小于胎齡矮小患兒生長激素治療與IGF-1及IGFBP-3水平的相關(guān)研究

范良華

小于胎齡矮小患兒生長激素治療與IGF-1及IGFBP-3水平的相關(guān)研究

范良華

小于胎齡兒；生長激素；胰島素樣生長因子-1；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3

小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）是指出生體質(zhì)量低于同胎齡、同性別正常平均體質(zhì)量第10百分位以下的新生兒[1]。約10%～15%的SGA出生后不出現(xiàn)追趕生長現(xiàn)象，導(dǎo)致矮小癥[1]。研究[2]表明，SGA矮小患兒與下丘腦生長激素軸生長激素（growth hormone，GH）-胰島素樣生長因子（insulinlike growth factor，IGF）]有密切關(guān)系，GH通過刺激肝臟合成IGF-1，IGF-1在外周血與胰島素生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)骨骼生長的作用。本研究主要探討GH治療SGA矮小患兒的療效以及治療前血清IGF-1、IGFBP-3水平在臨床療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2009月9月—2013年9月我院兒科就診SGA矮小患兒共53例，男29例，女24例，年齡4.2～9.1歲，平均（6.2±2.6）歲；平均身高（106.2±13.0）cm，平均身高標(biāo)準(zhǔn)差積分值（standard deviation score，SDS[SDS=（身高-平均數(shù)）/標(biāo)準(zhǔn)差]-（2.64±1.10）cm；平均骨齡（5.71±2.57）歲，平均生長速率（3.18±0.60）cm/年。根據(jù)胰島素和精氨酸激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果，53例中生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）患兒21例（39.6%），非GHD患兒32例（60.4%）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）出生時(shí)診斷為SGA；（2）Tanner分期為P1期；（3）身高低于同齡同性別正常兒童平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；（4）身高生長速率≤4cm/年；（5）骨齡相對(duì)于實(shí)際年齡延遲2年以上；（6）所有患兒均未進(jìn)入青春期（男性睪丸G1期，女性乳房Bl期）。排除患有其他疾病，如甲狀腺功能異常、慢性肝、腎功能疾病、營養(yǎng)不良、肥胖及糖尿病等，排除Turner綜合征、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲、家族性矮小等其他生長發(fā)育異常患兒。

2 方法

2.1 治療方法 53例患兒均予重組人生長激素（商品名：金磊賽增）0.15U/kg，每晚睡前皮下注射，治療時(shí)間不少于12個(gè)月。治療期間每月門診隨訪，了解患兒的一般情況（飲食、運(yùn)動(dòng)、睡眠、大小便等），同時(shí)監(jiān)測身高、體質(zhì)量、血壓及血糖，并適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察記錄治療前后患兒身高、骨齡、生長速率；檢測血清IGF-1、IGFBP-3水平（采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測，試劑由天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司提供，檢測儀器為DPC Immuliite 1000）。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；治療前血清IGF-1、IGFBP-1與治療后生長速率的相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 GH治療前后身高、身高SDS、生長速率比較53例GH治療12個(gè)月后平均身高、平均身高SDS、平均骨齡、平均生長速率均較治療前有明顯改善（P＜ 0.01），見表1。

表1 GH治療前后身高、身高SDS、生長速率比較（±s）

表1 GH治療前后身高、身高SDS、生長速率比較（±s）

組別治療前治療后t值P值例數(shù)53 53平均身高（cm）106.20±13.00 120.50±17.63 -10.275 0.001平均身高SDS -2.64±1.10 -1.53±1.04 -35.377 0.000骨齡（y）5.71±2.57 6.19±2.34 -8.347 0.009生長速率（cm/y）3.18±0.60 7.24±1.19 -20.784 0.000

3.2 GH治療前血清IGF-1、IGFBP-3與治療后生長速率的相關(guān)分析 GH治療前血清IGF-1和IGGBP-3水平分別為（238.4±78.66）ng/mL、（3462.5± 1474.2）mg/mL，治療后血清IGF-1和IGGBP-3水平分別提高到（409.4±102.8）ng/mL、（5724.9±1597.8）mg/mL，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。GH治療前血清IGF-1、IGFBP-3與治療后生長速率存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系（r分別為-0.37，-0.31，P=0.004和P=0.021）。表明GH治療前血清IGF-1、IGFBP-3水平越低，GH治療的患兒升高增長越快。見圖1。

圖1 GH治療前血清IGF-1、IGFBP-3水平與治療后生長速率的散點(diǎn)圖及相關(guān)趨勢

3.3 GHD與非GHD組治療后療效比較 GH治療12個(gè)月后，GHD組與非GHD組的平均身高增加、平均身高SDS變化、生長速率提高比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2GHD與非GHD組患兒治療療效比較（±s）

表2GHD與非GHD組患兒治療療效比較（±s）

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4 討 論

流行病學(xué)研究認(rèn)為，SGA主要?dú)w因于胎兒宮內(nèi)生長障礙，但是原因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，與種族、遺傳、營養(yǎng)代謝、生活習(xí)慣等多種因素密切相關(guān)。SGA不僅是圍產(chǎn)期新生兒死亡的重要原因，也是導(dǎo)致兒童成年后身材矮小、智力障礙、發(fā)育遲緩的原因之一[1]。近10年來，SGA的發(fā)病率呈上升趨勢，引發(fā)廣泛關(guān)注。

國外研究[3-4]表明，SGA矮小患兒出生后持續(xù)給予GH治療，IGF-1和IGFBP-3水平較治療前增加，且身高增加與治療前IGF-1、IGFBP-3的水平呈負(fù)相關(guān)，但結(jié)果尚存爭議。本研究結(jié)果顯示，GH持續(xù)治療1年后，患兒生長速率得到顯著提高，生長速率達(dá)到治療前的3倍，平均身高SDS追趕接近并超過-2SDS，表明SGA矮小患兒長期應(yīng)用GH治療，可顯示出良好的治療效果。

由于GH的分泌呈脈沖式釋放，晝夜波動(dòng)大，隨機(jī)單次抽血測GH診斷價(jià)值不大，而IGF-1和IGFBP-3在血液中濃度穩(wěn)定.并可以反映健康兒童GH的內(nèi)分泌情況，因此，臨床工作中常使用血清IGF-1 和IGFBP-3水平協(xié)助對(duì)GH治療的兒童進(jìn)行用藥的安全性監(jiān)測和療效評(píng)估[5-6]。本研究中，53例患兒GH治療前血清IGF-1、IGFBP-3與治療后生長速率均存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明GH治療前血清IGF-1、IGFBP-3水平越低，GH治療后患兒升高增長越快，治療效果越好。而且IGF-1的相關(guān)性大于IGFBP-3，表明IGF-1水平可作為GH治療的療效評(píng)估指標(biāo)，可靠性較高，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，在開始GH治療時(shí)的年齡越小，患兒身高增長的速度更快，治療效果越好，表明治療前血清IGF-1、IGFBP-3水平并不是影響SGA矮小患兒生長效應(yīng)的唯一因素[7]，可能同時(shí)受到開始治療的年齡、身高等多種因素的制約。

本研究結(jié)果顯示，GH治療可有效改善SGA矮小患兒身高，長期堅(jiān)持治療效果更顯著。GH治療前血清IGF-1、IGFBP-3水平可作為GH治療的療效評(píng)估指標(biāo)；且GH治療效果不受自身GH水平的影響，SGA矮小患兒給予GH治療的效果并不依賴于生長激素激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果。

［1］鄭楠，陰春霞，楊立威，等.小于胎齡兒發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀［J］.中華護(hù)理雜志，2014，49（6）：704-708.

［2］舒信顯，李紅瑋，徐香芬，等.重組人生長激素治療小于胎齡兒矮小癥患兒的臨床研究及小于胎齡兒群體身高生長情況［J］.中國兒童保健雜志,2013,21(8):845-847.

［3］Jung H，Land C，Blum WF，et al.Early differentiation between good and poor response to growth hormone therapy in short children born small for gestational age（SGA）to improve the outcome of poor responders［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2014，27（3-4）：229-235.

［4］Smyczynska J，Hilczer M，Stawerska R，et al.Significant increase of IGF-I concentration and of IGF-I/IGFBP-3 molar ratio in generation test predicts the good response to growth hormone（GH）therapy in children with short stature and normal results of GH stimulating tests［J］.Neuro Endocrinol Lett，2013，34（3）：222-228.

［5］朱蓓，婁海波，張海瑛.生長激素-胰島素樣生長因子軸功能檢測在矮小癥兒童病因診斷中的意義［J］.中國基層醫(yī)藥，2013，20（12）：1887-1888.

［6］李智勇，李興華，歐陽常理，等.IGF-Ⅰ、IGFBP-3診斷矮小兒童生長激素缺乏的價(jià)值［J］.放射免疫學(xué)雜志，2013，26（5）：614-616.

［7］程海英，劉晟，汪祝萍，等.重組人生長激素對(duì)小于胎齡兒血清胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3及身高均值標(biāo)準(zhǔn)差積分的影響［J］.中國基層醫(yī)藥，2014，21（12）：1816-1819.

（收稿：2015-06-08 修回：2015-08-26）

浙江省慶元縣人民醫(yī)院兒科（慶元 323800）