非酒精性脂肪性肝炎的臨床治療進(jìn)展

張劍波 趙文霞

（1　河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州　450000；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，鄭州　450000）

非酒精性脂肪性肝炎的臨床治療進(jìn)展

張劍波 趙文霞

（1河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州450000；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，鄭州450000）

20世紀(jì)90年代開始，非酒精性脂肪性肝病已成為發(fā)達(dá)國家和地區(qū)最常見的肝臟疾病之一，成為健康體檢者血清轉(zhuǎn)氨酶異常的首要原因，其重要性得到廣泛重視。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的病理生理進(jìn)程之一，且NAFLD疾病譜已包括脂肪性肝硬化、原發(fā)性肝癌、肝衰竭，所以目前已不被認(rèn)為是可治可不治，而是怎么治療的問題。非酒精性脂肪性肝病的中醫(yī)藥研究也逐漸興起，尤其是近年來，中醫(yī)藥對非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)一步深化，取得了一些新進(jìn)展。因此本文就NASH的中醫(yī)、西醫(yī)方面的治療進(jìn)行綜述。

非酒精性脂肪性肝炎；綜述；中醫(yī)藥療法；西醫(yī)治療；肝癖

非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）作為非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD）的關(guān)鍵病理類型之一，已不再被認(rèn)為是良性病變［1］，NASH可進(jìn)展為肝硬化、原發(fā)性肝細(xì)胞癌，最后發(fā)展至肝功能衰竭，因此治療NASH，阻止病情進(jìn)展，使NASH患者病情趨于穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)是我們的臨床及實驗研究的目的。目前針對脂肪肝西醫(yī)臨床治療缺乏有效手段，近年來中藥治療脂肪肝的研究取得了顯著進(jìn)展，其在治療脂肪肝藥理作用及療效方面具有較大特色和優(yōu)勢［2］。

NASH屬中醫(yī)學(xué)“肝癖”“積證”等疾病范疇。病因為過食肥甘厚味、情志郁結(jié)、勞逸失度及病后失調(diào)等，引起脾失健運、肝失疏泄致濕濁內(nèi)蘊，痰邪內(nèi)結(jié)，瘀血阻滯，形成痰、濕、瘀互結(jié)，痹阻于肝絡(luò)為主要病機，病位在肝，與中焦脾胃運化失職相關(guān)，中焦脾胃功能的強弱與先天稟賦和體質(zhì)因素密切相關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，氣虛質(zhì)和痰濕質(zhì)是NASH發(fā)病的主要體質(zhì)類型［3］。本文就NASH的臨床治療進(jìn)行概述。

1　西醫(yī)治療

NASH和代謝綜合征密切相關(guān)，因此臨床用于改善胰島素抵抗相關(guān)的藥物被用來臨床治療NASH，包括胰島素增敏劑、降脂藥和保肝降酶藥、抗氧化藥、抗高血壓藥等。下面就臨床常用治療藥物進(jìn)行介紹。

多烯磷脂酰膽堿可以將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式，可阻止肝細(xì)胞內(nèi)線粒體酶活性下降，增加漿膜中膜蛋白酶的活性，有效阻止肝細(xì)胞變性及炎癥纖維化［4］；還原型谷胱甘肽，它是肝細(xì)胞內(nèi)最主要的抗氧化物，有重要的抗氧化作用和整合解毒作用［4］；其他保肝降酶藥物還包括水飛薊賓 （水林佳）、甘草酸制劑、雙環(huán)醇等。臨床常用還包括抗氧化劑維生素E，因其具有抑制氧化應(yīng)激的能力。

此外還應(yīng)關(guān)注NASH產(chǎn)生的各種并發(fā)癥或者繼發(fā)的胃腸功能異常，如臨床研究提示，NAFLD患者存在腸道菌群失調(diào)及細(xì)菌易位，大量動物實驗顯示，補充腸道微生態(tài)制劑可調(diào)整腸道微環(huán)境，改善腸道菌群失調(diào)及細(xì)菌易位［5］，所以應(yīng)視NAFLD患者出現(xiàn)的繼發(fā)或者并發(fā)的異常，聯(lián)用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊等。

臨床治療對以上藥物的應(yīng)用，應(yīng)注意對患者的肝臟酶學(xué)、組織學(xué)、影像學(xué)等各項指標(biāo)的監(jiān)測，避免使用藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)，這對NAFLD患者的臨床治療及治療方案的選擇同樣重要。

2　中醫(yī)藥防治NASH

從20世紀(jì)80年代起，人們開始了中醫(yī)藥治療NASH的臨床研究。由于西醫(yī)治療方面應(yīng)用的藥物缺乏大樣本的臨床研究及肝臟組織學(xué)方面的實驗研究，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的辨證施治及其臨床、實驗研究就凸顯了對治療NASH的優(yōu)勢。中醫(yī)臨床研究包括辨證論治、復(fù)方、經(jīng)驗方、中成藥、單味藥等方面。

2.1辨證論治 中醫(yī)藥防治NASH的優(yōu)勢就在于辨證論治和整體審察，從整體臟腑功能及患者體質(zhì)調(diào)整身體機能，通過對肝臟酶學(xué)、影像學(xué)、組織學(xué)等指標(biāo)的檢測，可觀察到NASH患者病情的總體改善情況，其他優(yōu)勢還體現(xiàn)在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的因人制宜的個體化方案治療等方面。中西醫(yī)結(jié)合診療共識中將NAFLD的證型分為肝郁氣滯證、肝郁脾虛證、痰濕內(nèi)阻證、濕熱蘊結(jié)證、痰瘀互結(jié)證等，常用方藥分別為柴胡疏肝散加減、逍遙散加減、二陳湯加減、茵陳蒿湯加減、膈下逐瘀湯合二陳湯加減［6］，這有利于中醫(yī)治療NASH的臨床推廣。臨床研究還包括不同治法或治則對NAFLD的研究，如李立等［7］根據(jù)臟腑論治原則進(jìn)行分層，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價及Meta分析，結(jié)果顯示:與從肝、肝脾、肝腎論治相比，從肝脾腎論治的中藥在治愈率、總有效率、肝功能、血脂方面療效均優(yōu)于西藥，在提高高密度脂蛋白方面與西藥療效相當(dāng)。研究結(jié)果提示臨床應(yīng)從五臟相互之間整體調(diào)節(jié)，肝脾腎同治等；陳陽等［8］對診斷為NAFLD的235例患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，結(jié)果提示各證型發(fā)病率由高到低分別為脾虛濕滯型、濕熱困脾型、肝郁脾虛型，輕度多集中于肝郁脾虛型，中度多集中于脾虛濕滯型，重度多為濕熱困脾型；肝郁脾虛型谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平較其他兩型低，濕熱困脾型甘油三酯水平較其他兩型高，因此結(jié)論提示NAFLD患者客觀化指標(biāo)與中醫(yī)辨證分型具有一定的內(nèi)在關(guān)系；陶森等［9］論述中醫(yī)分期辨治非酒精性脂肪性肝病經(jīng)驗，認(rèn)為早期以肝郁脾虛為主，治宜疏肝健脾、理氣化痰；中期以濕熱蘊結(jié)為主，治宜清熱利濕、軟堅化痰；晚期以毒瘀阻絡(luò)為主，治宜化痰解毒通絡(luò)、兼顧扶正。從早、中、晚三期分期論治，不僅符合疾病自身發(fā)生發(fā)展的基本規(guī)律，也彰顯了中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢；賈博宜等［10］認(rèn)為治療本病應(yīng)以“肝病實脾”為指導(dǎo)思想，以疏肝健脾、化濁祛瘀為大法，同時注重助陽氣化，針對痰濕等陰濁之邪，善用淫羊藿，不僅使諸藥達(dá)歸病所，且能助陽化氣，祛濕化濁；朱小區(qū)等［11］臨床研究發(fā)現(xiàn)溫腎升陽法能明顯改善腎陽虛型NAFLD的證候，可能與減輕胰島素和瘦素抵抗有關(guān)；陳滌平等［12］認(rèn)為濕熱濁瘀互結(jié)、肝脾腎功能失養(yǎng)是非酒精性脂肪性肝炎的主要病理機制，以清熱利濕、泄?jié)峄?、調(diào)養(yǎng)肝脾腎為治療大法；季巍巍、車念聰?shù)龋?3］認(rèn)為發(fā)病乃外毒、內(nèi)毒侵襲，最終毒損肝絡(luò)所致，因此邪毒是病理關(guān)鍵?；诖?，應(yīng)采用攻毒扶正法進(jìn)行防治，以清熱解毒、益氣養(yǎng)陰為主要治法。

2.2中醫(yī)復(fù)方及經(jīng)驗方、經(jīng)方 中醫(yī)復(fù)方及經(jīng)驗方、經(jīng)方在改善肝臟的各項生化指標(biāo)、影像學(xué)、肝臟組織學(xué)等方面顯著優(yōu)勢，袁國榮等［14］觀察五積方化氣、血、痰、食、脂積，發(fā)現(xiàn)可改善NASH患者的肝功能，降低血脂，改善癥狀及減輕肝細(xì)胞脂肪浸潤。王淼等［15］研究發(fā)現(xiàn)降脂顆粒健脾化痰、活血化瘀、清熱利濕法聯(lián)合行為干預(yù)能有效改善痰瘀互結(jié)型NAFLD患者的肝臟脂肪浸潤，肝臟B超病情分布及降低ALT、TC、LDL等指標(biāo)并緩解臨床癥狀；丁榮華等［16］觀察平肝煎劑補肝益腎、健脾利濕、清熱化瘀法不僅能改善非酒精性脂肪性肝病患者的臨床癥候，并能有效調(diào)整機體的代謝紊亂狀態(tài)，減輕炎性反應(yīng)，改善肝功能，使NAFLD患者肝脾比值明顯上升，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)水平下降；楊丹、侯寶峰等［17］觀察平肝降脂湯利濕降濁、活血化瘀法治療NASH患者能使體質(zhì)量指數(shù)、肝功、血脂異常得到改善；陽航［18］探析NASH應(yīng)用茵陳五苓散治療的臨床效果，觀察組治療后的γ-轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組；王峰［19］探討加味參苓白術(shù)散健脾益氣、利水滲濕、活血祛瘀法對NASH的臨床療效，治療后TC、TG、LDL、升高程度和HDL下降程度改善明顯；李瑩等［20］研究益氣清化方治療本病，以益氣清化為治療大法，治療組患者乏力和脅肋脹痛癥狀顯著改善，體重指數(shù)明顯下降，ALT、γ-GT、TC、TG和FBG均較治療前明顯下降，影像學(xué)指標(biāo)明顯改善；林佑武［21］探討運脾通絡(luò)方治療NASH的臨床療效及其機理，治療組患者的BMI指數(shù)得到顯著改善，外周血TNF-α、IL-8、MDA水平顯著下降，SOD活性顯著上升，其機理可能與下調(diào)炎癥細(xì)胞因子水平和減輕肝臟脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)；劉三都［22］等觀察疏肝解郁化瘀湯以疏肝解郁、化痰利濕、活血化瘀法治療NASH的作用，冶療組肝功能、血脂、HA、LN、IV-C顯著下降，提示中藥復(fù)方疏肝解郁化瘀湯治療肝纖維化具有較好的作用。李紅山［23］研究祛濕化瘀方對NASH患者血清游離脂肪酸 （FFA）的作用，并探討其部分作用環(huán)節(jié)，治療后NASH患者血清FFA含量降低，脂聯(lián)素含量升高，胰島素抵抗指數(shù)下降，血清FFA含量與脂聯(lián)素含量呈顯著負(fù)相關(guān)，提示其降低非酒精性脂肪性肝炎患者血清FFA含量，提高血清脂聯(lián)素含量和改善胰島素抵抗，可能是其重要藥理環(huán)節(jié)；陳少東［24］觀察皂術(shù)茵陳方以清熱利濕、化痰活血法治療NASH的臨床療效，治療后癥狀、體征積分、肝臟B超情況顯著改善、血清ALT、AST、TC、TG含量顯著下降。

2.3中成藥 相比中草藥而言，中成藥服用和攜帶比較方便，又符合現(xiàn)代人的生活方式和節(jié)奏，且療效顯著。宋海燕、毛志敏等［25］研究當(dāng)飛利肝寧膠囊，發(fā)現(xiàn)該藥提取物對肝損傷具有保護(hù)作用，其有效抑制轉(zhuǎn)氨酶升高和減輕肝損傷；水飛薊素具有保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能、改善脂質(zhì)過氧化、抑制炎性反應(yīng)、延緩肝纖維化、促進(jìn)肝再生等作用，實驗研究顯示其具有改善IR及調(diào)節(jié)脂聯(lián)素分泌的作用，能夠有效調(diào)控TNF-α的表達(dá)是其改善NASH脂肪變性和肝損傷的重要因素；鄭琳穎、潘競鏘等［26］研究白芍總苷膠囊，結(jié)果顯示其可拮抗胰島素抵抗，糾正血糖血脂代謝異常，從而改善或延緩NAFLD的病變進(jìn)程；膽寧片既往為治療膽囊炎的藥物，有疏肝利膽、清熱泄?jié)嵬ɡ墓π?，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)其可用于治療NASH。季光等［27］研究膽寧片治療非酒精性脂肪性肝病 （濕熱型）的臨床療效，結(jié)果顯示在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，加用膽寧片可明顯改善非酒精性脂肪性肝病患者的臨床癥狀和ALT、AST、GGT、TG、TC等血清生化指標(biāo)和肝內(nèi)脂肪的沉積程度，并得到部分組織學(xué)證據(jù)的支持。陳鵬、顧勤等［28］同樣研究膽寧片，發(fā)現(xiàn)其可改善脂質(zhì)代謝，保護(hù)肝細(xì)胞功能與結(jié)構(gòu)，防止膽固醇沉積，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，改善肝臟的炎性損傷及脂肪變性程度；趙娜、徐會等［29］研究發(fā)現(xiàn)小蘗堿能夠顯著降低肝實質(zhì)細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的含量，抑制肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積，改善肝細(xì)胞脂肪變性；王榮琦等［30］研究殼脂膠囊證實其可降低NASH大鼠肝組織HO-1、CYP2E1表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，阻止NASH的發(fā)生、發(fā)展；歐玫媛等［31］研究血脂康膠囊對非酒精性脂肪性肝病合并頸動脈粥樣硬化各中醫(yī)證型的干預(yù)影響，結(jié)果提示其可降低血脂、hs-CRP、TNF-α水平，其中脾虛痰濕證可能是血脂康治療的最有效中醫(yī)證型，通過防止脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積，特別是阻止脂肪酸在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，可減輕肝細(xì)胞脂肪變性及肝纖維化，該藥中還含有多種必需氨基酸和不飽和脂肪酸，可起到營養(yǎng)肝細(xì)胞以及提供磷脂的作用，故可抑制脂肪肝的形成。劉晏等［32］觀察荷澤降脂口服液治療肝郁脾虛型非酒精性脂肪肝的臨床療效，治療后患者體重指數(shù)與中醫(yī)證候積分明顯下降，B超治療前后亦有改善，肝/脾CT比值治療后上升，谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇治療后均有改善；鄭羽等［33］研究強肝消脂膠囊治療NASH的療效，結(jié)果顯示其可明顯改善患者臨床癥狀及影像學(xué)肝/脾CT比值，顯著降低升高的ALT、AST、GGT、TC及TG。

3　討論

目前NAFLD發(fā)病率不斷升高，而西醫(yī)治療手段卻較少。因此在臨床治療中，中醫(yī)藥在防治NAFLD方面有優(yōu)勢，臨床運用廣泛且具療效，中藥多途徑的治療效應(yīng)也與疾病的復(fù)雜機理相對應(yīng)，抑制炎癥、保肝降酶效應(yīng)顯著。中醫(yī)藥的各種實驗和臨床研究證明了自身的價值，為公眾的健康做出了貢獻(xiàn)。對于未來的臨床及實驗研究，可從調(diào)節(jié)腸道菌群、抗肝纖維化、以及中藥組分復(fù)方方面開展基礎(chǔ)研究并不斷提出設(shè)想。

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Clinical Progress of Non-alcohilic Steatohepatitis

ZHANG Jiaobo，ZHAO Wenxia
（1.The First Clinical Medical College，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China；2.Department of Gastroenterology，The First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）

Beginning in the 1990s，non-alcoholic fatty liver disease has become one of the most common liver diseases in developed countries and regions，has become the leading cause of healthy serum transaminase abnormalities，and the importance has widespread attention.Non-alcoholic steatohepatitis（NASH）is one of non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）pathophysiological processes. And the disease spectrum of NAFLD included fatty liver cirrhosis，primary liver cancer and liver failure.It has not been considered whether it needs treatment，but how to treat.Chinese medicine researches on nonalcoholic fatty liver disease also are gradually on the rise.Especially in recent years，Chinese medicine researches on non-alcoholic fatty liver disease further deepened.We made some new progress.Therefore，this article reviewed treatment on NASH of traditional Chinese medicine and Western medicine.

non-alcoholic steatohepatitis；review；therapy of TCM；Western medicine treatment；liver swelling

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.13.065

1672-2779（2016）-13-0146-03

（本文編輯:李海燕 本文校對:劉江凱2016-03-22）