中藥新藥臨床研究一般原則解讀和起草情況說明＊

劉炳林

（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心 北京 100038）

中藥新藥臨床研究一般原則解讀和起草情況說明＊

劉炳林＊

（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心 北京 100038）

本文就2015年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局新頒布的中藥新藥臨床研究一般原則（簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”）的起草過程和起草工作分工情況進(jìn)行了說明，并介紹了本指導(dǎo)原則的重點(diǎn)內(nèi)容和突出特點(diǎn)。指導(dǎo)原則提出中藥新藥臨床研究目的和定位應(yīng)該符合臨床實(shí)際，并能夠給患者帶來(lái)臨床受益。而且，指導(dǎo)原則規(guī)定中藥新藥上市需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估，強(qiáng)調(diào)了充分的探索性臨床試驗(yàn)的重要性、臨床療效終點(diǎn)指標(biāo)設(shè)計(jì)的科學(xué)性、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的重要性。另外，該指導(dǎo)原則明確提高了心、肝、腎臟安全性研究與評(píng)價(jià)的具體要求，制定了安慰劑制備的原則要求。最后，本文對(duì)指導(dǎo)原則制定中尚存的不足之處和未來(lái)發(fā)展進(jìn)行了探討和展望。

新藥 中藥 臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)一般原則 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià)

《中藥新藥臨床研究一般原則》＊＊是在2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》（簡(jiǎn)稱“2002版指導(dǎo)原則”）[1]總論的基礎(chǔ)上修訂、撰寫而成。2002版指導(dǎo)原則是原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局為配合2002年頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》而出臺(tái)的中藥新藥臨床研究指導(dǎo)性文件，其中的總論部分主要闡述中藥新藥臨床研究設(shè)計(jì)和臨床研究實(shí)施中的基本要求和一般性原則。該原則對(duì)指導(dǎo)中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施等發(fā)揮了重要指導(dǎo)作用，也是中醫(yī)藥科研工作的重要參考工具。但是，隨著新的《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》、《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》等新法規(guī)和技術(shù)要求的頒布與實(shí)施，藥物研發(fā)人員對(duì)中藥新藥臨床研究規(guī)律認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及中藥新藥臨床研究與評(píng)價(jià)的整體進(jìn)步，原來(lái)的指導(dǎo)原則存在的問題和不足逐漸顯現(xiàn)，已經(jīng)難以起到相應(yīng)的指導(dǎo)作用，亟需全面修訂和重新制定。為此，藥品審評(píng)中心啟動(dòng)了中藥新藥臨床研究一般原則和相關(guān)適應(yīng)癥指導(dǎo)原則的修訂、起草工作。本次修訂工作，參照2002版指導(dǎo)原則總論的基本要求，并根據(jù)新法規(guī)、中藥新藥臨床研究的發(fā)展、中醫(yī)藥科研水平的提高和認(rèn)識(shí)的發(fā)展，參考10余年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則[2]和中醫(yī)藥學(xué)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床試驗(yàn)過程控制及方法等的新進(jìn)展，由領(lǐng)域內(nèi)多位資深專家分別起草并經(jīng)專家組多次討論后制定，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審定后完成的。

1 起草過程和項(xiàng)目分工

1.1 起草過程

本指導(dǎo)原則起草制定工作于2012年4月正式啟動(dòng)，并成立了課題組、核心專家組和撰稿組。其中，課題組由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心中藥民族藥臨床部的李攻戍(組長(zhǎng))、劉炳林、裴小靜等組成；核心專家組由王階、唐旭東、胡鏡清等11位領(lǐng)域內(nèi)資深專家組成。另外，指導(dǎo)原則具體內(nèi)容由梁偉雄、高蕊、李攻戍、劉炳林、裴小靜等中藥新藥臨床試驗(yàn)的一線知名專家、中藥臨床資深審評(píng)專家共同撰寫完成。指導(dǎo)原則的具體起草過程詳見表1。

2013年10月，指導(dǎo)原則的送審稿完成后，交由藥品審評(píng)中心中藥民族臨床部、統(tǒng)計(jì)部技術(shù)審評(píng)人員和資深專家審稿和修訂形成修訂稿，該版文稿提交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審定后于2015年11月正式頒布實(shí)施。

1.2 起草項(xiàng)目分工

在制定撰寫格式和體例后，為充分體現(xiàn)近年來(lái)臨床與科研的新進(jìn)展，我們邀請(qǐng)多位中藥新藥臨床試驗(yàn)的一線專家、中藥臨床資深審評(píng)專家參加撰寫工作。根據(jù)指導(dǎo)原則的篇幅要求，審定階段對(duì)指導(dǎo)原則的部分內(nèi)容進(jìn)行了刪減和調(diào)整，為使撰寫專家的意見完整、詳細(xì)的呈現(xiàn)，鼓勵(lì)撰寫組成員就各自負(fù)責(zé)的部分做進(jìn)一步解讀和說明，故將指導(dǎo)原則撰寫組成員及工作分配情況介紹如下，以便大家進(jìn)一步溝通和交流（表2）。

表1 指導(dǎo)原則的具體起草過程

表2 撰寫組成員及其工作分配情況

2 指導(dǎo)原則的重點(diǎn)內(nèi)容及其特點(diǎn)

指導(dǎo)原則主要是關(guān)于中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)實(shí)施和臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)中的基本要求和一般性原則，共分為12章，總字?jǐn)?shù)約為43 000字，其重點(diǎn)內(nèi)容和主要特點(diǎn)包括：

2.1 中藥新藥臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)

指導(dǎo)原則重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了在中醫(yī)藥等傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中藥新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)該重視中醫(yī)證候納入、觀察和療效評(píng)價(jià)。中醫(yī)證候的療效評(píng)價(jià)方法應(yīng)具有科學(xué)性，所獲得的臨床受益應(yīng)具有公認(rèn)的臨床價(jià)值。主治為病證結(jié)合模式下中藥新藥臨床試驗(yàn)的重要研究目標(biāo)，主要療效指標(biāo)應(yīng)選擇西醫(yī)疾病臨床結(jié)局指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo)。因此，本章節(jié)突出強(qiáng)調(diào)的是，中藥新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)以研究藥物的臨床價(jià)值為目標(biāo)。

2.2 制定中藥新藥臨床試驗(yàn)計(jì)劃及控制研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

該章節(jié)突出強(qiáng)調(diào)在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)時(shí)，根據(jù)藥物的潛在臨床作用制定臨床試驗(yàn)整體計(jì)劃的重要性。這章包括藥物的臨床定位、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性、早期探索性臨床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制4個(gè)部分，重點(diǎn)介紹中藥新藥臨床試驗(yàn)計(jì)劃和藥物臨床定位的重要性。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性方面，強(qiáng)調(diào)了新藥臨床試驗(yàn)是檢驗(yàn)預(yù)定假設(shè)而不是觀察研究，因此在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)預(yù)先合理設(shè)定主要療效指標(biāo)、非劣效或等效“界值”等，否則無(wú)法接受其臨床試驗(yàn)結(jié)果。在早期探索性臨床試驗(yàn)部分強(qiáng)調(diào)了，加強(qiáng)早期探索研究以降低后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制一節(jié)概括了影響藥物有效性和安全性評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制因素中容易被忽視的環(huán)節(jié)。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估是藥物臨床試驗(yàn)和新藥上市審評(píng)中的重要環(huán)節(jié)。長(zhǎng)期以來(lái)，中藥新藥臨床試驗(yàn)審評(píng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/收益評(píng)估不夠重視，甚至有些忽視。為此，新版指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)了該項(xiàng)評(píng)估的重要性。該章節(jié)重點(diǎn)介紹了風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的概念，開展風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的條件和要求，如完整的數(shù)據(jù)庫(kù)、合理的對(duì)照、足夠的隨訪、查實(shí)退出研究的原因等。在風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估重點(diǎn)部分，強(qiáng)調(diào)了臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中應(yīng)提供風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的分析與結(jié)論，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)和受益評(píng)估重點(diǎn)內(nèi)容要求進(jìn)行說明。在風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估原則部分，重點(diǎn)介紹了影響風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的相關(guān)因素，風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估與藥物臨床價(jià)值和藥物上市價(jià)值等概念之間的區(qū)別和聯(lián)系等。另外，還強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估是一個(gè)伴隨藥物研發(fā)和上市后研究的長(zhǎng)期過程。

2.4 中藥新藥Ⅰ期人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)

該章較為詳細(xì)的介紹了I期人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)、不良事件/不良反應(yīng)的觀察與判斷、Ⅰ期耐受性試驗(yàn)的總結(jié)要點(diǎn)、Ⅰ期耐受性試驗(yàn)中應(yīng)注意的問題等。該內(nèi)容雖與2002版指導(dǎo)原則相似，但考慮到目前國(guó)內(nèi)中藥新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)仍然不足，需要更為詳細(xì)的臨床指導(dǎo)，故在I期人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)中，詳盡介紹了單次、多次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的主要技術(shù)要求：①受試者納入人群和排除人群標(biāo)準(zhǔn)，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，提出為了提高臨床試驗(yàn)效率，可以考慮設(shè)立安慰劑對(duì)照組；②對(duì)臨床試驗(yàn)病例數(shù)和各劑量組的病例數(shù)做了原則性的要求；③對(duì)給藥途徑、觀察指標(biāo)、觀察時(shí)點(diǎn)、臨床試驗(yàn)終止指標(biāo)等要求進(jìn)行了具體的分析和說明；④在劑量設(shè)計(jì)方面，介紹了根據(jù)藥理毒理研究結(jié)果，設(shè)計(jì)“起始劑量”的國(guó)際傳統(tǒng)使用的4種主要方法，以及“最大劑量”設(shè)計(jì)的2種方法。

該章還強(qiáng)調(diào)了劑量確定應(yīng)當(dāng)慎重，以保證受試者安全為原則：①在劑量梯度部分，介紹了不同劑量遞增原則和每組分配例數(shù)原則要求；②在連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)部分，重點(diǎn)介紹受試者的選擇、劑量設(shè)計(jì)和分組要求，療程設(shè)計(jì)的要求。并且，該章在連續(xù)耐受性給藥的療程設(shè)計(jì)要求中，首次提出：當(dāng)藥物所擬定適應(yīng)癥預(yù)計(jì)臨床治療需要長(zhǎng)期給藥時(shí)（如連續(xù)治療6個(gè)月或以上，或者間斷治療的累計(jì)時(shí)間大于6個(gè)月），除非受藥物的毒性或藥理作用的禁忌，連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)建議不少于4周。另外，該部還分列出了在Ⅰ期耐受性試驗(yàn)中應(yīng)注意的5個(gè)方面的問題。

2.5 中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮

該章是新版指導(dǎo)原則中最重要的章節(jié)，其涵蓋的內(nèi)容最多，屬于中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法學(xué)中最主要的部分。該章內(nèi)容包括10小節(jié)：試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)設(shè)計(jì)方法、受試者的選擇與退出、對(duì)照的設(shè)置、樣本量、給藥方案、基線與均衡性、有效性指標(biāo)的觀測(cè)與評(píng)價(jià)、安全性指標(biāo)的觀測(cè)與評(píng)價(jià)和隨訪。

2.5.1 臨床試驗(yàn)?zāi)康?/p>

首先，臨床試驗(yàn)?zāi)康氖桥R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和制定臨床試驗(yàn)方案的前提。要確立臨床試驗(yàn)?zāi)康男枰裱脑瓌t是，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般確定一個(gè)主要目的，根據(jù)需要有時(shí)可以有次要試驗(yàn)?zāi)康摹Ａ硗?，需要確定試驗(yàn)?zāi)康乃枰罁?jù)和臨床試驗(yàn)?zāi)康囊?guī)范表述方法，這些是歷版指導(dǎo)原則中沒有予以重視，而新版指導(dǎo)原則重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的內(nèi)容。

2.5.2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法

本章涵蓋內(nèi)容較多，也是新版指導(dǎo)原則的核心內(nèi)容之一，包括臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本原則、基本方法和基本類型。首先，基本原則部分強(qiáng)調(diào)了臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須遵循對(duì)照、隨機(jī)和重復(fù)的基本原則，這些原則是減少臨床試驗(yàn)偏倚的基本保障。其次，基本方法部分介紹了藥物臨床試驗(yàn)最常用的多種隨機(jī)化方法、盲法和多中心臨床試驗(yàn)的要求。另外，基本類型部分介紹了平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)、加載設(shè)計(jì)和劑量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)等類型。由于中藥臨床使用的重要特點(diǎn)之一是合并用藥較多，特別是中藥和化學(xué)藥物或臨床標(biāo)準(zhǔn)治療合并的加載治療情況較多。因此，新版指導(dǎo)原則把加載設(shè)計(jì)作為一種特殊的設(shè)計(jì)類型重點(diǎn)進(jìn)行討論；另外，中藥的“劑量-效應(yīng)”研究一直是中藥新藥臨床試驗(yàn)的薄弱環(huán)節(jié)，故新版指導(dǎo)原則重點(diǎn)討論了中藥新藥的劑量效應(yīng)研究和設(shè)計(jì)，并對(duì)中藥復(fù)方制劑、有效部位和有效成分制劑的劑量研究做出了較為具體的規(guī)定和要求。雖然，對(duì)于有些類別的中藥要求似乎偏高，但鑒于中藥新藥研究現(xiàn)狀和臨床劑使用量多數(shù)偏小的實(shí)際，通過新藥的劑量-效應(yīng)研究找到其合理有效的臨床使用劑量對(duì)于中藥新藥的研發(fā)顯得十分重要。

2.5.3 樣本量

樣本量部分是新版指導(dǎo)原則新增內(nèi)容。考慮到樣本量的估計(jì)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵點(diǎn)之一，而國(guó)內(nèi)在新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中往往不重視對(duì)樣本量估計(jì)現(xiàn)狀，新版指導(dǎo)原則請(qǐng)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家專門將樣本量估計(jì)作為一節(jié)，重點(diǎn)介紹樣本量估計(jì)需要考慮的因素、樣本量估計(jì)的方法等。

2.5.4 給藥方案

在本章節(jié)的給藥方案一節(jié)，說明了給藥劑量、給藥方法、療程與合并治療的規(guī)定。考慮到中藥新藥臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況，新版指導(dǎo)原則在該部分增加了合并治療的規(guī)定，并從臨床試驗(yàn)符合醫(yī)學(xué)倫理、符合公認(rèn)的臨床治療原則、合并治療對(duì)藥物安全性和有效性的影響等五個(gè)方面進(jìn)行分析和說明。

2.5.5 基線和均衡性

本章節(jié)的基線和均衡性部分是新版指導(dǎo)原則新增加的內(nèi)容，該部分主要說明了基線的概念、基線包括的人口學(xué)特征等十余項(xiàng)指標(biāo)、因素或特征；基線值的取得需要注意的問題以及基線數(shù)據(jù)的分析與均衡相關(guān)問題，以提醒臨床研究者重視臨床試驗(yàn)基線問題。

2.5.6 有效性指標(biāo)觀測(cè)與評(píng)價(jià)

有效性指標(biāo)觀測(cè)與評(píng)價(jià)是藥物臨床試驗(yàn)的核心工作。該部分明確提出了療效指標(biāo)主要包括療效觀測(cè)指標(biāo)、以療效觀測(cè)指標(biāo)為基礎(chǔ)用于藥物療效比較的評(píng)價(jià)指標(biāo)（即療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)），并對(duì)療效觀測(cè)指標(biāo)所涵蓋的范圍、臨床觀測(cè)指標(biāo)與臨床結(jié)局指標(biāo)、替代指標(biāo)等相關(guān)概念的聯(lián)系與區(qū)別進(jìn)行了分析和說明；還對(duì)主要療效指和次要療效指標(biāo)概念、選擇要求等進(jìn)行了說明和規(guī)定，為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中主、次要療效指標(biāo)的設(shè)計(jì)和選擇提供指導(dǎo)。同時(shí)，考慮到實(shí)際工作中常出現(xiàn)的問題和錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，該部分對(duì)臨床療效評(píng)價(jià)中基本要求、原則進(jìn)行了詳細(xì)的分析說明。另外，該部分還詳細(xì)介紹了療效指標(biāo)觀察和測(cè)量的關(guān)注點(diǎn)以及療效指標(biāo)觀測(cè)時(shí)點(diǎn)設(shè)置中需要關(guān)注的問題。限于篇幅要求，在療效觀測(cè)與評(píng)價(jià)方面，還有很多問題未能詳細(xì)說明，因此，本人將繼續(xù)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中療效指標(biāo)的分類、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的制定、選擇和評(píng)價(jià)等問題進(jìn)行解讀和說明[3，4]。

2.5.7 安全性指標(biāo)觀測(cè)與評(píng)價(jià)

安全性指標(biāo)觀測(cè)與評(píng)價(jià)也是藥物臨床試驗(yàn)的核心工作。新版指導(dǎo)原則中，安全性研究和檢查方面增加和修訂的內(nèi)容較多。例如，根據(jù)國(guó)際通行的藥物臨床試驗(yàn)安全性研究的要求[2]，明確提出了用于長(zhǎng)期治療不危及生命疾病的藥物（如連續(xù)治療6個(gè)月或以上，或間斷治療的累計(jì)時(shí)間大于6個(gè)月），暴露 6個(gè)月的受試者需要 300-600名，暴露1年的受試者需要100名的要求。在安全性指標(biāo)檢查要求中，分為了必須檢查的項(xiàng)目和視情況需要增加的指標(biāo)。其中，在必須觀察的安全性指標(biāo)中，心、肝、腎功能安全性檢查指標(biāo)中都有所增加，如肝功能要求至少檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶5項(xiàng)指標(biāo)，腎功能相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)有尿常規(guī)及尿沉渣鏡檢、微量白蛋白尿（推薦使用UACR）、血清肌酐（Scr）和/或eGFR、尿NAG酶，而心臟功能相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)要求有十二導(dǎo)聯(lián)心電圖（需常規(guī)觀察ST-T改變、病理性Q波、各種心律失常、QT/QTc間期）。而視情況增加的安全性指標(biāo)主要包括12種情況，如發(fā)現(xiàn)藥物可能有潛在的心臟毒性時(shí)，需增加心臟肌鈣蛋白I或T，腦鈉肽或氨基末端腦鈉肽前體及超聲心動(dòng)圖檢查；若發(fā)現(xiàn)藥物可能有潛在的腎臟毒性的，增加血清胱抑素C、eGFR；當(dāng)肝功能檢查發(fā)現(xiàn)TBil增高時(shí)，應(yīng)追查直接和間接膽紅素；當(dāng)腎功能檢查發(fā)現(xiàn)尿常規(guī)檢查尿蛋白陽(yáng)性、且1-2周后復(fù)查仍為陽(yáng)性者，增加24 h尿蛋白定量檢查；尿沉渣鏡檢發(fā)現(xiàn)血尿、且48 h后復(fù)查仍有血尿者，增加尿紅細(xì)胞位相檢查；連續(xù)2次尿NAG酶升高2倍及以上者，增加其他腎小管功能檢查指標(biāo)，如尿α1微球蛋白、尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白等。

安全研究設(shè)計(jì)及實(shí)施要點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了安全性觀察與檢測(cè)方法的質(zhì)量控制，如檢測(cè)采血條件的標(biāo)準(zhǔn)化和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)等。安全性指標(biāo)檢測(cè)時(shí)點(diǎn)的設(shè)置需符合疾病發(fā)生發(fā)展變化的規(guī)律、相關(guān)指標(biāo)變化規(guī)律及藥物特點(diǎn)等因素，對(duì)長(zhǎng)期用藥需要進(jìn)行多次安全性檢測(cè)而不是僅治療前后各檢測(cè)一次。并且，實(shí)施要點(diǎn)還明確提出了對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常值的復(fù)查及隨訪的要求。而在安全性研究設(shè)計(jì)和實(shí)施要點(diǎn)中，還提出了嚴(yán)重不良事件（反應(yīng)）或重要不良事件（反應(yīng)）的處理及評(píng)價(jià)、不良事件（反應(yīng)）嚴(yán)重程度確定的要求和規(guī)范記錄合并治療的要求。另外，在不良事件術(shù)語(yǔ)及標(biāo)準(zhǔn)化方面，建議使用統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，如國(guó)際公用的MedDRA等。同時(shí)，在安全性數(shù)據(jù)集的構(gòu)成部分，明確了安全性數(shù)據(jù)集的定義和安全性數(shù)據(jù)的匯總要求；在安全性數(shù)據(jù)的分析方面，強(qiáng)調(diào)了分析藥物的暴露程度說明、臨床不良事件與藥物的相關(guān)性分析及其組間比較和針對(duì)嚴(yán)重和重要不良事件及不良反應(yīng)病例的分析說明。最后，在不良事件與藥物因果關(guān)系的判定方面，提出了因果關(guān)系判斷的5個(gè)分級(jí)以及作為確定藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的等級(jí)要求。

2.6 中藥新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制

良好的質(zhì)量控制是保障臨床試驗(yàn)獲得有效數(shù)據(jù)的必要條件。臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制較差是目前中國(guó)新藥臨床試驗(yàn)普遍存在的問題。該章節(jié)從主觀癥狀評(píng)價(jià)或量表、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)、非實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、受試者選擇及療效評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)采集等五個(gè)方面的質(zhì)量控制提出了要求。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，因此，臨床試驗(yàn)質(zhì)量的控制應(yīng)該在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)預(yù)先考慮，詳細(xì)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量的前提。

2.7 中藥新藥臨床試驗(yàn)用安慰劑研制的要求

安慰劑在中藥新藥臨床試驗(yàn)中較為常用，在中藥新藥臨床試驗(yàn)用安慰劑研制的要求章節(jié)中，對(duì)安慰劑制備提出了7個(gè)方面的要求。對(duì)安慰劑研制做出詳細(xì)具體的要求也是新版指導(dǎo)原則新增添的內(nèi)容。

2.8 中藥新藥臨床試驗(yàn)中心肝腎安全性評(píng)價(jià)

為了加強(qiáng)中藥新藥臨床試驗(yàn)中心肝腎安全性評(píng)價(jià)的要求，新版指導(dǎo)原則專門列出3個(gè)章節(jié)討論中藥新藥臨床試驗(yàn)中心、肝、腎安全性評(píng)價(jià)的要求，即第十章節(jié)的肝臟安全性評(píng)價(jià)要求、第十一章節(jié)的心臟安全性評(píng)價(jià)要求和第十二章節(jié)的腎臟安全性評(píng)價(jià)要求。

2.8.1 肝臟安全性評(píng)價(jià)的要求

隨著中藥引起肝損傷事件逐漸增多，新藥臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷事件造成臨床試驗(yàn)終止[5]，個(gè)別已上市中藥因藥物性肝損傷而影響其臨床使用＊，中藥新藥臨床試驗(yàn)中的藥物性肝損傷問題越來(lái)越引起重視。新版指導(dǎo)原則參照國(guó)外對(duì)藥物性肝損傷相關(guān)指導(dǎo)原則＊＊，對(duì)藥物性肝損傷的分類、嚴(yán)重程度分級(jí)、藥物性肝損傷的評(píng)價(jià)要點(diǎn)進(jìn)行了詳細(xì)的說明，特別是對(duì)判斷嚴(yán)重藥物性肝損傷的預(yù)警信號(hào)的海氏法則進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，為新藥臨床試驗(yàn)和評(píng)價(jià)中藥物肝損傷判斷提供了依據(jù)。并且，該部分內(nèi)容對(duì)決定停藥的判斷依據(jù)及處理要求做了規(guī)定，以防再次出現(xiàn)仙牛健骨顆粒事件[5]。在肝功能檢測(cè)的時(shí)點(diǎn)部分，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中肝功能指標(biāo)檢測(cè)次數(shù)做出了具體的規(guī)定，如若藥物的療程≤2周，至少需要在治療前、后各進(jìn)行1次檢測(cè)；療程＞2周的受試者應(yīng)在治療前、治療開始后2周各進(jìn)行1次檢測(cè)，此后至少應(yīng)每4周進(jìn)行1次，時(shí)間應(yīng)持續(xù)12周以上。

2.8.2 心臟安全性評(píng)價(jià)的要求

在心臟安全性評(píng)價(jià)方面，也參照了國(guó)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求＊，提出了藥物性心臟損傷程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，心臟安全性評(píng)價(jià)檢測(cè)指標(biāo)、檢測(cè)時(shí)點(diǎn)和次數(shù)的要求，以及視情況增加的心臟安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的要求等。

2.8.3 腎臟安全性評(píng)價(jià)的要求

隨著以馬兜鈴酸腎病為代表的中藥引起腎臟損害的案例逐漸增多＊＊，如何加強(qiáng)中藥新藥臨床試驗(yàn)中腎臟安全性研究和評(píng)價(jià)成為大家十分重視的問題。新版指導(dǎo)原則專門列出一個(gè)章節(jié)討論腎臟安全性評(píng)價(jià)要求，在研究與評(píng)價(jià)要求中對(duì)藥物性腎損傷的發(fā)病機(jī)制、藥物性腎損傷的診斷依據(jù)、藥物性腎損傷的診斷與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、腎臟安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)和藥物性腎損傷的處理原則進(jìn)行了詳細(xì)的說明。特別是在腎臟安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)中，提出了常規(guī)腎臟安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)和視情況增加的腎臟安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，指標(biāo)涵蓋了腎小球損傷和腎小管損傷等幾個(gè)方面，并對(duì)檢測(cè)時(shí)點(diǎn)和檢測(cè)的次數(shù)等做了要求和規(guī)定。

3 總結(jié)與展望

新版指導(dǎo)原則提倡從中藥新藥研發(fā)角度來(lái)進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的總體計(jì)劃和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，針對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的主要問題，提出了較為詳細(xì)的指導(dǎo)和要求，細(xì)化了探索性研究、療效指標(biāo)設(shè)計(jì)、確定和評(píng)價(jià)的要求。同時(shí)，也明確了安全指標(biāo)檢測(cè)的具體指標(biāo)、檢測(cè)要求以及安全性結(jié)果的評(píng)價(jià)原則和標(biāo)準(zhǔn)等，具有較高的指導(dǎo)性和操作性。

由于各種原因，新版指導(dǎo)原也存在一些不足，主要包括以下4個(gè)方面：

（1）中醫(yī)藥的特點(diǎn)不夠突出

新版指導(dǎo)原則主要針對(duì)病證結(jié)合模式下的中藥新藥技術(shù)審評(píng)[6，7]。由于中醫(yī)藥的復(fù)雜性，尤其是中醫(yī)證候復(fù)雜性[8]，其標(biāo)準(zhǔn)化工作存在一定難度。雖然，近年來(lái)對(duì)新藥臨床試驗(yàn)中的中醫(yī)證候研究并不少，但缺乏證據(jù)充分、具有共識(shí)性的成果[9-11]。因此，新版指導(dǎo)原則對(duì)新藥臨床試驗(yàn)中的中醫(yī)證候問題討論不多，這使得新版指導(dǎo)原則在反映中醫(yī)藥特色方面稍顯不足。但是，我們相信隨著中醫(yī)藥學(xué)的研究發(fā)展，我們將逐漸建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥新藥臨床研究和評(píng)價(jià)體系。

（2）尚未能吸收國(guó)際Ⅰ期臨床試驗(yàn)安全性要求的最新進(jìn)展

近年來(lái)，因?yàn)棰衿谂R床試驗(yàn)出現(xiàn)安全性問題，國(guó)際相關(guān)組織對(duì)Ⅰ期臨床試驗(yàn)相關(guān)要求進(jìn)行了修訂完善[12]，但新版指導(dǎo)原則還未吸收這些內(nèi)容。隨著EMEA等國(guó)外相關(guān)機(jī)構(gòu)對(duì)Ⅰ期臨床試驗(yàn)安全性技術(shù)要求的完善[13]，我們也將進(jìn)一步完善我們的指導(dǎo)原則，以進(jìn)一步保障首次進(jìn)入人體試驗(yàn)的安全性。

（3）中藥使用劑量問題

中藥使用劑量差距巨大[14]，同一味藥材，在中成藥中使用劑量可相差數(shù)十倍，為了促進(jìn)和鼓勵(lì)中成藥進(jìn)行劑量研究，本指導(dǎo)原則對(duì)中藥新藥的劑量探索研究提出了具體要求，但作為量效關(guān)系不太容易發(fā)現(xiàn)的中成藥是否合適，尚需要進(jìn)一步的積累更多的經(jīng)驗(yàn)，為將來(lái)的修訂完善提供更多的依據(jù)。

（4）藥物性腎損害的安全性指標(biāo)的準(zhǔn)確性問題

新版指導(dǎo)原則在安全性指標(biāo)中增加了腎功能檢測(cè)指標(biāo)，目的是希望能對(duì)檢測(cè)藥物腎損害發(fā)揮作用，但其安全性指標(biāo)是否能準(zhǔn)確反映腎損害的程度，其判斷標(biāo)準(zhǔn)是否準(zhǔn)確尚存在一些爭(zhēng)議[15]。隨著反映腎損害生物標(biāo)志物國(guó)際共識(shí)的形成，我們逐步完善這個(gè)問題。另外，我們還需要在臨床試驗(yàn)和技術(shù)審評(píng)中逐步積累經(jīng)驗(yàn)，新版指導(dǎo)原則中提出的一些新要求和規(guī)定有待于進(jìn)一步檢驗(yàn)、總結(jié)，并在具體執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)問題，為將來(lái)指導(dǎo)原則的進(jìn)一步修訂和完善提供依據(jù)。我們相信通過大家的不懈努力，將會(huì)逐步建立起以中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則為主要內(nèi)容的、符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥新藥臨床評(píng)價(jià)體系。

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Interpretation and Drafting Instructions of General Guidelines of Clinical Trials on New Drugs of Traditional Chinese Medicine (TCM)

Liu Binglin
(Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China)

This paper described the drafting background, including the process and division of labour, of the general guidelines of clinical trials on new drugs of TCM (hereinafter called “the guideline”) published by China Food and Drug Administration (CDFA) in 2015. The paper mainly introduced the key content and outstanding characteristics of the guideline. The guideline indicated that purpose and target of the clinical trials on the new drugs of TCM should be in accordance with clinical practice and bring clinical benefits to the patients. Besides, the guideline stipulated that the risk/benefit assessment was requisite before marketing a new drug, emphasizing the importance of adequate exploratory clinical trials, scientificalness of the disignation of the endpoints of clinical efficacy, and the significance of the quality control of clinical trials. The specific requirements for the safety evaluation of the heart, liver and kidney was raised and a request for the preparation of the placebo formulated in the guideline. At the same time, the existing problems and the future development of the guideline are discussed in this paper.

New drugs, traditional Chinese medicine, clinical trials, the general guideline of clinical trials, effective evaluation, safety evaluation

10.11842/wst.2016.12.008

R2

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-12-14

修回日期：2016-12-23

＊ 通訊作者：劉炳林，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，主要研究方向：中藥新藥臨床研究與評(píng)價(jià)。

＊＊ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 中藥新藥臨床研究一般原則, 2015. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/134582.html

＊ 藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)(第17期): 關(guān)注痔血膠囊引起的肝損害, 2008年10月28日. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/33571.html

＊＊ Guidance for Industry Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). July 2009, Drug Safety. http:// www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.html.

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＊＊ 藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)(第6期): 警惕含馬兜鈴酸中藥的安全性問題、左旋咪唑等咪唑類驅(qū)蟲藥與腦炎綜合征、鹽酸芬氟拉明的心血管系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng), 2004年04月15日. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/11278.html