中藥臨床安全性研究注冊平臺（CSRP）的構(gòu)建＊

張 冬，張俊華＊＊，鄭文科，劉 智，翟靜波，王 輝，劉春香

（1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 天津 300193；2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床評價研究所 天津 300193）

中藥臨床安全性研究注冊平臺（CSRP）的構(gòu)建＊

張 冬1，2，張俊華1，2＊＊，鄭文科1，2，劉 智1，2，翟靜波1，2，王 輝1，2，劉春香1，2

（1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 天津 300193；2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床評價研究所 天津 300193）

臨床試驗注冊制度的推行是21世紀臨床研究領(lǐng)域的里程碑事件，對保障臨床研究的公開、透明、倫理、數(shù)據(jù)共享和過程控制起到了重要作用。目前的臨床研究注冊庫主要針對臨床試驗研究，對安全性等真實性事件的觀察性研究，還缺乏專業(yè)的注冊系統(tǒng)。為了提高中藥臨床安全性研究的水平，促進透明化和過程質(zhì)量控制，我們率先提出并建立了適合中藥臨床安全性研究的注冊平臺。本文做簡要介紹。

中藥安全性 臨床研究 注冊平臺

臨床研究注冊制度是實現(xiàn)臨床研究透明化，提高臨床研究質(zhì)量，促進臨床研究信息共享的基本保障。自1977年美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）建立癌癥臨床試驗注冊中心對癌癥臨床試驗進行注冊以來，過去10多年間，美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）臨床試驗注冊平臺（Clinical Trials）、歐盟臨床試驗注 冊 平 臺（EU Clinical Trials Register，EUCTR）、澳大利亞-新西蘭臨床試驗注冊中心（Australian New Zealand Clinical Trials Registry，ANZCTR）、英國隨機對照試驗注冊平臺（International Standard Randomised Controlled Trial Number，ISRCTN）、中國臨床試驗注冊平臺（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）等一批臨床試驗注冊平臺相繼建立[1,2]。

2004 年9月，國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）發(fā)表宣言，宣布從2005年7月1日起，成員期刊只發(fā)表經(jīng)注冊的臨床試驗[3]。2005年8月1日，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）國際注冊平臺秘書組成立并發(fā)布公告：“臨床試驗注冊具有倫理和科學(xué)意義。所有試驗參與者都期望他們對生物醫(yī)學(xué)知識的貢獻能被用于改善全社會的醫(yī)療保健。公開正在進行和已完成試驗的信息是試驗研究者的義務(wù)和道德責(zé)任，并可提高公眾對臨床研究的信任和信心。臨床試驗注冊不僅能確保追溯每個臨床試驗的結(jié)果，公開在研試驗或試驗結(jié)果信息，還有助于減少不必要的重復(fù)研究”。臨床試驗不是某些個人的行為，每一個試驗都是一個公共事件，具有社會屬性。將每一個臨床試驗都納入有序的管理，是醫(yī)學(xué)科學(xué)認識上的一大進步[4,5]。2007年5月，WHO國際臨床試驗注冊平臺（International Clinical Trial Registration Platform，ICTRP）正式運行，實施全球統(tǒng)一的臨床試驗注冊制度。目前澳大利亞-新西蘭、巴西、中國、韓國、印度、古巴、歐盟、德國、伊朗、英國、日本、泰國、荷蘭、非洲、斯里蘭卡等15個國家和地區(qū)的臨床試驗注冊庫成為WHO一級注冊平臺，對臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展具有全方位和深遠的影響，是21世紀臨床試驗領(lǐng)域的里程碑事件＊＊＊。

1 構(gòu)建中藥臨床安全性研究注冊平臺的必要性

臨床試驗注冊平臺的建設(shè)，大大推動了全球臨床試驗研究透明化進程。然而，目前的注冊平臺主要針對試驗研究，而對于不干預(yù)臨床診療實踐的觀察性研究，沒有明確的要求。

中藥注射劑臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究，多屬于真實世界的觀察性研究，故這些研究的透明化和方案注冊還沒有受到重視。通過文獻檢索發(fā)現(xiàn)，2011-2016年共有12個大樣本中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究發(fā)表，然而只有一個報告了研究方案注冊信息[6]，其余研究沒有報告注冊相關(guān)內(nèi)容。一方面是申辦方和研究者缺乏意識，沒有重視研究注冊問題；而注冊系統(tǒng)主要針對臨床試驗，對安全性監(jiān)測研究來講，可能存在不適用或不便捷問題。

根據(jù)《赫爾辛基宣言》要求：“每個臨床試驗必須在招募第一例受試者前在公開可及的數(shù)據(jù)庫中注冊”。為了增加安全性集中監(jiān)測研究的透明度，促進研究過程管理的質(zhì)量提升，推進研究方案的科學(xué)性，維護公眾知情權(quán)并促進信息共享，此類研究也應(yīng)該在啟動前將研究方案注冊并公開。

我們要堅持以公開、透明的方式展示中藥觀察性研究。但是，目前中藥臨床安全性研究試驗實施者、監(jiān)督者、研究者缺乏有效的溝通渠道，信息分散，無法歸納研究，出現(xiàn)了中藥臨床安全性滯后、復(fù)雜等問題。為了推進中藥臨床安全性研究的注冊，需要專門的注冊平臺。天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床方法研究團隊提出并搭建了中藥臨床安全性研究注冊平臺（Clinical Safety Research Registration Platform，CSRP），為安全性研究的開展提供一個簡明、免費、公開、適用、便捷的注冊系統(tǒng)，解決研究注冊不規(guī)范、不統(tǒng)一的問題，加強研究注冊的意識，為促進中藥臨床安全性研究質(zhì)量提升提供服務(wù)和技術(shù)支持。目前平臺1.0版本已上線試運行＊，并安排了專業(yè)人員進行實時監(jiān)督與記錄，不斷進行系統(tǒng)優(yōu)化與版本更新。

圖1 CSRP系統(tǒng)功能模塊設(shè)計

2 系統(tǒng)架構(gòu)和內(nèi)容

推動中藥臨床安全性研究注冊，實現(xiàn)公開、透明是本系統(tǒng)設(shè)計的目標。CSRP要為研究者提供一個良好的信息交互界面和友好的信息導(dǎo)入與導(dǎo)出體驗，實現(xiàn)臨床注冊的便捷填寫、發(fā)布和信息精準查詢[7]。因此，在系統(tǒng)功能性需求上設(shè)計注冊功能，需要搭配一個合理、豐富、完善的信息數(shù)據(jù)庫以便于保存與瀏覽。同時，平臺還承擔(dān)著研究信息的獲取功能，因此還需要設(shè)計查詢功能。除此之外，系統(tǒng)還應(yīng)該實現(xiàn)用戶注冊、角色分配及管理員數(shù)據(jù)維護的功能。針對非功能性需求，本系統(tǒng)需要兼容當前主流的瀏覽器，數(shù)據(jù)的導(dǎo)入與查詢響應(yīng)時間控制在1 ms內(nèi)，為用戶提供簡潔、直觀、方便的使用體驗。

2.1 功能模塊設(shè)計

本系統(tǒng)的目的在于提供給用戶一個注冊、查詢中藥臨床安全性研究的平臺，因此設(shè)計包含4個主要功能模塊：用戶登錄模塊、用戶查詢模塊、研究注冊模塊和數(shù)據(jù)維護模塊。圖1顯示了系統(tǒng)的功能模塊設(shè)計與主要實現(xiàn)的功能。

用戶登錄模塊實現(xiàn)了用戶注冊網(wǎng)站信息、登錄進入以及退出的功能，主要包括用戶注冊、用戶登錄、用戶退出等功能。

用戶查詢模塊實現(xiàn)了用戶和管理員對研究注冊信息的查詢功能，主要包括用戶對研究注冊信息的查詢，管理員的查詢、刪除、修改等功能。

注冊模塊實現(xiàn)了用戶進行試驗研究詳細信息的注冊以及修改功能，主要包括用戶研究信息注冊和用戶研究信息修改等功能。

數(shù)據(jù)維護模塊實現(xiàn)了管理員對研究注冊數(shù)據(jù)信息進行管理維護的功能，主要包括數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)備份等功能。

2.2 數(shù)據(jù)庫設(shè)計

根據(jù)功能需求和操作便捷性，將每個研究注冊劃分為5個數(shù)據(jù)表，包括用戶信息、研究注冊信息、倫理審批信息、研究方案信息、其他信息等5個數(shù)據(jù)表，便于用戶進行注冊、保存、瀏覽和查詢。圖2顯示了系統(tǒng)的詳細數(shù)據(jù)庫設(shè)計，屬性中帶下劃線的部分表示其為主鍵，后4個數(shù)據(jù)表中均以系統(tǒng)自動分配的注冊號作為主鍵，目的是為了進行研究注冊信息的標識與區(qū)分。

用戶數(shù)據(jù)表中包含的內(nèi)容有：編號、用戶名、密碼、工作單位、聯(lián)系電話、Email、地址，保存新注冊用戶的相關(guān)信息。

研究注冊信息表中包含的內(nèi)容有：注冊號、注冊時間、研究名稱、研究目的、研究類型、研究負責(zé)人、電話、Email、地址、研究發(fā)起人及單位、經(jīng)費來源等信息。

倫理審批信息表中包含的內(nèi)容有：注冊號、倫理委員會名稱、批準號、批準日期、批準內(nèi)容、不良事件處理等信息。

研究方案信息表中的信息較多，包括注冊號、藥品名稱、廠家、規(guī)格、申辦單位、監(jiān)查單位、稽查單位、倫理審查單位、研究負責(zé)單位、監(jiān)測醫(yī)院的分布、類型、級別和數(shù)量、患者的來源、樣本量、統(tǒng)計單位、研究周期、不良事件的獲取方式、不良反應(yīng)的判定方法、數(shù)據(jù)采集的方式、數(shù)據(jù)傳輸?shù)姆绞?、?shù)據(jù)采集的主體、數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)、數(shù)據(jù)分析軟件等內(nèi)容。

其他信息表包括的內(nèi)容有：注冊號、數(shù)據(jù)核查、事件評估、數(shù)據(jù)鎖定與解鎖、數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)發(fā)表發(fā)布等方面的內(nèi)容。

圖2 系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫關(guān)系圖

3 系統(tǒng)實現(xiàn)與技術(shù)

本系統(tǒng)采用ASP.NET技術(shù)，采用SQL Server數(shù)據(jù)庫進行開發(fā)。圖3顯示了本系統(tǒng)的體系結(jié)構(gòu)，采用客戶端/服務(wù)器的模式，以瀏覽器作為信息輸入與獲取點。通過向WEB服務(wù)器和應(yīng)用服務(wù)器發(fā)送數(shù)據(jù)請求，服務(wù)器響應(yīng)后對數(shù)據(jù)庫進行訪問，搜索出用戶的操作結(jié)果并進行結(jié)果反饋，在用戶端瀏覽器進行顯示。其中WEB服務(wù)器和應(yīng)用服務(wù)器中，系統(tǒng)的主體實現(xiàn)依賴于ASP.NET WebForms，以此為基礎(chǔ)設(shè)計符合中藥臨床安全性研究注冊需求的業(yè)務(wù)外觀和業(yè)務(wù)規(guī)則[8]。

圖3 CSRP系統(tǒng)體系結(jié)構(gòu)圖

4 總結(jié)

基于ASP.NET的中藥臨床安全性研究注冊平臺，是從當前中藥臨床安全性研究的需求出發(fā)，通過模塊化設(shè)計，為中藥臨床安全性研究注冊提供了一個簡明、免費、公開、適用、便捷的注冊系統(tǒng)。下一步研究中，首先需要不斷地進行系統(tǒng)的優(yōu)化和推廣，并且計劃接入中藥臨床安全性研究更多的參與人群，使科研工作者、臨床醫(yī)生、用藥患者等都能夠在該平臺上錄入自身的必要信息。本系統(tǒng)目前還存在一些不足，如：系統(tǒng)友好性和健壯性還沒有經(jīng)過大規(guī)模數(shù)據(jù)的檢驗，我們將在實踐中不斷完善，升級版本。此外，我們會將系統(tǒng)移植到移動設(shè)備上，以提高實用性和便攜性。

1 吳泰相,李幼平,李靜,等.臨床試驗的里程碑事件：全球臨床試驗注冊制度建成運行.中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2007,7(7)：479-480.

2 吳泰相,李幼平,李靜,等.中國臨床試驗注冊和發(fā)表機制及實施說明.中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2006,6(6)：395-396.

3 Angelis C D, Drazen J M, Frizelle F A, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. N Engl J Med, 2004, 351(12)：1250-1251.

4 吳泰相,李幼平,劉關(guān)鍵,等.中國臨床試驗注冊中心及中國循證醫(yī)學(xué)中心提高我國臨床試驗質(zhì)量的策略和措施.中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2010,10(11)：1243-1248.

5 李幼平,吳泰相,李靜,等.創(chuàng)建中國臨床試驗注冊和發(fā)表機制的聯(lián)合宜言.中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2006,6(6)：393-394.

6 黎元元,雷蕾,謝雁鳴. 31724例燈盞細辛注射液安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究. 中國中藥雜志,2015,40(24)：4757-4761.

7 吳泰相,李幼平,劉關(guān)鍵,等.臨床試驗注冊制度與循證醫(yī)學(xué).中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2007,7(4)：239-243.

8 劉亞姝,李金萊. ASP.NET網(wǎng)絡(luò)編程技術(shù)與實踐.北京:清華大學(xué)出版社,2008：469-473.

Establishment of the Clinical Safety Research Registration Platform of Chinese Medicine

Zhang Dong1,2, Zhang Junhua1,2, Zheng Wenke1,2, Liu Zhi1,2, Zhai Jingbo1,2, Wang Hui1,2, Liu Chunxiang1,2
(1. Evidence-Based Medicine Center, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. Clinical Evaluation Institute, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China)

The launch of the clinical trial registry is a milestone event in the field of clinical research in the 21stcentury that has played an important role in safeguarding the openness, transparency, ethics, data sharing and process control of clinical research. The current clinical research registry is mainly aimed at clinical trial research with lack of professional registration system for security and other real events of observational study. In order to improve the level of clinical safety research, promote transparency and process quality control, we proactively proposed and established a registration platform for clinical safety research of traditional Chinese medicine. This paper made a brief introduction hereof.

Safety of Chinese medicine, clinical research, registration platform

10.11842/wst.2016.12.012

R288

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-12-21

修回日期：2017-01-07

＊ 國家自然科學(xué)基金委青年基金項目(81102733)：中藥臨床試驗中患者服藥依從性“間層變換(ILT)”評價方法，負責(zé)人：張俊華；教育部新世紀優(yōu)秀人才項目(NCET-13-0936)，負責(zé)人：張俊華；天津青年拔尖人才基金(2016)，負責(zé)人：張俊華。

＊＊ 通訊作者：張俊華，副研究員，博導(dǎo)，主要研究方向：中醫(yī)藥臨床循證評價方法學(xué)研究。

＊＊＊ http://www.who.int/ictrp/network/en/

＊ http://adr.tice.com.cn