中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)研究的過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）＊

鄭文科，張俊華＊＊，翟靜波，王 輝，劉春香，任經(jīng)天，杜曉曦，王保和，黃宇虹

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 天津 300193；2. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心北京 100045；3. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 北京 100053；4.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 天津 300150）

中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)研究的過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）＊

鄭文科1，張俊華1＊＊，翟靜波1，王 輝1，劉春香1，任經(jīng)天2，杜曉曦3，王保和4，黃宇虹4

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 天津 300193；2. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心北京 100045；3. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 北京 100053；4.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 天津 300150）

目前，中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)研究水平參差不齊，過(guò)程質(zhì)量難以保證，因此亟需相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)。本課題組通過(guò)借鑒國(guó)際藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)和方法，結(jié)合中藥注射劑的特點(diǎn)，從研究準(zhǔn)備、實(shí)施及總結(jié)3個(gè)階段，提出中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)范，具體包括科學(xué)性、倫理、透明、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析、規(guī)范報(bào)告等方面，全面介紹保證研究質(zhì)量有必要采取的技術(shù)和方法，為中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)研究提供借鑒。

中藥注射劑 安全性再評(píng)價(jià) 質(zhì)量控制 關(guān)鍵技術(shù)

藥物上市后臨床安全性評(píng)價(jià)是藥物上市后研究的重要內(nèi)容，也是推進(jìn)臨床合理用藥、控制用藥風(fēng)險(xiǎn)的基本要求。近年來(lái)，由于中藥使用量不斷增長(zhǎng)，加上中西藥合并用藥現(xiàn)象日益增加，中藥上市后臨床安全性評(píng)價(jià)研究亟待加強(qiáng)。中藥注射劑屬于三級(jí)風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)中的特級(jí)風(fēng)險(xiǎn)品種[1]，必須系統(tǒng)開(kāi)展臨床安全性再評(píng)價(jià)研究，以實(shí)現(xiàn)臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)的可知、可控，這也是提升中藥注射劑安全性的內(nèi)在要求[2]。

然而，對(duì)于如何開(kāi)展中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的過(guò)程質(zhì)量如何控制，目前尚無(wú)相應(yīng)的規(guī)范。雖然，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布了《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“《技術(shù)要求》”）以及中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)等7個(gè)指導(dǎo)原則（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“《指導(dǎo)原則》”），其中均包括臨床評(píng)價(jià)內(nèi)容，但由于原則性過(guò)強(qiáng)，對(duì)實(shí)施的具體環(huán)節(jié)涉及內(nèi)容不多，指導(dǎo)性偏于弱化，中藥注射劑的臨床安全性評(píng)價(jià)過(guò)程中，研究質(zhì)量參差不齊，亟需形成一個(gè)成熟、詳盡的技術(shù)規(guī)范。

中藥注射劑臨床安全性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究目的，有針對(duì)性地制定科學(xué)的研究方案，通過(guò)嚴(yán)格實(shí)施，獲取真實(shí)、連續(xù)、有價(jià)值的研究數(shù)據(jù)，為統(tǒng)計(jì)分析和正確結(jié)論提供保障。上市后臨床安全性評(píng)價(jià)涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)的執(zhí)行質(zhì)量都對(duì)研究的總體質(zhì)量產(chǎn)生影響。本課題組根據(jù)前期工作基礎(chǔ)，數(shù)輪征詢(xún)專(zhuān)家意見(jiàn)，并參考國(guó)外相關(guān)指南，最終制定了中藥注射劑臨床安全性評(píng)價(jià)不同研究階段所應(yīng)遵循的基本原則以及關(guān)鍵技術(shù)，為今后相關(guān)研究提供參考（關(guān)鍵技術(shù)示意圖見(jiàn)圖1）,本文僅就《技術(shù)要求》及《指導(dǎo)原則》中未涉及的內(nèi)容以及不足之處提出探索性建議，并供同道討論。

圖1 保證中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)研究過(guò)程質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)示意圖

1 準(zhǔn)備階段

1.1 方案科學(xué)性

《指導(dǎo)原則》規(guī)定，對(duì)于上市后中藥注射劑臨床安全性再評(píng)價(jià)范圍，應(yīng)在所批準(zhǔn)的功能主治/適應(yīng)癥、用法用量及疾病人群范圍內(nèi)；不包括未批準(zhǔn)的特殊人群：如兒童、孕婦或哺乳期婦女等，不包括用法用量、療程等的改變。而中藥注射劑上市后的臨床實(shí)際使用情況與上市前完全不同，由于其中藥屬性，經(jīng)辨證后使用，功能主治、適應(yīng)癥等往往超出所批準(zhǔn)的范圍，如無(wú)這方面的研究證據(jù)，則存在嚴(yán)重安全隱患。中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)研究應(yīng)當(dāng)符合中藥注射劑臨床使用情況、關(guān)注中藥注射劑量-效關(guān)系以及長(zhǎng)期用藥情況，充分說(shuō)明中藥注射劑上市后臨床使用范圍、用法用量、療程、合并用藥等情況，充分考慮中藥注射劑與西藥合用、特殊人群等特點(diǎn)；重視超出說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥、超目標(biāo)人群的情況。流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員根據(jù)中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)的不同目的與研究設(shè)計(jì)類(lèi)型，原則上通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算確定樣本量，并制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。

研究方案應(yīng)當(dāng)明確不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）/不良事件（Adverse Event，AE）的收集嚴(yán)重ADR/AE的報(bào)告要求、相應(yīng)的處理措施、ADR/AE的轉(zhuǎn)歸及隨訪。對(duì)于ADR/AE收集和報(bào)告細(xì)節(jié)，目前尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)定。為了保證研究方案的科學(xué)性、合理性，應(yīng)當(dāng)有臨床專(zhuān)業(yè)人員、流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員共同參與研究方案的制定與信息收集表的設(shè)計(jì)。

1.2 倫理審查

按照《指導(dǎo)原則》以及GCP的規(guī)定，中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)遵循《赫爾辛基宣言》及《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》等相關(guān)法規(guī)文件要求，在研究啟動(dòng)前獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。但是，中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)，又有自己的特點(diǎn)。一味的強(qiáng)制要求簽署知情同意書(shū)，不但在操作層面阻力重重，而且對(duì)研究的客觀真實(shí)性也有影響。

中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)針對(duì)已上市藥品。如果采用不干涉臨床診療實(shí)踐的觀察性研究方案（如集中監(jiān)測(cè)研究），一般不增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)；如果研究不涉及采集患者檢查等信息，可以向倫理委員會(huì)申請(qǐng)豁免簽署知情同意書(shū)；是否簽署知情同意書(shū)由倫理委員會(huì)批準(zhǔn)決定。試驗(yàn)性研究或者可能額外增加患者用藥風(fēng)險(xiǎn)的其他研究必須獲得患者的知情同意。

1.3 透明化與注冊(cè)

循證醫(yī)學(xué)的興起，對(duì)臨床證據(jù)的質(zhì)量提出了更高的要求。如何避免臨床研究的發(fā)表偏倚，在之前的文件要求中并未涉及。因此，在今后的研究中，鼓勵(lì)前瞻性中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)實(shí)現(xiàn)研究過(guò)程透明化。在研究開(kāi)展之前，牽頭單位可以在相關(guān)機(jī)構(gòu)注冊(cè)。如世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（http://www.who.int/ictrp/en/）、美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)（https://clinicaltrials.gov/）、歐盟臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)（https://www.clinicaltrialsregister.eu/）、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（http://www.chictr.org.cn/index.aspx）等。為了提高中藥安全性研究注冊(cè)的效率和可操作性，天津中醫(yī)藥大學(xué)建立了中藥安全性研究注冊(cè)系統(tǒng)，目前該系統(tǒng)已經(jīng)上線運(yùn)行。

1.4 明確人員資質(zhì)要求

在既往文件中，安全性評(píng)價(jià)臨床研究參與人員資質(zhì)并無(wú)明確規(guī)定。對(duì)于中藥注射劑臨床安全性評(píng)價(jià)，研究者應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專(zhuān)業(yè)學(xué)科背景和從事臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，具有參加研究的主動(dòng)性和責(zé)任心，能夠及時(shí)、準(zhǔn)確、完整地記錄相關(guān)數(shù)據(jù)；監(jiān)查員應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)學(xué)歷，經(jīng)過(guò)必要的訓(xùn)練，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)，熟悉所研究藥物的臨床前和臨床研究信息、研究方案以及相關(guān)文件，能夠按照相關(guān)規(guī)范文件進(jìn)行監(jiān)查；稽查員應(yīng)當(dāng)不直接涉及該研究，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的訓(xùn)練并獲得相應(yīng)的資格或資歷，能夠發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并提出建議。

1.5 開(kāi)展培訓(xùn)與考核

研究質(zhì)量的過(guò)程控制十分關(guān)鍵。在研究啟動(dòng)前，明確研究者、監(jiān)查員、稽查員各方職責(zé)，對(duì)相關(guān)研究人員采取不同形式的培訓(xùn)也至關(guān)重要。各研究單位在啟動(dòng)研究前，應(yīng)當(dāng)組織所有參與中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)的執(zhí)行者進(jìn)行集中培訓(xùn)，使每位研究人員都熟悉相關(guān)操作規(guī)程（SOP），確保研究數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)地載入病歷、信息收集表&電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)對(duì)所有參加培訓(xùn)的人員進(jìn)行考核，以保證掌握研究?jī)?nèi)容和要求，能夠履行其在研究中的職責(zé)?？己私Y(jié)果與相關(guān)記錄是研究文件的重要組成部分，應(yīng)當(dāng)存檔。

2 研究實(shí)施階段

2.1 質(zhì)量保證制度化

中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)研究各方應(yīng)當(dāng)履行職責(zé)，嚴(yán)格遵循方案，按照SOP在研究各階段進(jìn)行質(zhì)量控制，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、完整、真實(shí)、可靠。

2.1.1 質(zhì)控責(zé)任分級(jí)制度

根據(jù)數(shù)據(jù)的采集、錄入、傳輸、核查、修訂和分析等各個(gè)環(huán)節(jié)，建立質(zhì)控體系。研究項(xiàng)目的牽頭單位、各實(shí)施中心、監(jiān)查員、核查員、稽查員、數(shù)據(jù)管理員及統(tǒng)計(jì)者均應(yīng)具備操作規(guī)程，同時(shí)應(yīng)執(zhí)行多級(jí)質(zhì)控體系，以保障數(shù)據(jù)質(zhì)量。

2.1.2 第三方稽查制度

安全性評(píng)價(jià)中普遍存在ADR/AE漏報(bào)現(xiàn)象，且嚴(yán)重影響研究結(jié)果的真實(shí)性。通過(guò)第三方稽查以評(píng)價(jià)研究的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與研究方案、SOP以及相關(guān)法規(guī)要求相符，可大幅度提高研究質(zhì)量水平?；榻M可以是專(zhuān)門(mén)的合同研究組織，也可以是不直接涉及研究的臨床或科研人員所組成的臨時(shí)性組織。

2.1.3 ADR/AE分級(jí)評(píng)價(jià)制度

關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)是研究的重點(diǎn)，必須慎重。研究項(xiàng)目牽頭單位應(yīng)當(dāng)成立研究相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)專(zhuān)家委員會(huì)。當(dāng)實(shí)施單位的研究人員在發(fā)現(xiàn)ADR/AE時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照既定流程及時(shí)、妥善地處置ADR/AE，并及時(shí)填報(bào)。各醫(yī)院研究負(fù)責(zé)人和項(xiàng)目安全性評(píng)價(jià)專(zhuān)家委員會(huì)對(duì)ADR/AE進(jìn)行關(guān)聯(lián)性審核，分清不良反應(yīng)和其他不良事件。

2.2 數(shù)據(jù)管理規(guī)范化

數(shù)據(jù)管理的目的是保障研究數(shù)據(jù)及時(shí)、完整、準(zhǔn)確獲取并供統(tǒng)計(jì)分析，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需要操作標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，數(shù)據(jù)管理員須按照SOP進(jìn)行數(shù)據(jù)管理。

2.2.1 數(shù)據(jù)錄入

應(yīng)當(dāng)由專(zhuān)門(mén)的數(shù)據(jù)管理員完成，要求雙錄入，這也是一般臨床研究的要求。

2.2.2 數(shù)據(jù)核查

發(fā)現(xiàn)問(wèn)題應(yīng)當(dāng)及時(shí)與監(jiān)查員溝通，要求研究者提供更為詳細(xì)的資料，并且所有溝通應(yīng)當(dāng)有書(shū)面記錄，以保證其可溯源性。

2.2.3 數(shù)據(jù)修改

所有修改應(yīng)當(dāng)規(guī)范，并保留修改痕跡。

2.2.4 數(shù)據(jù)保存

應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)備份和數(shù)據(jù)安全保障機(jī)制。

2.2.5 數(shù)據(jù)鎖定

在保證研究數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整以及可溯源的基礎(chǔ)上，將數(shù)據(jù)鎖定并記錄鎖定時(shí)間。

2.3 研究管理信息化

電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)是近年來(lái)新引進(jìn)的技術(shù)，在安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域應(yīng)用比較成熟。通過(guò)該系統(tǒng)，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)缺陷，提醒研究者及時(shí)填報(bào)、修改并完善，保證研究質(zhì)量。尤其是在以集中監(jiān)測(cè)為主的安全性評(píng)價(jià)中，樣本量大，監(jiān)測(cè)中心多，整體研究的工作量繁重，應(yīng)用電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)可以大幅度提高工作效率。同時(shí)，醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）與實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（Laboratory Information Management System，LIMS）已經(jīng)將患者檢查和診療過(guò)程電子化，并且各項(xiàng)數(shù)據(jù)均有相應(yīng)的時(shí)間標(biāo)記，通過(guò)合理的檢索策略和數(shù)學(xué)模型可以及時(shí)、準(zhǔn)確地獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

2.4 ADR/AE收集與報(bào)告流程化

發(fā)現(xiàn)ADR/AE是中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)的重要目的。在中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)中，應(yīng)當(dāng)確定ADR/AE（含實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常）、藥品不良反應(yīng)以及嚴(yán)重ADR/AE的定義。各級(jí)研究人員按照SOP開(kāi)展ADR/AE的收集與報(bào)告。

研究人員在發(fā)現(xiàn)ADR/AE時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)、妥善地處置ADR/AE，保證患者得到及時(shí)、適當(dāng)?shù)闹委?，并向本單位的研究?fù)責(zé)人報(bào)告，將ADR/AE記錄在案，初步分析藥物事件間的關(guān)聯(lián)性。實(shí)施單位的相關(guān)醫(yī)務(wù)工作人員可以根據(jù)自己對(duì)ADR/AE個(gè)案的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為與研究藥品存在“可能相關(guān)”以上的不良事件，應(yīng)當(dāng)通過(guò)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在線報(bào)告。

研究安全性評(píng)價(jià)專(zhuān)家委員會(huì)對(duì)上報(bào)的不良事件進(jìn)行判定，藥物事件間關(guān)聯(lián)性與處置情況等評(píng)價(jià)意見(jiàn)應(yīng)當(dāng)記錄在案；如果嚴(yán)重ADR/AE影響到中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)繼續(xù)進(jìn)行的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)，必要時(shí)暫停研究。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究管理相關(guān)規(guī)定向研究監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告研究中發(fā)現(xiàn)的ADR/AE。在發(fā)現(xiàn)或者獲知新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令81號(hào)）的要求在15日內(nèi)報(bào)告，其中死亡病例須立即報(bào)告；其他不良反應(yīng)在30日內(nèi)報(bào)告。

3 研究總結(jié)階段

3.1 規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析

流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)當(dāng)全程參與中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)，熟悉研究目的、研究設(shè)計(jì)時(shí)的相關(guān)考慮以及研究實(shí)施過(guò)程中的問(wèn)題，為順利完成統(tǒng)計(jì)分析奠定良好的基礎(chǔ)。中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)有統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，并在正式統(tǒng)計(jì)分析前加以確認(rèn)和細(xì)化。中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)采用規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及結(jié)果表達(dá)，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明統(tǒng)計(jì)分析所選用的數(shù)據(jù)集、統(tǒng)計(jì)方法的合理性說(shuō)明等。

3.2 規(guī)范ADR/AE報(bào)告[3-7]

應(yīng)當(dāng)按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)的要求對(duì)ADR/AE（含實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常）進(jìn)行分析與報(bào)告。應(yīng)當(dāng)分別報(bào)告中藥注射劑不良事件與不良反應(yīng)的數(shù)量、臨床表現(xiàn)、類(lèi)型與發(fā)生率。應(yīng)當(dāng)充分利用報(bào)告所提供的全部信息（包括實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)），規(guī)范藥品不良反應(yīng)名稱(chēng)，并進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。鼓勵(lì)將研究成果在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表，可參照相關(guān)發(fā)表規(guī)范[8]。研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)該提交藥品評(píng)價(jià)管理部門(mén)，并啟動(dòng)說(shuō)明書(shū)修改完善程序，實(shí)現(xiàn)研究成果的轉(zhuǎn)化。

3.3 全面評(píng)價(jià)研究

全面評(píng)價(jià)本研究已經(jīng)說(shuō)明的科學(xué)問(wèn)題以及證據(jù)強(qiáng)度，探討影響本研究?jī)?nèi)部真實(shí)性與外部真實(shí)性的因素，提出本研究存在的缺陷與不足以及下一步的研究方向。

4 總結(jié)

目前，中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)尚缺乏具體規(guī)范或指南，研究方案的制定與質(zhì)量控制措施的實(shí)施還缺乏完善的流程，故研究質(zhì)量難以保證，研究結(jié)果的實(shí)際價(jià)值受到影響。因此，及時(shí)形成并公布切實(shí)可行的中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)過(guò)程質(zhì)量控制與關(guān)鍵技術(shù)尤為必要。本文僅根據(jù)本課題組近年來(lái)開(kāi)展的安全性評(píng)價(jià)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)指南，提出初步建議，期望對(duì)相關(guān)研究的開(kāi)展提供借鑒。

1 鄭文科,劉智,雷翔,等. 中成藥上市后臨床安全性評(píng)價(jià)研究模式的探索建立. 中國(guó)中藥雜志, 2015,40(18)：3693-3696.

2 中藥注射劑亟待進(jìn)行再評(píng)價(jià).世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2009,11(3)：422.

3 von Elm E, Altman D G, Egger M, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology [STROBE] statement: guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol, 2008,61(4)：344-349.

4 Ioannidis J P, Evans S J, G?tzsche P C, et al. Better reporting of harms in randomized trials: an extension of the CONSORT statement. Ann Intern Med, 2004, 141(10)：781-788.

5 David Moher, Sally Hopewell, Kenneth F Schulz, 等. CONSORT 2010說(shuō)明與詳述: 報(bào)告平行對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)指南的更新. 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào), 2010,8(8)：701-741.

6 郭曉昕,顏敏,張素敏,等. 對(duì)藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)若干問(wèn)題的探討. 中國(guó)藥學(xué)雜志,2001,36(3)：205-209.

7 Schulz K F, Altman D G, Moher D, et al. CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomized trials. BMC Med, 2010, 8(1)：18.

8 吳泰相,商洪才,卞兆祥,等. 中藥不良反應(yīng)/不良事件報(bào)告規(guī)范建議. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 10(2)：215-219.

The Process Quality Control and Key Technology of Post-Marketing Clinical Safety Evaluation of Chinese Medical Injection (Draft Report for Comment)

Zheng Wenke1, Zhang Junhua1, Zhai Jingbo1, Wang Hui1, Liu Chunxiang1, Ren Jingtian2, Du Xiaoxi3, Wang Baohe4, Huang Yuhong4
(1. Evidence Based Medicine Center, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. Center for Drug Reevaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100045, China; 3. China Food and Drug Administration, Beijing 100053, China; 4. Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300150, China)

At present, the various levels of safety evaluations of traditional Chinese medical (TCM) injections were in force in post-marketing clinical researches, while the process quality is guaranteed with difficulty. Therefore, it is requisite to call for technical guidance. By drawing lessons from the international experience of drug marketing safety evaluation and the related methods, we proposed the key techniques of quality control for clinical safety evaluation of TCM injections from the three aspects: preparation, implementation and summarization of researches, combining with the characteristics of TCM injections. The key techniques contained some scientific problems, ethics, publicity, data management, statistical analysis, specification report, etc. This paper comprehensively introduced the requisite technologies and methods over research quality, laying a foundation for the studies of post-marketing clinical safety evaluation of TCM injections.

Traditional Chinese medical injection, clinical safety evaluation, quality control, key technology

10.11842/wst.2016.12.010

R288

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-12-20

修回日期：2016-12-20

＊ 科學(xué)技術(shù)部“十二五”重大新藥創(chuàng)制“科技重大專(zhuān)項(xiàng)”課題（2011ZX09304-08）：大品種藥物Ⅳ期臨床試驗(yàn)及新藥臨床試驗(yàn)審評(píng)研究技術(shù)平臺(tái)，負(fù)責(zé)人：杜曉曦；天津市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研課題（2015073）：中藥注射劑致變態(tài)反應(yīng)特征與危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)分析，負(fù)責(zé)人：鄭文科。

＊＊ 通訊作者：張俊華，副研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥臨床循證評(píng)價(jià)方法學(xué)研究。