前列腺穿刺活檢結果預測模型的建立

殷昭陽 李方龍 崔亮 殷小濤 齊思勇 金一鵬 唐杰 石懷銀 高江平 張旭

·臨床研究·

前列腺穿刺活檢結果預測模型的建立

殷昭陽 李方龍 崔亮 殷小濤 齊思勇 金一鵬 唐杰 石懷銀 高江平 張旭

目的基于前列腺特異性抗原(PSA)等指標，建立能夠預測前列腺穿刺活檢結果的數(shù)學模型。方法收集2009年7月至2015年3月在解放軍總醫(yī)院進行前列腺穿刺活檢患者的年齡、前列腺體積、游離PSA(fPSA)和總PSA(tPSA)等臨床資料。所有研究對象中隨機選擇80%為建模組，其余20%為驗證組。在建模組中利用單因素和多因素Logistic分析篩選出預測前列腺癌的獨立性影響因素，構建回歸方程，并以此為基礎建立預測前列腺穿刺結果的數(shù)學模型。利用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評估該模型對前列腺癌的診斷價值，并與臨床常用的PSA及其相關參數(shù)比較診斷價值的差異。結果選取資料完整且tPSA 100 ng/ml以下的患者納入研究，共958例。其中建模組767例(tPSA 4～20 ng/ml者587例)，驗證組191例。在建模組中，將所有指標納入單因素和多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、tPSA和前列腺體積是前列腺癌獨立的預測因素。將所有指標(包括fPSA)納入回歸方程，構建數(shù)學模型Y=-4.765+0.074×(年齡)+0.057×(tPSA)+0.052×(fPSA)-0.029×(前列腺體積)。在建模組和驗證組中，ROC曲線分析顯示該模型預測前列腺癌的ROC曲線下面積高于tPSA、f/tPSA和PSA密度。取Y=-0.076，即約登指數(shù)最大值作為本模型最佳臨界值，預測前列腺癌的靈敏度為76.2%、特異度為76.6%、陽性預測值76.5%、陰性預測值76.3%。結論本預測模型與單獨應用PSA及其相關參數(shù)相比具有更高的診斷價值，并且可以在不增加患者檢查項目的前提下提高預測前列腺癌的能力。

前列腺癌； 前列腺特異性抗原； 數(shù)學模型

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤，而良性前列腺增生是中老年男性常見的良性疾病，二者存在著較大的年齡重疊區(qū)。由于近年來我國前列腺癌的發(fā)病率升高，因此更需要能夠準確鑒別兩種疾病的診斷方法。前列腺穿刺活檢是臨床上診斷前列腺癌的“金標準”，穿刺指征主要參考前列腺特異性抗原(PSA)、超聲或者MRI等影像學檢查結果。PSA是常用的早期篩查前列腺癌的方法，臨床上通常以總PSA(tPSA)>4.0 ng/ml為異常，但是在4～10 ng/ml范圍內前列腺癌和前列腺增生存在較大的tPSA重疊區(qū)域。為了提高該范圍內PSA診斷前列腺癌的能力，一系列PSA相關參數(shù)，如游離PSA與總PSA比值(f/tPSA)、PSA密度(PSAD)和PSA速率(PSAV)等被提出來，但是其應用目前仍然存在爭議。本研究通過回顧解放軍總醫(yī)院前列腺穿刺患者的病例資料，分析良性前列腺增生與前列腺癌患者之間指標的差異，并聯(lián)合相關指標構建預測前列腺穿刺結果的數(shù)學模型，以減少不必要的活檢。

對象與方法

一、研究對象

選取2009年7月至2015年3月在解放軍總醫(yī)院進行十二針(12+X)前列腺穿刺且病理結果為前列腺癌或良性前列腺增生的患者，獲得其臨床資料，包括年齡、前列腺體積、fPSA及tPSA。所有患者穿刺前均無前列腺手術病史，且未服用5α還原酶抑制劑和(或)前列腺癌內分泌治療藥物。納入tPSA水平在100 ng/ml以下的患者958例。將所有患者進行編號，利用計算機隨機抽取80%的患者納入建模組，共767例；20%的患者納入驗證組，共191例。

二、構建模型

在建模組中，對所有的指標進行單因素和Logistic多因素分析，篩選有意義的指標構建Logistic回歸方程，獲得數(shù)學模型Logit(P)=α+β1X1+β2X2……βNXN，其中α為常數(shù)項，β1、β2……βN為回歸系數(shù)，X1、X2……XN為自變量。并確定其診斷前列腺癌的臨界值。

在驗證組中評估該數(shù)學模型對前列腺癌的診斷價值，并與臨床常用的診斷指標(tPSA、f/tPSA和PSAD)相比較。f/tPSA=fPSA/tPSA，前列腺體積=0.52×左右徑(cm)×上下徑(cm)×前后徑(cm)，PSAD=tPSA/前列腺體積。

三、統(tǒng)計學方法

組間指標均數(shù)的比較采用Mann-Whitney’s U檢驗。在建模組和驗證組中利用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線分析tPSA、f/tPSA、PSAD和所建模型預測前列腺穿刺活檢結果的準確性，利用約登指數(shù)確定數(shù)學模型的最佳臨界值。使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

在納入研究的958例患者中，中位年齡為70歲(35～89歲)，中位tPSA為11.3 ng/ml(0.09～98.23 ng/ml)。根據(jù)穿刺結果分為前列腺增生組(494例)和前列腺癌組(464例)，兩組患者在年齡、fPSA、tPSA、前列腺體積、f/tPSA和PSAD上的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

根據(jù)tPSA水平將患者分為tPSA≤4.0、4.1～10.0、10.1～20.0以及>20.0 ng/ml四組，隨著tPSA水平的升高，前列腺癌的檢出率也升高(表1)。在tPSA 4.1～10.0 ng/ml和10.1～20.0 ng/ml兩組中，前列腺癌檢出率均低于50%，即在該范圍內行前列腺穿刺將有超過一半的患者進行了不必要的活檢。

表1 不同tPSA水平分組前列腺癌的檢出率

在建模組中，對患者的年齡、前列腺體積、fPSA及tPSA進行單因素和多因素Logistic回歸分析，多因素分析結果表明，年齡、tPSA和前列腺體積為前列腺癌的獨立性預測指標(表2)，而fPSA并不是前列腺癌的獨立性預測指標。為了盡可能提高模型的預測準確性，將fPSA也加入模型中。利用上述獨立性指標構建Logistic回歸方程，年齡、tPSA、fPSA和前列腺體積的回歸系數(shù)分別為0.074、0.057、0.052和-0.029，從而構建數(shù)學模型Y=Logit(P)=-4.765+0.074×(年齡)+0.057×(tPSA)+0.052×(fPSA)-0.029×(前列腺體積)。

表2 各參數(shù)的多因素Logistic回歸分析結果

利用ROC曲線比較該模型與臨床常用指標tPSA、f/tPSA、PSAD在鑒別前列腺增生與前列腺癌中的價值，模型的曲線下面積為0.831，高于其他指標(表3，圖1)。利用ROC曲線獲得該模型在不同取值時的靈敏度與特異度，選取約登指數(shù)最大值時的ROC曲線切點為最佳臨界值，即Y=-0.076，其診斷前列腺癌的靈敏度為76.2%、特異度為76.6%、陽性預測值為76.5%、陰性預測值為76.3%(表4)。

在驗證組中，數(shù)學模型的ROC曲線下面積為0.807，與建模組相似，高于tPSA、f/tPSA和PSAD。

在全部研究對象中，選取PSA范圍在4～20 ng/ml的患者587例，數(shù)學模型的ROC曲線下面積為0.844，且均高于其他指標(表3，圖2)。

表3 各指標ROC曲線下面積

表4 模型不同取值時的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值

圖1 模型與PSA及其相關參數(shù)預測前列腺癌的ROC曲線
圖2 在PSA 4～20 ng/ml范圍內，模型與PSA各參數(shù)預測前列腺癌的ROC曲線

討 論

PSA自1977年Wang等[1]發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)廣泛應用于前列腺癌的診斷、分期、療效評估和預后判斷，是臨床上重要的前列腺癌腫瘤學標志物。PSA是由前列腺上皮分泌的一種糖蛋白，具有良好的前列腺組織特異性，但是并不具備前列腺癌特異性，在其他前列腺疾病比如前列腺增生、前列腺炎或其他非癌情況下，PSA水平也會升高。目前臨床上常把PSA參考值定為4.0 ng/ml，認為超出該值為異常。但是Thompson等[2]在PSA低于4 ng/ml的研究對象中發(fā)現(xiàn)有15.2%的人患有前列腺癌，并且有相當高的比例為Gleason評分大于7分。在PSA 4～10 ng/ml范圍內，中國人前列腺穿刺陽性率約為15.9%[3]，周利群等[4]研究發(fā)現(xiàn)，28.3%的前列腺增生患者PSA水平高于4 ng/ml，而PSA水平低于4 ng/ml的前列腺癌患者為28.2%，表明在4～10 ng/ml 范圍內前列腺增生與前列腺癌存在較大的重疊。為了提高PSA在該范圍內的診斷準確性，研究者提出了一系列的PSA相關參數(shù)：f/tPSA、PSAD、PSAV等[5-8]，以提高診斷前列腺癌的靈敏度、特異度以及陽性預測值。

目前我國指南中對于前列腺穿刺的指征主要依靠PSA與影像學結果：①直腸指檢發(fā)現(xiàn)前列腺結節(jié)，任何PSA值；②B超、CT或MRI發(fā)現(xiàn)異常影像，任何PSA值；③PSA>10 ng/ml時，任何f/tPSA和PSAD值；④PSA 4～10 ng/ml時，f/tPSA異?；騊SAD值異常。但是單獨依靠PSA及其相關參數(shù)或者影像學結果，預測前列腺穿刺的陽性率各不相同，目前并無統(tǒng)一的風險評估方法。國外研究者根據(jù)患者的臨床及檢驗資料建立了一系列的前列腺癌的預測模型，包括列線圖模型[9-11]、概率表模型[12]、人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型[13]等。上述模型通過綜合多種前列腺癌的預測因素，提高了對前列腺穿刺風險評估的準確性，與單獨應用某項指標相比，更有助于臨床上對患者的建議及決策的制定。

本研究建模組中的數(shù)據(jù)經(jīng)Logistic分析發(fā)現(xiàn)，年齡、tPSA和前列腺體積可作為獨立的預測因素。fPSA并不是前列腺癌陽性結果的獨立性預測因素，但是為了能夠增加數(shù)學模型的預測準確性，仍將其納入模型。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)所建數(shù)學模型的曲線下面積為0.831，高于目前臨床上常用的tPSA、f/tPSA、PSAD。選取約登指數(shù)最大的切點為最佳臨界值，Y=-0.076時可以保證使靈敏度和特異度均達到較高水平。在臨床應用中，有學者認為癌癥診斷需要保證高的靈敏度[14]，因此在本研究模型中，當Y=-0.731時，靈敏度可達到90.0%，特異度為54.8%。

在PSA 4～20 ng/ml范圍內，患者前列腺癌的檢出率低于50%，易導致較高比例的不必要的穿刺活檢。利用本研究所建立的模型，在該范圍內ROC曲線下面積為0.844，數(shù)學模型診斷前列腺癌的準確性均高于其他指標。在驗證組中，數(shù)學模型的ROC曲線下面積為0.807，亦高于其他組。

國內有學者嘗試綜合各種因素建立前列腺穿刺的預測模型[15-17]。陳建剛等[15]建立了一種簡易評分系統(tǒng)以預測穿刺活檢前列腺癌陽性率，他們以年齡>71歲、tPSA>14.1 μg/L、f/tPSA<14.07、前列腺體積<42.8 ml、PSAD>0.31為1分，計算前列腺癌的風險，評分為0、1、2、3、4、5分的患者前列腺癌的檢出率分別為7.69%、8.98%、15.19%、39.39%、54.55%和72.15%，ROC曲線下面積為0.82。李秋洋等[16]曾利用Logistic回歸模型構建前列腺穿刺評分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)年齡、前列腺體積、血清PSA水平、f/tPSA是前列腺穿刺陽性結果的預測因素，該評分系統(tǒng)的ROC曲線下面積為0.876 7，當評分為0.45時，活檢為陽性的可能性是76.5%。本研究所建模型與上述兩種方法相比預測準確性相似，但更為簡潔，計算簡便，利于臨床或患者自行計算，并且經(jīng)解放軍總醫(yī)院內部數(shù)據(jù)驗證了其預測前列腺癌的高準確性。

本研究綜合分析影響前列腺穿刺結果的多種因素，建立了預測前列腺穿刺活檢結果的數(shù)學模型。該模型為臨床醫(yī)生提供了一種簡便實用的方法，在不增加患者費用的前提下提高了對前列腺癌風險的評估能力，比目前臨床單獨應用PSA及其相關參數(shù)具有更高的準確性。本研究應用解放軍總醫(yī)院數(shù)據(jù)對該模型進行了驗證，其臨床應用還需要后續(xù)外部數(shù)據(jù)的驗證。

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(本文編輯：熊鈺芬)

Establishment of a model for predicting the result of prostate biopsy

YINZhao-yang*,LIFang-long,CUILiang,YINXiao-tao,QISi-yong,JINYi-peng,TANGJie,SHIHuai-yin,GAOJiang-ping,ZHANGXu.

*DepartmentofUrology,GeneralHospitalofChinesePLA,Beijing100853,ChinaCorrespondingauthor：GAOJiang-ping,E-mail:jpgao@163.com

Objective To develop a model for predicting the result of prostate biopsy based on clinical parameters such as prostate specific antigen (PSA). Methods We retrospectively analyzed the clinical data of patients who underwent prostate biopsy for prostate cancer in our hospital from July 2009 to March 2015. Variables including age, prostate volume, free PSA (fPSA) and total PSA (tPSA) were collected. Of these patients, we randomly selected 20% as validation group, and the other 80% as development group. We performed logistic regression analysis to identify the independent risk factors related to positive prostate biopsy in development group. Then we constructed a prediction model according to regression equation to predict the result of prostate biopsy. Receiver operating characteristic (ROC) analysis was performed to verify the diagnostic value of the novel prediction model, which was furtherly compared with the diagnostic values of PSA alone, f/t PSA, PSAD respectively. Results 958 patients whose tPSA was under 100 ng/ml with integrity datas enrolled in this study, of which 767 were randomly selected as development group (587 whose tPSA is between 4-20 ng/ml) and 191 as validation group. tPSA, age and prostate volume were independent risk factors by logistic regression analysis. And the prediction model based on all variables was established as follows: Y=-4.765+0.074×(age)+0.057×(tPSA)+0.052×(fPSA)-0.029×(prostate volume). The area under the ROC curve of the model was greater than that of tPSA, f/tPSA and PSAD in development and validation groups. The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value were 76.2%, 76.6%, 76.5% and 76.3% respectively with a cut-off of -0.076, which was determined by Youden index. Conclusions The novel predictive model established in this study has better diagnostic value for prostate cancer compared with PSA and other PSA related parameters.

Prostate cancer； Prostate specific antigen； Model

100853北京，解放軍總醫(yī)院泌尿外科(殷昭陽、殷小濤、齊思勇、金一鵬、高江平、張旭)；解放軍白求恩國際和平醫(yī)院泌尿外科(李方龍)；民航總醫(yī)院(崔亮)；解放軍總醫(yī)院超聲科(唐杰)；解放軍總醫(yī)院病理科(石懷銀)

高江平，E-mail：jpgao@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.05.008

2016-06-29)