程，各地建立并逐步完善了市、縣、鄉(xiāng)三級艾滋病母嬰阻斷工作網(wǎng)絡(luò)，同時積極探索并建立了一套運(yùn)轉(zhuǎn)高效、協(xié)調(diào)有力的工作機(jī)制和運(yùn)轉(zhuǎn)模式，使母嬰阻斷各項(xiàng)措施得到了有效落實(shí)，取得了顯著效果[6，24-33]。國內(nèi)部分省區(qū)和廣西各地開展PMTCT的干預(yù)用藥方案及其母嬰阻斷成效詳見表1和表2。

表1 國內(nèi)部分省區(qū)開展HIV-PMTCT的干預(yù)用藥方案及其母嬰阻斷成效[16-23]

續(xù)表1

表2 廣西各地開展HIV-PMTCT的干預(yù)用藥方案及其母嬰阻斷成效[24-31]

綜上所述，廣西和國內(nèi)其他地區(qū)開展PMTCT所采用的三聯(lián)用藥方案中，大多數(shù)都使用各種NRTIs。現(xiàn)已證實(shí)雖然大多數(shù)的NRTIs具有抗HIV等諸多優(yōu)點(diǎn)，但是老百姓都知道“是藥三分毒”這一常理，人們自然會擔(dān)心長期應(yīng)用NRTIs(或NNRTIs、PIs)這些抗HIV藥物是否會傷害孕產(chǎn)婦身體，或這些抗HIV藥物應(yīng)用在PMTCT中是否會對嬰兒發(fā)育與健康造成顯性或潛在的不良影響。我國一些NRTIs的臨床實(shí)踐提示部分藥物存在不同程度的毒副作用(例如腹瀉、惡心、食欲不振、骨髓抑制、皮疹、肝毒性、周圍神經(jīng)損害、乳酸酸中毒、胰腺炎、代謝綜合征等)；許多地方采用的HAART用藥方案(NRTIs、NNRTIs和PIs的三聯(lián)用藥方案)已被證實(shí)容易引起孕產(chǎn)婦在圍產(chǎn)期發(fā)生孕期貧血、血糖異常、高血壓、胎兒生長受限、胎兒窘迫及新生兒貧血等不良反應(yīng)[1，16，18，32-35]。在各地常用NRTIs、NNRTIs和PIs的藥物中，有的藥物已經(jīng)被美國食品藥品管理局列為妊娠C類藥物(如AZT、3TC、ABC、d4T、NVP、EFV、LPV/r、IDV等)，而列為妊娠B類藥物僅僅只有ddI和TDF兩種。實(shí)驗(yàn)表明動物服用妊娠B類藥物后，對其子代未見受到明顯影響；反之，服用C類藥物可能對胎畜生長發(fā)育有害或存在胎盤毒性、胚胎毒性、生殖毒性、遺傳毒性、染色體斷裂、致畸作用、潛在致癌性等毒副作用，目前尚缺少相關(guān)的人體研究[32-33]。例如，AZT、d4T等對嚙齒類動物具有致癌作用；EFV和超大劑量的AZT及ABC等可導(dǎo)致嚙齒類動物畸形發(fā)生；AZT還存在骨髓抑制、嚴(yán)重貧血、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、乳酸酸中毒和肝脂肪變性等副作用；EFV還存在嚴(yán)重皮疹、肝功能損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等副作用；NVP存在嚴(yán)重皮疹、肝功能損害等副作用；5%～8%服用ABC的患者有超敏反應(yīng)；TDF存在腎臟毒性、胃腸道反應(yīng)、酸中毒和肝脂肪變性等副作用；長期應(yīng)用d4T可導(dǎo)致嚴(yán)重毒性反應(yīng)(如周圍神經(jīng)炎、脂質(zhì)營養(yǎng)不良、進(jìn)展性肌無力、乳酸酸中毒、胰腺炎等)[34-35]。此外，國內(nèi)外在應(yīng)用抗HIV藥物實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，常用的AZT+3TC、ABC+3TC等二聯(lián)用藥和AZT+3TC+ABC三聯(lián)用藥都存在由于肌酐清除率<50 ml/min或肝功能損害的患者不能使用等問題[34-35]。

鑒于近年來廣西艾滋病疫情快速增長，艾滋病防治形勢嚴(yán)峻，2010年，自治區(qū)黨委、政府決定在全廣西范圍內(nèi)開展防治艾滋病攻堅(jiān)工程。經(jīng)過各地、各部門的努力，廣西取得了防艾滋病攻堅(jiān)的階段性勝利，率先在全國實(shí)現(xiàn)了艾滋病疫情連續(xù)4年負(fù)增長的顯著成效。但是由于廣西近5年每年有HIV陽性孕婦分娩嬰兒513～654例，原衛(wèi)生部部長陳竺院士擔(dān)心日后這些嬰兒有可能會引發(fā)新的社會問題，因此建議廣西衛(wèi)生計(jì)生委主要領(lǐng)導(dǎo)盡快組織有關(guān)人員進(jìn)行“抗HIV藥物用于預(yù)防艾滋病母嬰傳播對嬰兒發(fā)育與健康不良影響”的專題研究，以解決這一國內(nèi)外研究的“空白”。因此，筆者將在前期相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，擬通過病例對照研究和前瞻性隊(duì)列研究，或常用三聯(lián)用藥組合體(即三藥合用后產(chǎn)生的新化合物)的長期動物致癌性實(shí)驗(yàn)研究，探討抗HIV藥物用于HIV-PMTCT對嬰兒發(fā)育與健康是否會造成顯性或潛在的不良影響，為國內(nèi)外評價抗HIV藥物用于PMTCT的干預(yù)提供參考。

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國家科技重大專項(xiàng)(2012ZX10004910)

葛憲民(1955～)，男，在職研究生，主任醫(yī)師，研究方向：艾滋病、病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床，并從事防治艾滋病的行政管理工作。

R 512.91

A

0253-4304(2016)12-1731-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.12.29

2016-09-23

2016-12-05)