無創(chuàng)及微創(chuàng)血糖儀研究進展

黃 絮 李 勇 陳思平

1(深圳大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，廣東省醫(yī)學(xué)信息檢測與超聲成像重點實驗室，醫(yī)學(xué)超聲關(guān)鍵技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室，廣東 深圳 518060)2(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，廣東 深圳 518057)

無創(chuàng)及微創(chuàng)血糖儀研究進展

黃 絮1，2李 勇2陳思平1*

1(深圳大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，廣東省醫(yī)學(xué)信息檢測與超聲成像重點實驗室，醫(yī)學(xué)超聲關(guān)鍵技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室，廣東 深圳 518060)2(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，廣東 深圳 518057)

隨著人們飲食和生活方式的改變，糖尿病已經(jīng)成為了危害中國國民健康的嚴(yán)重問題之一。規(guī)律和動態(tài)監(jiān)測血糖是糖尿病控制和一些重癥疾病救治時的基礎(chǔ)條件，而目前廣泛應(yīng)用的指血血糖儀雖然操作簡便，測量精度較好，但由于在使用時會對皮膚造成損傷,痛感明顯，在實際應(yīng)用中常因患者的抵觸情緒而影響堅持血糖的自我監(jiān)測。有鑒于此，無創(chuàng)及微創(chuàng)血糖儀研究一直以來都受到廣泛的關(guān)注。文中介紹無創(chuàng)及微創(chuàng)血糖儀的原理、發(fā)展方向和主要產(chǎn)品，為血糖儀研究提供一個基礎(chǔ)框架。

糖尿病； 血糖儀； 血糖監(jiān)測

引言

糖尿病是一種以高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會發(fā)布的最新研究數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患病人群總數(shù)呈持續(xù)上升趨勢，目前全球約有3.87億成年人患有糖尿病，占全球人口的8.3%[1]。在中國，糖尿病發(fā)病率在近年來有了顯著的增加[2]。有調(diào)查結(jié)果表明，目前中國有超過11%的成年人患有糖尿病，總數(shù)已達約1.2億人。該研究還顯示，中國成年人群中糖尿病前期(IGT)患病率為50.1%。糖尿病前期是介乎于糖尿病和正常血糖的一種狀態(tài)，被認(rèn)為是糖尿病的預(yù)警信號。具體表現(xiàn)為糖耐量降低和空腹血糖受損[3]。這些研究數(shù)據(jù)提示，糖尿病已經(jīng)成為威脅中國公眾健康的一個嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，如果不能對糖尿病進行有效控制，這些患病人群的很大一部分將會因為發(fā)生糖尿病的各種并發(fā)癥而大幅度增加醫(yī)療費用，并導(dǎo)致生存質(zhì)量下降和預(yù)期壽命減少，成為威脅人群健康的一個急需引起重視的隱患。

研究還指出，在中國的糖尿病患者人群中，僅有不到30%的患者進行了血糖的控制，并且少于10%的患者能夠較為有效地控制自己的血糖[3]。大量數(shù)據(jù)表明，當(dāng)血糖沒有被合理控制的時候，會有多種并發(fā)癥產(chǎn)生的風(fēng)險，包括心腦血管疾病、中風(fēng)、腎臟、周圍神經(jīng)、晶狀體和視網(wǎng)膜、足部疾病等[4-10]。臨床數(shù)據(jù)顯示，糖尿病并發(fā)癥一旦產(chǎn)生，藥物逆轉(zhuǎn)將極為困難，因此，強調(diào)盡早預(yù)防糖尿病并發(fā)癥尤為關(guān)鍵。需要患者定期監(jiān)控血糖，這對規(guī)律生活、合理飲食以及合理用藥都有重要的指導(dǎo)意義。

根據(jù)指引，糖尿病患者每天需要檢測血糖達4次以上，當(dāng)經(jīng)常性出現(xiàn)低血糖癥狀時，也需要及時檢測血糖、調(diào)整口服降糖藥或者胰島素用量[11-12]。這就代表當(dāng)前對血糖監(jiān)測儀的需求非常巨大。目前廣泛使用的血糖監(jiān)測法為指血血糖監(jiān)測，主要通過指尖或者手臂采血，再利用光電或者電極測量的原理，對采集到的血液中的葡萄糖濃度進行測定。該方法準(zhǔn)確有效，是目前最廣泛使用的血糖自檢方法[13-14]。但是，該方法也有明顯的缺點，就是每次檢測都要采血，具有創(chuàng)傷，這給病人帶來了很大的痛苦。此外，由于檢測方法的限制，目前的血糖儀只能對血糖實施定點檢測，而不能進行持續(xù)的監(jiān)測，這給為患者的血糖進行有效監(jiān)控帶來了很大的不便。有調(diào)查結(jié)果表明，大多數(shù)糖尿病患者由于對常規(guī)有創(chuàng)血糖儀每天進行多次的血糖測試感到厭煩畏懼，因此對血糖監(jiān)測實施并不嚴(yán)格，這就會導(dǎo)致血糖波動大，血糖控制不理想，大大增加糖尿病并發(fā)癥提前發(fā)生的風(fēng)險[15]。因此，尋找操作便捷，創(chuàng)傷性更小或完全無創(chuàng)傷，準(zhǔn)確性高的血糖監(jiān)控方式對患者和市場而言都有強烈的需求。

研究人員自20世紀(jì)中期以來，對開發(fā)較目前廣泛使用的微量血糖儀創(chuàng)傷更小或無創(chuàng)傷、精確度高的血糖儀的探索就一直在進行中，經(jīng)過數(shù)十年的研究，已經(jīng)獲得了一定的成果。

1 通過體液測算血液中葡萄糖含量

人體中除了血液以外，還有大量的體液。而在這些體液中往往也可以檢測到葡萄糖的存在[16-19]。獲取體液往往較為簡單，例如尿液、淚液、組織間液等，通過無創(chuàng)傷或極微小的創(chuàng)傷即可以進行直接檢測其中的微量葡萄糖，然后通過與血糖建立的關(guān)聯(lián)來反映血糖的數(shù)值[20]。近期比較受到關(guān)注的一個研發(fā)項目是谷歌(Google)和愛爾康(Alcon)公司研發(fā)的智能隱形眼鏡，目標(biāo)是通過淚液中的葡萄糖來測量血糖，而避免在獲得血糖數(shù)據(jù)時對皮膚出現(xiàn)損傷[21]。該項研究的關(guān)鍵點在于淚液中的葡萄糖濃度和血糖濃度的實時關(guān)聯(lián)度，雖然已經(jīng)有多項研究致力于證明兩者之間的相關(guān)性[22]，但是仍然存在葡萄糖濃度變化滯后，檢測誤差大，左右眼淚液存在差距，樣本收集有一定難度等問題，提示利用該方法進行血糖測量的血糖儀要進入廣泛的實際應(yīng)用仍存在相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性[23-25]。

最近，還有報道使用石墨烯技術(shù)開發(fā)制造的手腕貼膜片可以利用傳感器探測汗液中的葡萄糖含量和pH值，再結(jié)合體溫從而計算出病人血液中的葡萄糖水平[26]。然而該方法還處于早期研究階段，離應(yīng)用尚有一定距離。

另外，有一種相對成熟的測量方法則是通過測量組織間液中的葡萄糖濃度來測量血糖水平。其理論依據(jù)是組織間液中的葡萄糖和血糖通過毛細血管壁進行持續(xù)擴散，因此，兩者的關(guān)聯(lián)性較高，由此測得的血糖數(shù)據(jù)也較為可靠。具體方法大多是通過對皮膚進行輕度侵蝕，去除表皮障礙，加負(fù)壓連續(xù)抽取的方法，測量組織間液中的葡萄糖，然后通過算法反向推斷即可得知血糖濃度[27]。

目前，已經(jīng)有幾款通過測量組織間液中的葡萄糖來獲得血糖數(shù)據(jù)的產(chǎn)品上市，其中德康醫(yī)療(Dexcom)和美敦力(Medtronic)的產(chǎn)品是利用葡萄糖氧化酶法原理來進行檢測的。具體方法是將葡萄糖氧化酶固化在傳感器中，然后抽取組織間液使其中的葡萄糖在固化于半透膜上的葡萄糖氧化酶的作用下反應(yīng)，生成葡萄糖酸和過氧化氫，給予一個基底電流使得過氧化氫解離，然后根據(jù)測量得到的電荷數(shù)就可以計算出葡萄糖的濃度[28-30]。這兩款產(chǎn)品不僅能測試某個時間點上的血糖濃度，也可以作為持續(xù)血糖監(jiān)控儀(CGM)使用，得到一個時間段的血糖數(shù)據(jù)。這有利于提供實時的血糖信息，為糖尿病治療提供更精確的指引，甚至還可以在患者血糖過高或者過低時發(fā)出警報提示，避免危險狀況以及減少并發(fā)癥的發(fā)生。根據(jù)產(chǎn)品介紹，這兩款產(chǎn)品的克拉克誤差網(wǎng)格分析值(Clark error grid，CEG)超過99%，而平均相對誤差(MARD)基本實現(xiàn)了10%左右的精度[31-34]。

另外一款產(chǎn)品是雅培(Abbott)公司的Diabetes Care產(chǎn)品，是通過一種名為Wired Enzyme的技術(shù)將葡萄糖氧化酶偶聯(lián)在金屬鋨離子上，并錨定到多聚體上進行固定[35]。跟前兩款血糖儀設(shè)備類似，這款產(chǎn)品也是通過一個可以測量組織間液的探頭傳感器來測量組織間液的葡萄糖濃度，然后通過一個體外接收裝置實時接收信號，進行血糖濃度的計算，并且顯示血糖值[36]。然而，以上提到的這幾款血糖儀都需要經(jīng)常對探頭傳感器進行校準(zhǔn)，以修正葡萄糖和氧分子在電極和皮下組織之間持續(xù)相互擴散所造成的誤差。此外，這類設(shè)備均較為昂貴，目前德康醫(yī)療和美敦力的微創(chuàng)血糖儀產(chǎn)品大約售價為2 000美元，這對大多數(shù)患者來說是較難承受的。而且，目前這兩款產(chǎn)品的組織間液探頭最多使用時間不超過14天，然后就需要更換新的探頭，這也是一筆較為昂貴的花費。這都是限制這類產(chǎn)品廣泛使用的不足之處[37]。

另有一款利用相似原理進行血糖測量的是Mendosa公司的產(chǎn)品GlucoWatch。這是一款手表式血糖儀，其背面通過一層凝膠墊與人體皮膚接觸。凝膠中有兩個電極，使用時將電路接通就會產(chǎn)生一道微電流通過皮膚，皮下組織中的帶電離子在電場的作用下能夠遷移至體表。由于不同時間皮下組織中的葡萄糖濃度不同，遷移至體表的葡萄糖的濃度也不一樣。遷移到體表的葡萄糖通過凝膠中包埋的葡萄糖氧化酶反應(yīng)，產(chǎn)生電信號，可被檢測到并且用于計算出組織中的葡萄糖水平，從而推算出血糖濃度[38]。該產(chǎn)品方便攜帶，無創(chuàng)無痛，并可以實現(xiàn)對血糖的連續(xù)監(jiān)控；但是它對人體的生理狀況有很高的要求，皮膚出汗、環(huán)境溫度、靜電干擾和短路等因素都會影響測定結(jié)果，引起誤差。由于有報道指出該產(chǎn)品上市后，有些患者在使用過程中因為凝膠墊接觸部分會導(dǎo)致局部皮膚出現(xiàn)一定的刺激癥狀而感到不適，導(dǎo)致該產(chǎn)品已經(jīng)被FDA要求召回。

這類用體液法測量血糖濃度的產(chǎn)品有一個共有的缺陷，就是存在測算滯后現(xiàn)象[39]。因為被測量的對象并非血糖而是體液中的葡萄糖，其跟血糖之間的互相擴散達到平衡需要一定的時間，有研究表明這個滯后時間可以達到4～26 min[40]。當(dāng)血糖值變化劇烈時，測量結(jié)果的準(zhǔn)確率將會顯著降低，這對測量的準(zhǔn)確度和靈敏度就有了更高的要求。即使這類產(chǎn)品目前仍存在種種缺陷，但因為創(chuàng)傷較小，并且可以進行連續(xù)血糖監(jiān)控(CGM)，反映在一段時間內(nèi)患者血糖值的變化趨勢，還可以和胰島素泵和人工胰腺聯(lián)用，作為動態(tài)調(diào)節(jié)血糖的一種手段對糖尿病患者進行血糖調(diào)控，所以應(yīng)用該方法開發(fā)血糖儀仍然具有很大的研發(fā)空間。

目前體液法測量的主要研究方向，首先是要著力于提高血糖儀的精度，使其達到FDA所要求的13.2%以內(nèi)的平均相對誤差(MARD)。其次，是提高患者的使用體驗滿意度，這就包括了使用時間的延長、校準(zhǔn)次數(shù)的減少、使用舒適度的提高以及價格的降低等方面。由于體液測量法目前三大廠家，德康、美敦力和雅培的產(chǎn)品都是通過皮下針管式反應(yīng)器來捕獲血糖信號，最常見的問題是自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的生物大分子物質(zhì)所導(dǎo)致的皮下針管的堵塞，使得皮下針管無法長期置于體內(nèi)使用。因此，接下來的主要研究方向是如何避免免疫反應(yīng)導(dǎo)致皮下針管式反應(yīng)器的堵塞，延長反應(yīng)器的使用時間。由于反應(yīng)器屬于一次性使用產(chǎn)品，目前的售價約為75美元/個，延長感應(yīng)器的使用時間也能有效地降低這種血糖儀的價格，使血糖儀更容易為使用者所接受。此外，通過組織間液對血糖進行測量是一種微創(chuàng)測量，尋找其他的體液進行血糖的無創(chuàng)測量也是發(fā)展的一個主要方向。然而從目前的研究結(jié)果看，淚液、尿液中的葡萄糖含量都不能實時反映血糖的濃度，因此利用體液法對血糖進行測量的另外一個熱點研究方向?qū)⑹菍ふ夷軐崟r反映血糖變化，并且收集過程對人體無創(chuàng)傷的體液作為測量對象進行研究。

2 利用光譜法對血糖進行測量

另外一種一直被探索使用于無創(chuàng)血糖測定的方法是利用光譜法對血糖進行測量分析[41-44]。主要原理是利用紅外線照射人體的時候，血糖會吸收一部分的紅外線信號，根據(jù)這部分的吸收值來計算血糖的濃度[45]。雖然該原理很早就被應(yīng)用于血糖濃度測定的研究，但由于目前仍未找到血糖特異性的吸收譜，因此，將血糖的吸收信號和其他組織和血液成分的吸收值區(qū)分開來存在很大的困難。而且由于吸收信號比較弱，容易受到體表溫度和體液成分，例如表皮汗液的影響，影響了測量的精確性。但因為該方法快速簡單，無痛無創(chuàng)，不需要任何化學(xué)試劑參與，并且可以實時反映血管中葡萄糖的含量，因此仍具有非常誘人的開發(fā)、應(yīng)用前景。此外，還有利用光聲譜法尋找葡萄糖對應(yīng)的最佳頻率[46-49]，以及利用拉曼光譜法尋找葡萄糖的光學(xué)頻移信號從而測量血糖濃度的一系列研究[50-53]。

目前使用該原理的產(chǎn)品有以色列CNOGA公司推出的TensorTipCoG無創(chuàng)血糖儀，方法主要是通過二極管發(fā)出的光，照射指尖并被部分吸收后，檢測剩余的光信號，然后經(jīng)過處理器計算光信號與血糖之間的相關(guān)性，推算出血糖的濃度。根據(jù)儀器的使用指引，該血糖儀在使用前需要至少一周的校準(zhǔn)時間，進行超過100次的侵入性血糖數(shù)據(jù)和超過50次的非侵入性光信號數(shù)據(jù)采集，才能開始非侵入性血糖監(jiān)測[54-55]。而最終的精度目前也不能單獨使用作為診斷和治療糖尿病的獨立指標(biāo)，仍然需要和侵入性血糖監(jiān)測儀聯(lián)合使用，因此具有很大的局限性和不足。

此外，還有報道顯示美國C8 MediSensors公司正在研發(fā)一種利用拉曼光譜法來開發(fā)的無創(chuàng)血糖測量儀。這一方法是用一根腰帶緊貼皮膚束在腰間，工作時設(shè)備發(fā)射一束單色光照射皮膚，接收檢測返回的頻譜，根據(jù)光的吸收從而計算出血糖值。血糖儀獲取的測量結(jié)果會通過藍牙方式發(fā)送至患者的智能手機并儲存。當(dāng)血糖值過高或者過低的時候，血糖儀可自動發(fā)出警報，提示可能存在的風(fēng)險。該公司曾經(jīng)提到過反映該血糖儀準(zhǔn)確性的克拉克誤差網(wǎng)格分析結(jié)果為92%[56-57]。

目前同類型產(chǎn)品還有Biocontrol Technology公司的Diasensor1000，Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300，LifeTracSystems的SugarTrac，OrSense的SpectOLight等，但是具體的精準(zhǔn)度和誤差率還沒有詳細的報道。

光譜法測量血糖具有無創(chuàng)、測量方便的優(yōu)點。該方法的測量對象為血液，能夠有效避免測量數(shù)據(jù)滯后的問題。目前光譜法血糖儀研發(fā)最大的瓶頸是精度較差的問題，這主要是由于還沒有找到一種對測量血糖值最為有效的檢測光譜長度。當(dāng)前使用的光譜頻率大多同時也會非特異性地被血液中的其他成分所吸收，對測量信號造成干擾。因此利用光譜法進行血糖檢測的研究重點就在于找到對血糖分子特異性高的光譜頻率，盡量避免或排除其他組織和血液成分對信號的干擾，從而達到提高測量準(zhǔn)確性的目的。

3 能量代謝守恒法測量血糖

目前應(yīng)用于無創(chuàng)血糖測量的第三種方法是能量代謝守恒法。即綜合應(yīng)用溫度傳感器、濕度傳感器、輻射傳感器以及血樣模塊采集手指表面的生理指標(biāo)，有時還會加入超聲儀等協(xié)助測量血容量和血流速度[58-59]。隨后將多種信號集成從而計算出血糖濃度。主要原理是，理論上代謝產(chǎn)生的熱量是血糖水平和氧容量的函數(shù)，而氧容量是動脈血氧飽和度以及血液流速的函數(shù)，脈搏跳動率以及血容量則可作為參數(shù)對結(jié)果進行修正。因此利用代謝產(chǎn)生的熱量、血流速度、血氧飽和度和脈率理論上就可以推算出人體血糖的水平。該方法的優(yōu)點是將多種傳感器集成化，輕便無創(chuàng)。然而由于參數(shù)多，受到的干擾因素相對也較多，因此該方法的難點主要在于提高儀器的抗干擾性和精準(zhǔn)度[60-61]。

2014年發(fā)布了一款基于能量代謝守恒原理的無創(chuàng)血糖儀GlucoTrack(糖無忌)。該產(chǎn)品由以色列Integrity Application公司研制，主要由主體和耳夾兩部分組成。主體包括顯示屏、操作面板以及信號輸入及接收處理器，耳夾則由傳感器和校正電路組成。血糖信息由耳夾獲取并傳至主體部分進行處理后轉(zhuǎn)化成血糖值方便使用者讀取記錄。GlucoTrack綜合應(yīng)用了超聲技術(shù)檢測耳垂毛細血管中的血流速度、電化學(xué)技術(shù)測量組織的電導(dǎo)率變化以及檢測組織的熱量傳輸來進行血糖的檢測。根據(jù)該公司發(fā)布的數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品的克拉克誤差網(wǎng)格分析結(jié)果為96%，而平均相對誤差(MARD)為25%[62]。應(yīng)用反饋顯示，當(dāng)血糖值較高時計算結(jié)果不夠理想，因此該產(chǎn)品的市場反應(yīng)并不熱烈。

對于應(yīng)用能量守恒法開發(fā)血糖儀來說，目前的主要難點是由于血糖測量是基于多個參數(shù)的共同作用，因此任一參數(shù)的不穩(wěn)定都會造成結(jié)果的不準(zhǔn)確。改進的方法主要有兩方面，一方面是提高參數(shù)測量的精確度和穩(wěn)定性，以減少血糖測量中的干擾因素，這就需要研發(fā)靈敏度和準(zhǔn)確度更高的感應(yīng)器。另一方面是探尋抗干擾能力更強、精準(zhǔn)度更高的血糖值推算方法和模型，以提高檢測結(jié)果的精度。如果在這些方面能獲得突破，血糖實時監(jiān)測將可以作為一個模塊，整合進臨床廣泛應(yīng)用的監(jiān)護儀中，使血糖變化的檢測可以像血氧飽和度監(jiān)測一樣簡便、無創(chuàng)和可持續(xù)進行，這樣的應(yīng)用前景無疑是非常誘人的。表1對文中提到的各種血糖儀之間的一些主要性狀進行了歸納比較。

4 結(jié)語

由于血糖值是糖尿病患者調(diào)整飲食和用藥的最重要指標(biāo)，對于重癥糖尿病患者而言，還會作為注射胰島素用量的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，因此，血糖值的精確度和及時性都非常關(guān)鍵?？傮w來說，目前無創(chuàng)及微創(chuàng)血糖儀的精確度仍有不足。這首先是因為傳感器的靈敏度、信噪比不夠令人滿意，以及信號容易被其他因素干擾而導(dǎo)致的。其次，當(dāng)利用體液作為被檢測對象時，體液葡萄糖濃度和血糖濃度間存在一定的滯后性，特別是當(dāng)血糖劇烈波動的時候準(zhǔn)確度明顯下降，給測量帶來了很大的困難。因此，目前上市的產(chǎn)品大多只能作為血糖異常的預(yù)警設(shè)備，而不能獨立作為血糖異常的判定結(jié)果，以及胰島素使用的指引而被使用。故此，雖然微創(chuàng)及無創(chuàng)血糖儀具有非常誘人的市場前景，然而目前仍然面臨大量技術(shù)難點，要普遍投入使用仍然有很長的一段路要走。

表1 血糖儀主要性狀比較

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The Development of Non-Invasive Glucose Monitor

Huang Xu1Li Yong2Chen Siping1#*

1(NationalRegionalKeyTechnologyEngineeringLaboratoryforMedicalUltrasound，DepartmentofBiomedicalEngineering,SchoolofMedicine,ShenzhenUniversity,Shenzhen518060,Guangdong,China)2(ShenzhenMindrayBio-MedicalElectronicsCo.,LTD,Shenzhen518057,Guangdong,China)

Diabetes is becoming one of the highest incidence diseases of China. The traditional glucose self-monitor need to take drops of blood from the fingers of the patient. This method is painful and also has the possibility of infection. Thus, in this review, we introduced the principles and development of non-invasive glucose monitor, and formed a research frame of non-invasive glucose monitor.

diabetes; glucose meter; blood glucose self-monitoring

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 05.012

2016-04-02， 錄用日期:2016-06-05

R318

A

0258-8021(2016) 05-0598-07

# 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會高級會員(Senior member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: chensiping@szu.edu.cn