乳腺癌DCE-MRI影像特征與分子分型的關(guān)聯(lián)性研究

王世健 范 明 張 娟 邵國良 王曉稼 厲力華

1(杭州電子科技大學生命信息與儀器工程學院，杭州 310018)2(浙江省腫瘤醫(yī)院放射科,杭州 310022)3(浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(乳腺),杭州 310022)

乳腺癌DCE-MRI影像特征與分子分型的關(guān)聯(lián)性研究

王世健1范 明1張 娟2邵國良2王曉稼3厲力華1

1(杭州電子科技大學生命信息與儀器工程學院，杭州 310018)2(浙江省腫瘤醫(yī)院放射科,杭州 310022)3(浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(乳腺),杭州 310022)

探討DCE-MRI影像特征與乳腺癌分子分型之間的關(guān)聯(lián)性?；仡櫺苑治?0例術(shù)前、化療前行免疫組化病理檢查及DCE-MRI檢查的乳腺癌惡性患者。根據(jù)免疫組化結(jié)果，將患者分為4種分子分型。利用計算機,半自動提取DCE-MRI中包括統(tǒng)計特征、形態(tài)特征、紋理特征以及動態(tài)增強特征的65維影像特征。利用單變量邏輯回歸和多變量邏輯回歸方法，評估影像特征和分子分型之間的關(guān)聯(lián)性，并建立多元回歸模型，最后研究顯著影像特征的分布情況。其中，MRI病灶統(tǒng)計特征與luminal A顯著相關(guān)，病灶和背景的動態(tài)增強特征與luminal B、HER2、basal like顯著相關(guān)(單變量邏輯回歸矯正后P<0.05)。多變量邏輯回歸結(jié)果顯示，luminal A型、HER2型、basal like型都存在與其顯著相關(guān)的影像特征，回歸方程的P值分別為0.004 73、0.002 77、0.011 7。實驗結(jié)果說明，DCE-MRI特征可作為潛在的乳腺癌分子分型的影像學標記。

乳腺癌；DCE-MRI；分子分型；影像特征；邏輯回歸

引言

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球主要國家均呈現(xiàn)上升趨勢，成為女性健康的頭號殺手。近年來，歐美發(fā)達國家乳腺癌發(fā)病率較高，每年乳腺癌新增病例約20萬人，但死亡率卻呈下降趨勢，主要原因之一就是對廣大婦女開展乳腺癌普查。相反，我國乳腺癌發(fā)病率相對于歐美國家要低，但發(fā)病增長率以每年3%～4%的速度急劇增長，同時死亡率也逐年增加[1]。在沒有完全搞清楚引發(fā)乳腺癌原因的情況下，乳腺癌的準確診斷及合理治療是降低病死率的關(guān)鍵。目前在醫(yī)學上，乳腺癌在基因水平上被分為4種分子分型，分別為管腔上皮A型(luminal A型)、管腔上皮B型(luminal B型)、HER2過表達型(HER2型)和基底細胞樣型(basal like型)4種分型[2]。這些分型根據(jù)種族、絕經(jīng)情況、年齡等因素，不均勻地分布在乳腺癌女性患者中[3]。不同分子分型的乳腺癌患者在疾病表達、對治療的反應(yīng)以及生存結(jié)果上存在明顯的差異[4-5]。luminalA型是臨床上最常見的亞型，多為早期乳腺癌，復發(fā)率較低，對內(nèi)分泌治療敏感，而對化療欠敏感；luminal B型多見于高齡乳腺癌患者，組織學分級較luminal A型高，且多數(shù)伴有HER2基因擴增，對內(nèi)分泌治療敏感，但不如luminal A型；HER2過表達型原發(fā)性腫瘤較大，復發(fā)轉(zhuǎn)移較早，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多，病理分期晚且浸潤性強，治療策略主要為化療及靶向治療，對化療反應(yīng)性較好，但預后不理想，可能出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象；Basal like型的病理分級高、浸潤性強，年輕患者較多，有家族史的患者較多，并且預后較差，治療時多采取聯(lián)合化療方案，另外該型腫瘤具有獨特的轉(zhuǎn)移機制，較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但發(fā)生轉(zhuǎn)移后生存期較短[6]?？偟膩碚f，luminal A型預后最好，luminal B型稍好于HER2過表達型，但是差于luminal A型，Basal like型一般對化療有較好的反應(yīng)性，但預后最差。有研究做過統(tǒng)計，luminalA型、luminal B型、HER2過表達型、basal like型的5年存活率分別為81．9%、72.8%、67.1%、62.4%[7]。分子分型為臨床乳腺癌的放化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療提供一定依據(jù)，也對乳腺癌的臨床診治及預后評估做出貢獻，因此對乳腺癌進行分子分型的判斷具有極其重要的意義。

不同的乳腺癌分子分型在影像學檢查中有不同的表現(xiàn)[8]，因此推測影像學檢查能反映分子分型，成為一種判斷分子分型的替代方式。目前，用于診斷乳腺疾病的影像學方法主要包括乳腺鉬靶成像、乳腺超聲、乳腺核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)及正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)技術(shù)等。其中，鉬靶成像對于鈣化點、腫塊等病癥的檢出率較高，但其診斷結(jié)果受乳房密度的個體差異影響較大，不適于年輕女性的檢查；超聲成像無放射性損害，雖能很好地檢測囊腫，但假陽性率高[9]；而PET技術(shù)作為一種新的檢查方法，費用昂貴，臨床使用有限，其對于病灶的診斷能力有待通過更多的病例研究證實。對比以上3種影像學檢查方法,磁共振成像(MRI)屬多參數(shù)、多方位成像，可提供豐富的影像學信息，具有無電離輻射、安全可靠、軟組織分辨率高等優(yōu)點，是用于腫瘤特征提取和精確尺寸測量的最敏感成像方式[10]。動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)技術(shù)，能反映對比劑在瘤體內(nèi)的動態(tài)分布過程，因此可以從血液動力學角度了解瘤體的功能信息，如血供狀況、血管通透性、細胞構(gòu)成、間質(zhì)壓力、細胞外間隙大小等，已成為乳腺癌臨床診斷的重要依據(jù)[11]。理論上DCE-MRI強化過程特征與乳腺癌的微血管特點具有相關(guān)性，進而可能在活體上評價其血管生成情況，了解其生物學特性，為乳腺癌治療方案的制訂提供依據(jù)[12]。許多研究者通過提取乳腺DCE-MRI中的影像特征來預測腫瘤的良惡性，本課題組在之前的研究中也在病灶區(qū)域和背景實質(zhì)區(qū)域通過提取紋理特征和動態(tài)增強特征來預測乳腺腫塊的良惡性，并取得了比較好的結(jié)果[13]。

將影像學特征關(guān)聯(lián)到基因表達特征，從而替代基因芯片進行癌癥的輔助診療，這門新興的研究領(lǐng)域被稱為“影像基因組學”，這個概念由Gevaert等提出[14]。此類研究在國外是一個熱點，雖處于起步階段，但也有了一些意義重大的發(fā)現(xiàn)。Mazurowski等發(fā)現(xiàn)了乳腺MRI動態(tài)增強率與luminal B型分子分型的關(guān)系，病灶區(qū)域動態(tài)增強率與背景區(qū)域動態(tài)增強率的比值越大，越有可能是luminal B型分子分型[2]。Zhang等利用單變量回歸模型和多變量回歸模型分別進行研究，發(fā)現(xiàn)了動態(tài)增強達到峰值時的時間與luminal A以及l(fā)uminal B型分子亞型都存在著一定的聯(lián)系[15]。Sutton等利用逐步多重線性回歸法，發(fā)現(xiàn)了圖像峰度與乳腺癌復發(fā)評分(recurrence score, RS)之間有一定的關(guān)聯(lián)性，并構(gòu)造出了RS與影像特征之間的最佳擬合線性回歸模型[16]。同樣地，本研究的目標就是從MRI影像中提取特征，定量地去研究影像特征和基因表達特征之間的關(guān)系，分子分型就是基因信息的外在表達特征，因此本研究可以等價于研究影像特征與分子分型的關(guān)系。由于絕大部分被初診為患有乳腺癌的患者都做過MRI影像檢查，若能通過計算機半自動提取MRI中的影像特征，并進行乳腺癌分子分型的可靠判斷，將會為治療提供有效的預后信息，同時還增加了影像診斷的準確性和效用性。本研究相比前人的研究，使用了3種邏輯回歸方式進行綜合分析，并提取了更多的MRI影像特征進行實驗，如病灶區(qū)域的統(tǒng)計特征、紋理特征、形態(tài)特征以及動態(tài)增強特征，背景區(qū)域的紋理特征、動態(tài)增強特征以及左右兩側(cè)乳房的不對稱性特征。結(jié)果表明，在這些影像特征中，存在部分特征與分子分型顯著相關(guān)，這為后續(xù)建立從影像信息到基因信息的預測模型提供了可能性。

1 資料與方法

1.1 病人數(shù)據(jù)

本次研究所用數(shù)據(jù)皆來自浙江省腫瘤醫(yī)院，包括從2011年1—7月的116例乳腺癌病例。去除掉沒有進行病理檢查、病理資料缺失和MRI圖像序列不完整的病例，共剩76例。在剩下的病例中又通過時間先后進行篩選和排查，舍去在影像采集和病理檢查前做過乳房相關(guān)手術(shù)以及化療的16例，最后剩60例有效病例。對可研究的有效病例進行分析統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)所有病例均為女性，且都是乳腺癌惡性病例，年齡范圍在32～64歲，中位年齡48.8歲；絕經(jīng)前35例，絕經(jīng)后25例。病理診斷結(jié)果分布為導管內(nèi)癌4例。黏液癌2例、髓樣癌2例、低分化腺癌1例，其余51例為浸潤性導管癌。

1.2 影像數(shù)據(jù)

所有的DCE-MRI圖像均來源自浙江省腫瘤醫(yī)院放射科，利用西門子公司1.5T的MRI掃描設(shè)備(MAGNETOM Espree-Pink 1.5T)及專用乳腺相控陣線圈進行采集。在檢查過程中，患者取俯臥位，雙手平放在身體兩側(cè)，雙側(cè)乳房充分暴露，自然垂入乳房相控陣線圈。平掃采用軸位、矢狀位常規(guī)FSE序列T1WI及脂肪抑制FSE序列T2WI，動態(tài)增強掃描采用軸位。采用3D VIBRANT(three-dimensional volume imaged breast assessment)T1加權(quán)序列進行動態(tài)增強掃描(重復時間TR為4.4 ms，回波時間TE為1.6 ms，翻轉(zhuǎn)角FA為12°，重構(gòu)層厚為1.2 mm)。根據(jù)浙江省腫瘤醫(yī)院的參數(shù)設(shè)定，一次乳腺動態(tài)增強核磁共振檢查的掃描時間往往會持續(xù)15～18 min。動態(tài)增強掃描采用20 G的醫(yī)用套管針在前臂靜脈建立通道，設(shè)定3個時間相位的掃描序列，總的動態(tài)掃描時間約為2 min 25 s。動態(tài)增強的首個序列為蒙片平掃，于該序列結(jié)束時將順磁性對比劑Gd-DTPA按照0.2 mmol/kg的劑量，用高壓注射器以4 mL/s的流率經(jīng)靜脈注入。在分別經(jīng)過1 min 20 s與2 min 25 s后，后續(xù)的兩次增強平掃序列會依次采集。由于三平掃序列采用相同的掃描參數(shù)，所以每個序列的影像集規(guī)格都是相同的，都是88張等間距斷層截面圖，重構(gòu)層厚為1.2 mm，分辨率為512像素×512像素。因此，把數(shù)據(jù)存為四維矩陣，以方便后續(xù)的研究。

1.3 圖像預處理

在影像特征提取前，需要對MRI原始影像進行預處理。在圖像噪聲處理方面進行了自適應(yīng)維納濾波降噪，在時限序列配準上采用組織邊緣信息剛性配準方式[17]，同時對研究區(qū)域進行分割與劃分。一方面，在資深醫(yī)師標注的病灶區(qū)域指導下，對MRI圖像進行空間FCM粗分割，提取病灶粗輪廓；在此基礎(chǔ)上，結(jié)合病灶三維信息進行MRF精分割,得到較為精準的病灶區(qū)域[18]。另一方面，使用基于人體解剖學結(jié)構(gòu)的分割方法，從原始圖像中分割出乳房區(qū)域[17]，分割流程主要包括基于Canny邊緣算子的身體輪廓檢測、基于霍夫變換的雙乳間皮膚檢測和基于最小二乘法的多項式胸腔輪廓擬合。對分割出的乳房區(qū)域進行正常側(cè)與異常側(cè)的劃分，進而得到病灶區(qū)域，正常側(cè)背景實質(zhì)區(qū)域，異常側(cè)背景實質(zhì)區(qū)域3個待研究區(qū)域[17]。本研究圖像預處理的方法延續(xù)了課題組的前期工作，具體細節(jié)詳見之前的相關(guān)成果[17]。

1.4 影像特征提取

本研究共提取了65維特征，病灶區(qū)域的影像特征主要有4類：第1類是統(tǒng)計特征，包括最大值、均值、方差、偏度；第2類是形態(tài)特征，包括病灶體積、徑向長度均值、徑向長度方差、粗糙度、緊致度；第3類是紋理特征，包括對比度、能量、同質(zhì)性、相關(guān)性；第4類是動態(tài)增強特征，其中動態(tài)特征主要包括任意兩個序列之間體素動態(tài)增強率的均值、方差、最大值，以及每兩個序列之間病灶整體均值的比值。背景實質(zhì)區(qū)域的特征主要有2類：第1類是紋理特征，包括對比度、能量、相關(guān)性、同質(zhì)性；第2類是動態(tài)增強特征，包括在背景實質(zhì)區(qū)域正常側(cè)和異常測[19]任意兩個序列之間體素動態(tài)增強率的均值、方差、最大值以及兩側(cè)區(qū)域之間這三類值的差值。動態(tài)增強率數(shù)據(jù)集定義如下：

(1)

1.5 分子分型統(tǒng)計

從最初的乳腺活檢或手術(shù)的病理報告中可以獲取雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體(HER2)等的表達情況，從而確定分子分型。免疫組化染色采用SP法，整個免疫組化過程嚴格按照試劑盒說明書步驟進行。結(jié)果的判定通過病理專業(yè)醫(yī)師讀片，確定乳腺癌免疫組織標記物的染色情況，從而得出ER、PR、HER2的陰陽性結(jié)果。ER及PR的判定標準參考《ASCO/CAP乳腺癌激素受體IHC檢測指南》，均定義檢測標本中有大于1%的腫瘤細胞核著色就確定為陽性。HER2判讀標準參考《乳腺癌HER2檢測指南》，當表達情況為(+++)時認定為陽，(++)時需進一步做FISH檢測判斷陰陽性，表達情況為(-)或(+)都判定為陰性。ER、PR、HER2可以作為判斷乳腺癌分子分型的依據(jù)，判斷規(guī)則如下：ER和/或 PR陽性,HER2陰性,為管腔上皮A型(luminal A型); ER 和/或 PR陽性, HER2 陽性,為管腔上皮B型(luminal B型); ER和PR 陰性, HER2陽性,判定為HER2過表達型; ER、PR、HER2 陰性,為基底細胞樣型(Basal like型)。需要補充的是，ER和/或PR為陽性、HER2為陰性的樣本中，有部分因為Ki-67的高表達也被判定為管腔上皮B型[2]。對病人數(shù)據(jù)進行分類統(tǒng)計，統(tǒng)計結(jié)果如表1所示，其中l(wèi)uminalA型、luminalB型、HER2過表達型以及Basallike型病人分別為34例、8例、7例和11例。對年齡進行方差分析，P值為0.141，說明年齡分布不受分子分型組別的影響；對絕經(jīng)情況、腫瘤類型進行卡方檢驗，P值分別為0.356和0.885，說明絕經(jīng)情況和腫瘤類型的分布也不受分子分型組別的影響。

表1 樣本分子分型特征統(tǒng)計

1.6 統(tǒng)計學分析

為了研究影像特征與分子分型之間的關(guān)系，考慮采用邏輯回歸分析的方法尋找顯著特征。將影像特征以及年齡、絕經(jīng)情況作為自變量，每個病例分子分型取0或1(該分型為1，非該分型為0)作為因變量，進行回歸分析，尋找顯著的影像特征。

1.6.1 單變量邏輯回歸分析

把單個影像特征作為自變量、分子分型作為因變量進行單變量邏輯回歸分析，利用P值去評價每個影像特征的顯著性。對于單變量邏輯回歸分析后得到的顯著性影像特征，再進行似然比檢驗和FDR矯正。步驟如下：首先，把年齡和絕經(jīng)情況兩個變量作為自變量、分子分型作為因變量進行邏輯回歸分析；在此基礎(chǔ)上，加入單個影像特征，與年齡、絕經(jīng)情況一起作為自變量進行邏輯回歸分析[2]；然后，把前兩步得到的回歸模型做似然比檢驗，得到P值；最后，對P值進行FDR矯正。之所以進行似然比檢驗，一方面為了驗證影像特征比年齡和絕經(jīng)情況更能體現(xiàn)回歸結(jié)果，另一方面也作為對單變量邏輯回歸結(jié)果的修正。

1.6.2 多變量邏輯回歸分析

在單變量邏輯回歸分析中，并沒有考慮多個影像特征的共同影響，因此需要再進行多變量的邏輯回歸分析。由于特征可能存在冗余，回歸分析容易出現(xiàn)多重共線性的現(xiàn)象，所以刪除相似度較高特征中的一個，使最終兩兩特征之間的相關(guān)關(guān)系小于0.5。具體方法如下：首先，計算出各個特征兩兩之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，形成一個上三角矩陣；其次，尋找目前矩陣中最大的相關(guān)系數(shù)，該相關(guān)系數(shù)對應(yīng)兩個特征，分別統(tǒng)計這兩個特征與其他剩余特征相關(guān)系數(shù)大于0.5的特征個數(shù)，刪去個數(shù)較多的那個特征；重復這一步驟，直到所有特征兩兩之間相關(guān)系數(shù)小于0.5。之所以采用這種刪除方式，是為了在保證剩余特征盡可能多的情況下消除共線性。當兩兩相關(guān)系數(shù)都小于0.5后，進行多變量邏輯回歸，在每次回歸后判斷整體方程是否顯著，若不顯著則刪去最不顯著的特征(P值最大)，繼續(xù)做多元邏輯回歸，直到整體方程顯著。當整體方程顯著后，選取與顯著特征相關(guān)系數(shù)較大的特征進行回溯替代，觀察整體方程是否顯著以及代入的特征是否顯著，從而避免在消除共線性的過程中丟失顯著特征。

2 結(jié)果

2.1 單變量邏輯回歸分析結(jié)果

在單變量邏輯回歸分析中，每個分子分型都有影像特征與其顯著相關(guān)：luminal A型主要為統(tǒng)計特征中的偏度和形態(tài)特征中的緊致度顯著，luminal B型主要為病灶區(qū)域動態(tài)增強特征和背景區(qū)域異常側(cè)動態(tài)增強特征顯著，HER2型主要為背景區(qū)域異常側(cè)的動態(tài)增強特征以及兩側(cè)的不對稱性特征顯著，Basal-like型主要為統(tǒng)計特征中的病灶區(qū)域灰度最大值和背景區(qū)域正常側(cè)動態(tài)增強顯著。具體的顯著特征如表2所示，其中第3列數(shù)據(jù)表示僅通過單變量邏輯回歸獲得的結(jié)果，第4列數(shù)據(jù)表示似然比檢驗(矯正后)獲得的結(jié)果。特征入選標準為似然比檢驗結(jié)果中顯著性指標P值的FDR校驗值小于0.1，另外對于FDR校驗值小于0.05的特征進行了加粗顯示(見表2中的加黑數(shù)字)。

表2 單變量回歸分析

2.2 多變量邏輯回歸分析結(jié)果

在多變量邏輯回歸分析中，除了luminal B型外，luminal A型、HER2型、Basal like型等3種分子分型都能找到顯著特征使得整體方程顯著，P值分別為0.005、0.003、0.012。其中，luminal A型主要為統(tǒng)計特征中的偏度和形態(tài)特征中的緊致度顯著，HER2型主要為病灶區(qū)域動態(tài)增強特征、背景區(qū)域異常側(cè)動態(tài)增強特征以及兩側(cè)的不對稱性特征顯著，Basallike型主要為背景區(qū)域動態(tài)增強特征顯著(包括正常側(cè)、異常側(cè)以及兩側(cè)差值)，具體的顯著特征如表3所示。

表3 多變量回歸分析

根據(jù)回歸結(jié)果，可以得出最佳擬合模型(由公式編輯器得出)，有

(2)

式中，skewness表示病灶區(qū)域偏度，kurtosis表示病灶區(qū)域峰度，age表示患者年齡，radial_length表示病灶最大徑向長度均值，compactness表示病灶區(qū)域緊致度，max表示病灶區(qū)域灰度最大值。

式(2)為Logistic方程，Yi表示每一種分子分型的是該類型的可能性(介于0～1之間)，Xi為Logistic方程中的線性部分，它的值可以由影像特征、年齡、絕經(jīng)情況等特征線性表示。式(3)～(5)分別表示luminalA、HER2、Basallike等3種分子亞型線性部分的擬合模型。

2.3 4種顯著影像特征的分布

在對各個分子分型進行邏輯回歸分析后發(fā)現(xiàn)，無論在單變量回歸還是多變量回歸結(jié)果中，luminal A型的病灶區(qū)域偏度與緊致度、HER2型異常側(cè)T1～T0時刻動態(tài)增強均值特征、Basal like型正常側(cè)T1～T0時刻動態(tài)增強均值特征都具有較高的顯著性，因此進一步地去研究這4個特征的分布情況。

為了研究特征的分布情況，本研究選取了上述4個顯著特征做了箱線圖分析，如圖1所示。其中，(a)和(b)分別表示在luminal A型分子分型中病灶區(qū)域偏度特征和緊致度特征的分布情況。從圖1(a)可以發(fā)現(xiàn)，luminal A型相比其他分子分型在偏度特征上更具有負偏離性；從圖1(b)可以發(fā)現(xiàn)，luminal A型相比其他分子分型在緊致度上平均數(shù)值更大。圖1(c)表示在HER2型與其他分子分型中異常側(cè)T1～T0時刻動態(tài)增強均值的分布情況，可以發(fā)現(xiàn)HER2型異常側(cè)T1～T0時刻動態(tài)增強均值明顯大于其他類型的值。圖1(d)表示在Basal like型與其他分子分型中正常側(cè)T1～T0時刻動態(tài)增強均值的分布情況，可以發(fā)現(xiàn)Basal like型正常側(cè)T1～T0時刻動態(tài)增強均值相比其他類型分布更加集中。

圖1 4種顯著影像特征的分布情況。(a)偏度；(b)緊致度；(c)異常側(cè)背景T1～T0時刻動態(tài)增強均值；(d)正常側(cè)背景T1～T0時刻動態(tài)增強均值Fig.1 Distributions of four significant MRI features. (a)Skewness; (b)Compactness; (c) The average of dynamic enhancement at T1～T0 time phase in abnormal side; (d) The average of dynamic enhancement at T1～T0 time phase in normal side

3 討論

上述實驗結(jié)果證明，乳腺癌MRI影像特征與分子分型存在一定的統(tǒng)計關(guān)聯(lián)，尤其是luminal A型與MRI影像中的偏度特征、緊致度特征有較強的相關(guān)性。通過統(tǒng)計模型構(gòu)建回歸方程，利用DCE-MR影像特征來預測乳腺癌腫瘤的3種分子亞型，即luminal A型、HER2過表達型和Basal like型。雖然這只是早期的研究，但是具有一定的重要意義。本研究采用影像基因組學(radiogenomics)方法，為非侵入、無創(chuàng)的核磁共振影像檢查來代替侵入性、費時費力的免疫組化檢測提供了依據(jù)，從而可以利用影像特征來分析預測病人的預后、治療等情況。

此外，本研究中的影像特征是通過計算機半自動提取的，而放射科醫(yī)生在無計算機支持下是無法獲得這些影像特征的。區(qū)別于放射科醫(yī)生傳統(tǒng)的讀片方法(即定性分析腫瘤特征，如毛刺情況、邊界情況等)，影像特征可以計算提取定量的計算特征，如腫瘤灰度分布特點、腫瘤紋理特征等。這種定量特征提取的方法可以發(fā)現(xiàn)更多腫瘤的特征，具有很大優(yōu)勢。所以，采用半自動的計算機圖像分割與特征提取方式，可以在基本不增加診斷時間的情況下進行更細致的MRI影像分析，這將十分有助于乳腺癌的前期診斷和后續(xù)治療。

雖然乳腺癌分子分型與影像特征的關(guān)聯(lián)性研究是一個相對較新的探索領(lǐng)域，但從結(jié)果看也是得到了一些生物學理論的支持。例如，luminal A型在所有分子分型中預后最好，且對內(nèi)分泌治療和放射治療有較大的敏感性[20]，而在筆者的實驗中l(wèi)uminal A型對應(yīng)的顯著影像特征也反映了這一特點。偏度反映了像素的不平衡性，是病灶異質(zhì)性的一種體現(xiàn)，而緊致度反映了病灶邊界的光滑圓潤程度。研究發(fā)現(xiàn)，luminal A型相對其他分子分型有較低的偏度和較高的緊致度，即病灶有較低的病灶異質(zhì)性以及不規(guī)則性，這與生物學理論基礎(chǔ)以及臨床經(jīng)驗相吻合。另外，實驗表明HER2型異常側(cè)背景區(qū)域的動態(tài)增強率高于其他分子分型，也一定程度上體現(xiàn)了HER2型代謝速率較快、預后較差的臨床特點[21]。從另一角度分析來看，Mazurowski等發(fā)現(xiàn)了病灶區(qū)域動態(tài)增強率與背景區(qū)域動態(tài)增強率的比值越大越有可能是luminal B型分子分型[2]，Sutton等發(fā)現(xiàn)了圖像峰度與乳腺癌RS(recurrence score)之間有一定的關(guān)聯(lián)性[16]，這些特征都與筆者研究所獲得的結(jié)果有一定相似性和類比性。

本研究具有一定的局限性，原因是樣本量太少，有效病例只有60例，且主要分布在luminal A型(34例)，這不利于對其他分子分型的研究。雖然本研究的樣本數(shù)量較少，但也得到了部分顯著性結(jié)果，期望在后續(xù)研究中補充更多樣本，以得到更加準確可信的結(jié)果。發(fā)現(xiàn)MRI影像和分子分型的關(guān)聯(lián)性，并不意味著影像特征可以很容易地取代基因測序或免疫組化病理檢查，但這是一個良好的開端。相信在后續(xù)的研究中，通過大量的患者信息可以發(fā)現(xiàn)更多的與分子分型相關(guān)的影像特征，甚至能夠通過計算機提取影像特征，并建立準確的分子分型分類預測模型。除此之外，基于計算機的病灶分割依賴于放射科醫(yī)生對腫瘤的標注，其標注范圍可能會因為人與人的差別或同一個人在不同時間的行為差別而不同，這一潛在問題的解決也應(yīng)該是未來的一個研究方向。最后，乳腺癌的癌癥分期對于影像學表型和分子分型可能有一定的影響，這也是后續(xù)研究中應(yīng)當考慮的因素。

[1] 張承杰. MRI乳腺病灶分割研究[D]. 杭州：杭州電子科技大學,2013.

[2] Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, et al. Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J]. Ann Oncol,2011,22(8):1736-1747.

[3] Mazurowski MA, Zhang J, Grimm J, et al. Radiogenomic analysis of breast cancer: luminal B molecular subtype is associated with enhancement dynamics at MR imaging[J]. Radiology,2014,273(2):365-372.

[4] 王嬌，溫健，涂巍，等. ER和PR及HER-2表達與乳腺癌分子分型及臨床特征和預后的關(guān)系[J]. 中國現(xiàn)代普通外科進展,2014,17(2):99-103.

[5] Schnitt SJ. Will molecular classification replace traditional breast pathology?[J]. International Journal of Surgical Pathology,010,18(Suppl3):162S-166S.

[6] 趙燕，徐衛(wèi)云. 乳腺癌分子分型及臨床意義的研究進展[J]. 中國現(xiàn)代普通外科進展,2014,17(11):921-924.

[7] Spitale A, Mazzola P, Soldini D, et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers: clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the South of Switzerland[J]. Annals of Oncology,2009,20(4):628-635.

[8] 張峰，羅立民，鮑旭東. 常用影像方法在乳腺癌輔助診斷中的性能對比[J]. 中國生物醫(yī)學工程學報,2012，31(2):276-284.

[9] 王榮福. 乳腺癌影像診斷技術(shù)應(yīng)用進展[J]. 中國醫(yī)學影像技術(shù),2009(05):905-907.

[10] 劉全良，馬捷，龔靜山，等. 乳腺癌MRI動態(tài)增強掃描非腫塊樣強化特點與ER PR及C-erbB-2因子表達的相關(guān)性研究[J]. 河北醫(yī)學,2015(2):185-189.

[11] Teifke A, Behr O, Schmidt M, et al. Dynamic MR imaging of breast lesions: correlation with microvessel distribution pattern and histologic characteristics of prognosis[J]. Radiology,2006,239(2):351-360.

[12] 湯光宇. 動態(tài)增強MRI對乳腺癌生物學行為評價[D]. 上海：第二軍醫(yī)大學,2008.

[13] 楊騫. 基于DCE-MRI影像的乳腺癌早期診斷研究[D]. 杭州：杭州電子科技大學,2013.

[14] Segal E, Sirlin CB, Ooi C, et al. Decoding global gene expression programs in liver cancer by noninvasive imaging[J]. Nature Biotechnology,2007,25(6):675-680.

[15] Grimm LJ, Zhang J, Mazurowski MA. Computational approach to radiogenomics of breast cancer: luminal A and luminal B molecular subtypes are associated with imaging features on routine breast MRI extracted using computer vision algorithms[J]. Journal of Magnetic Resonance Imaging,2015,42(4):902-907.

[16] Sutton EJ, Oh JH, Dashevsky BZ, et al. Breast cancer subtype intertumor heterogeneity: MRI-based features predict results of a genomic assay[J]. Journal of Magnetic Resonance Imaging,2015,42(5):1398-1406.

[17] Yang Q, Li L, Zhang J, et al. Computer-Aided Diagnosis of Breast DCE-MRI Images Using Bilateral Asymmetry of Contrast Enhancement Between Two Breasts[J]. Journal of Digital Imaging,2014,27(1):152-160.

[18] 張承杰，厲力華. 基于空間FCM與MRF方法的乳腺MRI序列三維病灶分割研究[J]. 中國生物醫(yī)學工程學報,2014,33(2):202-211.

[19] Qian Y, Lihua L, Juan Z, et al. A computerized global MR image feature analysis scheme to assist diagnosis of breast cancer: a preliminary assessment.[J]. European Journal of Radiology,2014,7(7):1086-1091.

[20] Lam SW, Jimenez CR, Boven E. Breast cancer classification by proteomic technologies: Current state of knowledge[J]. Cancer Treatment Reviews, 2014, 40(1): 129-138.

[21] Kyndi M, Sorensen FB, Knudsen H, et al. Estrogen receptor, proges-terone receptor, HER-2, and response to postmastectomy radiother-apy in high-risk breast cancer: the Danish Breast Cancer CooperativeGroup [J]. J Clin Oncol 2008,26(9):1419-1426.

Association between DCE-MRI Features and Molecular Subtypes in Breast Cancer

Wang Shijian1Fan Ming1Zhang Juan2Shao Guoliang2Wang Xiaojia3Li Lihua1*

1(CollegeofLifeInformationScienceandInstrumentEngineering,HangzhouDianziUniversity,Hangzhou310018,China)2(DepartmentofRadiology,ZhejiangCancerHospital,Hangzhou310010,China)3(DepartmentofMedicalOncology(Breast),ZhejiangCancerHospital,Hangzhou310010,China)

In this work, we investigated the correlation between DCE-MRI features and molecular subtypes in breast cancer. Sixty cases of malignant breast cancer patients with DCE-MRI examination before chemotherapy were retrospectively analyzed. The molecular subtype was confirmed according to the immunohistochemistry results. Firstly, 65-dimensional imaging features including statistical characteristics, morphology, textural and dynamic enhancement were extracted from DCE-MRI with computer semi-automatic methods. Then, the correlations of imaging features and molecular subtype were assessed using statistical analyses, including univariate logistic regression and multivariate logistic regression. At the same time, a multiple regression model was established based on above results. Finally, the distribution of significant image features was analyzed. The results of experiments showed that statistical characteristics of lesions were significantly correlated with luminal A, dynamic enhancement of lesions and background were significantly related to luminal B, HER2 and basal like subtype, in whichPvalues were all lower than 0.05 using univariate logistic regression-adjusted method. Multi-variable logistic regression analysis showed that imaging features were significantly associated with molecular subtypes withPvalue equaled to 0.004 73 for luminal A, 0.002 77 for HER2 and 0.011 7 for basal like. The results suggested DCE-MR imaging features as important candidate marker to divide breast cancer into molecular subtypes.

breast cancer; DCE-MRI; molecular subtype; image feature; logistic regression

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 05.004

2015-10-08， 錄用日期:2016-05-12

國家自然科學基金(61271063，61401131)；浙江省自然科學基金(LZ15F010001)

R318

A

0258-8021(2016) 05-0533-08

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: lilh@hdu.edu.cn