阿托品在兒童及青少年近視治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

韓雯婷 綜述, 徐 蔚， 榮 翱 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院眼科，上海 200065)

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·綜 述·

阿托品在兒童及青少年近視治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

韓雯婷 綜述, 徐 蔚， 榮 翱 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院眼科，上海 200065)

近視已經(jīng)成為一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題,越來(lái)越多的兒童和青少年患有近視。近視程度的增長(zhǎng)、眼軸的延長(zhǎng)會(huì)引起不可逆的眼底改變,最終導(dǎo)致低視力和盲。近視的控制也因此受到了政府和家庭的重視,但目前能有效控制近視增長(zhǎng)的手段較少。阿托品滴眼液是公認(rèn)的有效減緩近視發(fā)展和控制眼軸增長(zhǎng)的首選藥物,但由于長(zhǎng)期散瞳作用恐引起視網(wǎng)膜病變,其使用也受到了全世界的爭(zhēng)議。本文就阿托品在兒童及青少年近視治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

青少年近視； 阿托品； 有效性； 安全性

近視是在調(diào)節(jié)放松狀態(tài)下,平行光線經(jīng)眼球屈光系統(tǒng)后聚焦在視網(wǎng)膜之前的一種屈光狀態(tài)。目前全球越來(lái)越多的兒童和青少年患有近視,并逐漸呈現(xiàn)“低齡化”和“膨脹化”的趨勢(shì)。近視已經(jīng)成為一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題,是我國(guó)現(xiàn)階段眼病防治的重點(diǎn)工作之一。目前治療近視的非藥物手段均不能有效控制眼軸增長(zhǎng),并減少因眼軸增長(zhǎng)引起的病理改變以及相關(guān)眼病的發(fā)生。阿托品是全球公認(rèn)的有效延緩近視進(jìn)展的首選藥物,但可引起瞳孔散大及調(diào)節(jié)麻痹,產(chǎn)生畏光和近視模糊的副作用,長(zhǎng)期的散瞳作用可能會(huì)引起視網(wǎng)膜光損害、并發(fā)性白內(nèi)障等情況,如何合理的使用阿托品已成為一個(gè)重要研究方向。

1 兒童和青少年近視防治的必要性和緊迫性

近視是一種常見(jiàn)眼病,指在調(diào)節(jié)放松狀態(tài)下,平行光線經(jīng)眼球屈光系統(tǒng)后聚焦在視網(wǎng)膜之前的一種屈光狀態(tài),是全球發(fā)生率最高的屈光不正。目前,近視已經(jīng)成為一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題。全世界大約有14.5億人患有近視眼病,而亞洲近視患病率更高[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì),2020到年,全球?qū)⒂?5億人患有近視。

青少年成為近視的“重災(zāi)區(qū)”,在東亞部分城市中大約有80%的16～18歲青少年存在近視[2-4]。我國(guó)[4]、新加坡[5]和澳大利亞[6]多項(xiàng)研究提示華裔學(xué)生的近視發(fā)病率已位居世界首位。流行性調(diào)查[7-8]顯示,在我國(guó)及其他亞洲國(guó)家,兒童和青少年近視不僅發(fā)病年齡提前,而且呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。2014年,中華人民共和國(guó)教育部、衛(wèi)生和計(jì)劃委員會(huì)最新調(diào)查表明: 目前我國(guó)共有4億多近視患者,小學(xué)生近視率超過(guò)25%,初中生近視率達(dá)到70%,高中生近視率達(dá)到85%。這都揭示了近視發(fā)病正趨于“膨脹化”和“低齡化”。

近視不僅影響患者的生活質(zhì)量,而且隨著度數(shù)增加,眼軸不斷增長(zhǎng),引起的可致盲性眼病如裂孔性視網(wǎng)膜脫離、黃斑病變和開(kāi)角型青光眼等并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加,最終可能會(huì)導(dǎo)致視力減退或失明[9-13]。世界衛(wèi)生組織公布在全球視力殘疾的病例中,46.4%低視力患者和12.5%的盲與近視相關(guān)。近視已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)導(dǎo)致視力殘疾的首要病因之一。

雖然近視可以通過(guò)框架眼鏡、軟性或硬性角膜接觸鏡等進(jìn)行矯正,甚至通過(guò)屈光手術(shù)得以治愈,但并不能改善因眼軸增長(zhǎng)引起的病理改變以及相關(guān)眼病的發(fā)生。因此,預(yù)防和控制近視的發(fā)生、發(fā)展是近視治療的根本,已經(jīng)成為我國(guó)現(xiàn)階段眼病防治的重點(diǎn)工作之一。

2 阿托品滴眼液控制眼軸增長(zhǎng)的作用機(jī)制

最新的觀點(diǎn)認(rèn)為近視的發(fā)生是由離焦學(xué)說(shuō)引起的。成像聚焦在視網(wǎng)膜之前稱為近視性離焦,聚焦在視網(wǎng)膜之后稱為遠(yuǎn)視性離焦。在正視眼和輕度遠(yuǎn)視的人群中,周邊視網(wǎng)膜呈相對(duì)遠(yuǎn)視狀態(tài)者比呈相對(duì)近視狀態(tài)者更易發(fā)展成為近視[14]。因?yàn)橹苓呉暰W(wǎng)膜的遠(yuǎn)視性離焦會(huì)刺激眼球增長(zhǎng),眼軸的增長(zhǎng)使近視度數(shù)增加[15]。

研究[16-17]認(rèn)為,M膽堿能受體拮抗劑可以通過(guò)阻斷眼軸增長(zhǎng)控制近視的發(fā)展,具體機(jī)制尚未完全明確。假說(shuō)之一是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)使眼軸短暫增長(zhǎng),但長(zhǎng)時(shí)間的調(diào)節(jié)會(huì)使虹膜失去彈性,眼軸增長(zhǎng)固定并且延長(zhǎng),故有學(xué)者認(rèn)為阿托品是由抑制調(diào)節(jié)達(dá)到治療效果的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[18]發(fā)現(xiàn)阿托品沒(méi)有因抑制動(dòng)物調(diào)節(jié)功能來(lái)控制動(dòng)物近視,證明阿托品延緩近視的作用并不是抑制調(diào)節(jié)引起的。假說(shuō)之二是通過(guò)鞏膜機(jī)制。有研究[16]認(rèn)為阿托品是通過(guò)調(diào)節(jié)鞏膜上內(nèi)源性bFGF的表達(dá),引起虹膜膠原交聯(lián)增加,從而抑制近視的形成。研究[19-20]發(fā)現(xiàn)毒蕈堿拮抗劑是通過(guò)M4受體介導(dǎo)的機(jī)制防止近視進(jìn)展,而其介導(dǎo)的位置最有可能位于視網(wǎng)膜。

3 阿托品滴眼液防治兒童和青少年近視的有效性

盡管作用機(jī)制不明確,但作為一種非特異性M膽堿能受體拮抗劑,阿托品滴眼液是公認(rèn)的有效減緩近視發(fā)展和控制眼軸增長(zhǎng)的首選藥物。

Chua等[21]采用隨機(jī)對(duì)照雙盲方法,對(duì)400例亞洲近視患兒進(jìn)行為期2年的1%阿托品滴眼液治療近視的研究,發(fā)現(xiàn)阿托品組患兒的近視發(fā)展速度明顯低于對(duì)照組,2年的近視進(jìn)展為(-0.28±0.92)D,視軸長(zhǎng)度與原先持平,維持在(-0.02±0.35)mm,而對(duì)照治療組2年近視進(jìn)展為(-1.20±0.69)D,視軸長(zhǎng)度為(0.38±0.38)mm。兩者之間近視進(jìn)展相差-0.92D,視軸相差了0.40mm,表明應(yīng)用1%阿托品能有效延緩近視進(jìn)展和視軸的增長(zhǎng)。Fan等[14]、Chiang等[22]等也做了相同濃度阿托品治療近視的研究,結(jié)果均表明1%阿托品對(duì)兒童和青少年近視防治的有效性。

Liang等[15]、Shih等[23-24]研究顯示了0.5%阿托品對(duì)于延緩兒童近視的有效性。在lee等[25]的非隨機(jī)化試驗(yàn)中,21名6～12的孩子接受了0.05%阿托品,近視進(jìn)展率為(0.28±0.26)D/年,較對(duì)照組有顯著差異。Chia等[26]將0.5%、0.1%、0.01%的阿托品進(jìn)行了平行對(duì)照試驗(yàn),2年期間，0.5%、0.1%、0.01%阿托品治療的平均近視進(jìn)展分別為(-0.30±0.60)、(-0.38±0.60)、(-0.49±0.63)D,視軸平均增加(0.27±0.25)、(0.28±0.28)、(0.41±0.32)mm,證明3個(gè)治療組有效延緩近視進(jìn)展和眼軸增長(zhǎng),且組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了更徹底的研究不同濃度阿托品對(duì)兒童和青少年近視防治,Song等[27]對(duì)上述究結(jié)果進(jìn)行了meta分析,建立回歸模型,得到阿托品的劑量反應(yīng)關(guān)系: 近視進(jìn)展率=-0.728+1.281log(阿托品濃度+1),相較于安慰劑組近視進(jìn)展-0.728D/年,0.05%～1%的阿托品濃度都能延緩兒童近視,但阿托品濃度越高,延緩近視進(jìn)展效果越佳。

4 阿托品滴眼液防治兒童和青少年近視防治的安全性

阿托品滴眼液的治療安全性一直是令人困擾的問(wèn)題。在臨床治療過(guò)程中,阿托品可引起瞳孔散大及調(diào)節(jié)麻痹,產(chǎn)生畏光和近視模糊的副作用。Chia等[26]進(jìn)行了為期2年的隨機(jī)雙盲研究,比較了0.5%、0.1%、0.01%的阿托品的治療效果,平均近視進(jìn)展為(-0.30±0.60)、(-0.38±0.60)、(-0.49±0.63)D,視軸增長(zhǎng)度為(0.27±0.25)、(0.28±0.28)、(0.41±0.32)mm,3組差異很小。但0.01%阿托品對(duì)于調(diào)節(jié)和瞳孔的改變較其他濃度的改變是可忽略的,對(duì)于近視力也幾乎沒(méi)有影響。在停藥時(shí),與0.01%組的間視、明視瞳孔大小相比,0.1%組和0.5%組更大。停藥12個(gè)月后各組瞳孔大小無(wú)差異,但(明視瞳孔直徑0.37mm、間視瞳孔直徑0.22mm)比篩查時(shí)的瞳孔大小都略小(P<0.001)。此外,研究[21,23]均顯示阿托品在治療兒童和青少年近視過(guò)程中發(fā)生不良事件概率極低,僅有小部分兒童和青少年發(fā)生過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性瞼緣炎等問(wèn)題,其中使用高濃度阿托品患病人數(shù)較多,低濃度發(fā)生過(guò)敏性疾病的概率為0[26]。證明低濃度阿托品相對(duì)更安全。對(duì)于不同濃度阿托品產(chǎn)生的睫狀肌麻痹、畏光、近物模糊等情況,停藥后均能得到恢復(fù),但是低濃度阿托品恢復(fù)速度更快。1%阿托品需要6個(gè)月,0.5%和0.1%的阿托品也需要幾個(gè)月的時(shí)間,而0.01%阿托品恢復(fù)速度更快、恢復(fù)得更完全[28-29]。由此可見(jiàn)低濃度阿托品不僅保有延緩近視進(jìn)展的有效性,也顯著提高了使用的安全性。

長(zhǎng)期使用阿托品可能引起視網(wǎng)膜光損害、并發(fā)性白內(nèi)障等副作用。研究[26]發(fā)現(xiàn),在停藥12個(gè)月后,0.5%組調(diào)節(jié)幅度(13.24±2.72)D小于0.1%組(14.45±2.60)D和0.01%組(14.04±2.90)D。雖然這對(duì)近視沒(méi)有臨床效果,但在未來(lái)這種差異是否會(huì)持續(xù),并導(dǎo)致老花眼的較早出現(xiàn)仍是問(wèn)題。因此,目前阿托品在臨床上仍然難以得到大范圍推廣,控制近視進(jìn)展的手段也停滯不前。

5 阿托品滴眼液防治對(duì)兒童和青少年近視的前景

目前,全球兒童和青少年近視人數(shù)呈幾何增。如任其發(fā)展、不得到良好的控制,未來(lái)高度近視人群將進(jìn)一步龐大,致盲人數(shù)也相應(yīng)增加,帶來(lái)相當(dāng)?shù)纳鐣?huì)問(wèn)題和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,早期控制近視進(jìn)展有著重要的醫(yī)學(xué)意義及社會(huì)效益。

如何合理使用阿托品已成為一個(gè)首要研究方向,以何種濃度、何種給藥方式才能平衡阿托品的有效性和安全性,或者是否可以和其他藥物聯(lián)合使用,將阿托品的藥物效應(yīng)最大化,從而有效降低近視發(fā)病率,控制近視發(fā)展,降低并發(fā)癥的發(fā)生,減少致盲率等成為兒童和青少年近視防治啓待解決的重要內(nèi)容之一。

6 結(jié) 語(yǔ)

近視已經(jīng)成為一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題,是我國(guó)現(xiàn)階段眼病防治的重點(diǎn)工作之一。阿托品滴眼液被全球公認(rèn)為最有效延緩近視進(jìn)展藥物,高濃度阿托品具有出色的延緩近視進(jìn)展的效果,但會(huì)產(chǎn)生畏光、視近模糊等較強(qiáng)副作用；低濃度阿托品安全性較高,但延緩近視進(jìn)展能力較弱。如何合理地使用阿托品已成為一個(gè)重要研究方向,目的將阿托品的藥物效應(yīng)最大化,有效降低兒童近視患病率,有效控制近視發(fā)展,降低晚期并發(fā)癥的發(fā)生,減少致盲率。

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Research progress of atropine in treatment of childhood myopia

HANWen-ting,XUWei，RONGAo

(Dept. of Ophthalmology, Tongji Hospital, Tongji University, Shanghai 200065, China)

Childhood myopia becomes a public health problem, but there is little efficient therapy for it. Although atropine eye drop has recognized as an effective drug to slow the progression of myopia, its side effects are of controversy. This article reviews the efficacy, safety and perspective of atropine in treatment of childhood myopia.

childhood myopia; atropine; efficacy; safety

10.16118/j.1008-0392.2016.01.026

2015-09-06

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃委員會(huì)科研項(xiàng)目(201540252)

韓雯婷(1991—),女,碩士研究生.E-mail: summerh0719@163.com

徐 蔚.E-mail:vvxuwei@163.com

R 778.1+1

A

1008-0392(2016)01-0120-04