高壓氧療法治療急性缺血性腦卒中的臨床療效

皇甫樂煜

·藥物與臨床·

高壓氧療法治療急性缺血性腦卒中的臨床療效

皇甫樂煜

目的 觀察高壓氧療法治療急性缺血性腦卒中(AIS)的臨床療效。方法 前瞻性選取2013年1月—2015年1月南陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的AIS患者60例，采用投擲硬幣法分為對照組和治療組，各30例。對照組患者給予常規(guī)藥物治療，治療組患者給予常規(guī)藥物治療聯(lián)合高壓氧療法；10 d為1個療程，連續(xù)治療3個療程。比較兩組患者治療1、2、3個療程后臨床療效，治療前及治療1、2、3個療程后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，治療前后血清一氧化氮(NO)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、內(nèi)皮素1(ET-1)水平；兩組患者均隨訪至2015年6月，比較兩組患者腦卒中復(fù)發(fā)情況、死亡情況及隨訪結(jié)束時改良Rankin量表(mRS)評分；觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療1、2、3個療程后治療組患者臨床療效均優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1、2、3個療程后治療組患者NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清NO、NSE、ET-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個療程后治療組患者血清NO水平高于對照組，血清NSE、ET-1水平低于對照組(P<0.05)。隨訪期間治療組患者腦卒中復(fù)發(fā)率、病死率及隨訪結(jié)束時mRS評分均低于對照組(P<0.05)。治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，兩組患者均無死亡病例。結(jié)論 高壓氧療法治療AIS的臨床療效確切，能有效改善AIS患者神經(jīng)功能及預(yù)后，且安全性較高。

卒中；高壓氧療法；藥物療法；治療結(jié)果

皇甫樂煜.高壓氧療法治療急性缺血性腦卒中的臨床療效[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(12)：117-120.[www.syxnf.net]

HUANGFU Y Y.Clinical effect of hyperbaric oxygen therapy on acute ischemic stroke[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(12)：117-120.

腦卒中是一組以局灶性神經(jīng)功能缺失為主要特征的急性腦血管疾病，居我國居民致死原因第二位，其中約80%的腦卒中為急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)。據(jù)統(tǒng)計，近年來AIS的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，且約40%的AIS患者會進展為重度殘疾甚至死亡[2]，嚴重影響患者的身心健康和生命安全。因此，防治AIS及恢復(fù)卒中后神經(jīng)功能已成為國內(nèi)外學(xué)者和專家致力研究的重點問題之一[3]。近年來，隨著臨床對腦卒中不斷深入研究，越來越多的學(xué)者意識到AIS患者“治療時間窗”的重要性[4]，但即使在發(fā)達國家AIS患者在發(fā)病3 h內(nèi)趕到醫(yī)院接受溶栓治療者也僅占18.5%，在我國更低，故積極尋找改善神經(jīng)功能缺損的有效方案已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的重大難題之一。目前，治療時間窗內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓治療和早期抗血小板治療是國際公認的有效治療方案[5]，但多數(shù)患者不能在治療時間窗內(nèi)接受溶栓治療。阿司匹林主要抑制白色血栓，而血栓事件是在白色血栓基礎(chǔ)上產(chǎn)生的紅色血栓所致，故兩種治療方案均不能達到預(yù)期治療效果，無法滿足臨床治療需求。2013年美國卒中診療指南指出靜脈用阿加曲班可有效阻止紅色血栓形成[6]，但尚缺乏充足的循證依據(jù)。高壓氧療法用于治療AIS已近40年，動物實驗結(jié)果證實，高壓氧療法治療AIS療效確切且安全性高[7-8]，但臨床研究報道結(jié)果不一，且高壓氧治療劑量亦存在較大分歧[9]。本研究采用高壓氧療法治療AIS取得較滿意的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除及脫落標準 納入標準：(1)年齡18～70歲，性別不限；(2)符合“各類腦血管疾病診斷要點”中AIS的診斷標準[10]，且經(jīng)顱腦CT或MRI檢查排除腦出血和腦梗死；(3)首發(fā)急性腦卒中；(4)發(fā)病至就診時間<24 h；(5)具備高壓氧療法適應(yīng)證；(6)患者依從性良好，嚴格遵醫(yī)囑用藥；(7)無凝血功能障礙、出血傾向及出血；(8)對本研究所用藥物不過敏。排除標準：(1)短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血者；(2)未經(jīng)影像學(xué)檢查證實存在梗死灶、眩暈者；(3)影像學(xué)檢查提示小梗死灶，但無相應(yīng)腦功能缺損癥狀和體征者；(4)罹患原發(fā)性或繼發(fā)性癲癇且藥物尚不能完全控制者；(5)罹患精神疾病或智力障礙者；(6)合并心、肝、腎、肺等重要臟器功能不全甚至衰竭者；(7)格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)評分≤7分，為中重度意識障礙者；(8)近3個月內(nèi)有重大手術(shù)史、創(chuàng)傷史者；(9)妊娠期及哺乳期婦女。脫落標準：(1)患者及其家屬強烈要求終止治療，退出本研究規(guī)定者；(2)治療期間出現(xiàn)缺血性腦卒中出血轉(zhuǎn)化者；(3)治療期間發(fā)生與處理方法有關(guān)或無關(guān)的嚴重不良反應(yīng)或死亡者；(4)依從性極差，不遵守研究規(guī)定者。

1.2 一般資料 前瞻性選取2013年1月—2015年1月南陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的AIS患者60例，采用投擲硬幣法分為對照組和治療組，各30例。兩組患者性別、年齡、發(fā)病至入院時間、GCS評分、合并癥、吸煙史陽性率、飲酒史陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)南陽市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，患者及其家屬簽署知情同意書并自愿參加本研究。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均完善各項臨床檢查，加強有關(guān)AIS相關(guān)健康知識的系統(tǒng)教育，同時遵照“中國急性缺血性腦卒中診治指南2010”[4]給予常規(guī)藥物治療：抗血小板聚集(阿司匹林100 mg/d口服，奧扎格雷氯化鈉100 ml靜脈滴注，1次/d)、神經(jīng)保護(尼莫地平30 mg靜脈滴注，3次/d；三磷酸胞苷二鈉80 mg靜脈滴注，1次/d)、穩(wěn)定斑塊(口服阿托伐他汀20 mg，1次/晚)、改善腦部微循環(huán)(馬來酸桂哌齊特320 mg靜脈滴注，1次/d)、清除自由基(依達拉奉30 mg靜脈滴注，1次/d)及控制各種危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心臟瓣膜病等)等，治療期間根據(jù)患者具體癥狀及病情嚴重程度調(diào)整藥物劑量。對照組患者輔以常壓純氧吸入，在氧療過程中充分考慮醫(yī)院所在地理位置大氣壓情況；治療組患者則輔以高壓氧療法，采用純氧，氧氣艙內(nèi)壓力為2 ATA(0.1 MPa)，先升壓治療20 min，穩(wěn)定吸氧60 min/次，中途休息10 min，最后減壓20 min出艙，1次/d，每周治療5～7次；10 d為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標 (1)治療1、2、3個療程后比較兩組患者臨床療效；(2)比較兩組患者治療前及治療1、2、3個療程后神經(jīng)功能缺損情況：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評價患者神經(jīng)功能缺損情況；(3)比較兩組患者治療前后一氧化氮(NO)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、內(nèi)皮素1(ET-1)水平：采用Green法檢測血清NO水平，采用雙抗體夾心酶標免疫法檢測血清NSE水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清ET-1水平；(4)比較兩組患者預(yù)后：兩組患者均隨訪至2015年6月，比較兩組患腦卒中復(fù)發(fā)情況、死亡情況、隨訪結(jié)束時改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分，mRS評分越高表示患者殘障程度越嚴重；(5)觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：兩組患者治療期間均動態(tài)監(jiān)測血壓、血常規(guī)、血生化指標、凝血常規(guī)及心電圖等指標，同時每個療程結(jié)束后復(fù)查顱腦CT和磁共振成像(MRI)。

1.5 臨床療效判定標準 基本痊愈：治療后患者癥狀和體征基本恢復(fù)正常，NIHSS評分減少91%～100%；顯效：治療后患者癥狀和體征恢復(fù)60%以上，NIHSS評分減少46%～90%；好轉(zhuǎn)：治療后患者癥狀和體征恢復(fù)20%以上，NIHSS評分減少18%～45%；無效：治療后患者癥狀和體征恢復(fù)不足20%甚至出現(xiàn)加重，NIHSS評分減少≤17%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療1、2、3個療程后治療組患者臨床療效均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較 治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1、2、3個療程后治療組患者NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table 3 Comparison of NIHSS score between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療1個療程后治療2個療程后治療3個療程后對照組3012.78±3.7410.48±3.229.75±3.287.58±3.05治療組3012.56±3.68 8.12±3.14 5.64±3.123.88±3.09t值0.2302.8744.9734.667P值0.8190.0060.0000.000

2.3 兩組患者治療前后血清NO、NSE、ET-1水平比較 治療前兩組患者血清NO、NSE、ET-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者血清NO水平高于對照組，血清NSE、ET-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.4 兩組患者預(yù)后比較 隨訪期間治療組患者腦卒中復(fù)發(fā)率、病死率及隨訪結(jié)束時mRS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：GCS=格拉斯哥昏迷量表；a為t值

表2 兩組患治療后不同時間點臨床療效比較(例)

表4 兩組患者治療前后血清NO、NSE、ET-1水平比較

注：NO=一氧化氮，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇酶，ET-1=內(nèi)皮素1

表5 兩組患者預(yù)后比較

注：mRS=改良Rankin量表；a為t值

2.5 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者血壓、血常規(guī)、血生化指標、凝血常規(guī)均維持在參考范圍，均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，兩組患者均無死亡病例。

3 討論

目前，AIS的發(fā)病機制尚未完全明確，其最常見的病因為高血壓、糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化、腫瘤等，血管內(nèi)皮細胞損傷、粥樣硬化斑塊破裂、血小板黏附和聚集、斑塊內(nèi)新生血管破裂、血栓形成等均可導(dǎo)致動脈狹窄甚至閉塞，腦組織部分或不完全缺血缺氧，一旦完全缺血超過5 min則可導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆性損傷[11]。嚴重缺血缺氧的腦組織在極短時間內(nèi)會出現(xiàn)能量耗竭，細胞內(nèi)Ca2+超載，最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死和凋亡，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺失或缺陷[12]。臨床研究顯示，腦血流量減少程度和再灌注恢復(fù)時間與AIS病情嚴重程度呈正相關(guān)，且隨著缺血進展及栓塞動脈閉塞，腦血流量呈進行性下降，有效再灌注恢復(fù)時間約為4.5 h[13]，故臨床治療時間窗為發(fā)病后3.0～4.5 h，治療越早就越能盡可能地減少因缺血造成的腦損傷，從而提高腦細胞功能并改善患者預(yù)后[14]。

SANCHEZ等[15]研究認為高壓氧療法可保持缺血邊緣組織活力、降低“半暗帶”線粒體功能障礙及無氧代謝，阻止急性腦卒中患者腦組織發(fā)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)。高壓氧療法具有其他任何神經(jīng)保護劑均不具有的多重神經(jīng)保護功能，其可使氧快速通過血-腦脊液屏障而達到受損腦組織，緩解腦細胞缺氧狀況，進而改善腦組織生化代謝、細胞因子生成及血流動力學(xué)，且療效較為理想[16]。高壓氧療法通過提高血液內(nèi)溶解氧含量而保護血-腦脊液屏障的完整性，快速糾正腦細胞缺氧狀況，改善微循環(huán)，緩解腦水腫，打破缺氧所致的腦水腫-顱內(nèi)高壓-缺氧惡性循環(huán)；同時，改善缺氧造成的谷氨酸-葡萄糖-丙酮酸失衡，進而改善腦細胞有氧代謝，通過超氧化物歧化酶的再調(diào)節(jié)作用而提高Bcl-2基因表達，進而發(fā)揮抗炎和抗腦細胞凋亡等作用[17-18]；另外，高壓氧療法還可增加缺血神經(jīng)元供氧，加速受損神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境恢復(fù)，加快局部毛細血管再生和修復(fù)，增強吞噬細胞的吞噬功能，增加組織微循環(huán)灌注單位時間的獲氧量，促使腦卒中后區(qū)域性顱腦功能重建[19-20]。但長期實踐發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法治療AIS的臨床效果不一，影響因素較多，其中高壓氧治療劑量是重要影響因素之一，要發(fā)揮療效則需一定維持劑量和濃度[21]。目前關(guān)于AIS最佳高壓氧治療劑量尚未達成共識，存在較大分歧。ROGATSKY等[22]和譚杰文等[23]報道高壓氧治療劑量需達到一定UMD方能發(fā)揮療效，在一定范圍內(nèi)臨床療效與高壓氧治療劑量呈正相關(guān)，最佳劑量為30～32 UMD。CHEN等[24]報道高壓氧療法治療AIS患者最佳壓力為1.5～2.0 ATA，超過2.0 ATA則會增加氧中毒發(fā)生率，且每次治療時間控制在60 min內(nèi)，治療總次數(shù)可少于10次，且可根據(jù)患者病情適當延長治療總次數(shù)，故本研究設(shè)定氧氣艙內(nèi)壓力為2.0 ATA。

目前，臨床上用于評估神經(jīng)功能缺損程度的量表較多，其中NIHSS因高效、可信度高且內(nèi)容全面而在臨床應(yīng)用最廣泛，本研究將NIHSS作為評估神經(jīng)功能缺損程度的臨床工具，結(jié)果顯示，治療1、2、3個療程后治療組患者NIHSS評分低于對照組，與蔡玉芬等[25]研究結(jié)果一致。大量臨床研究證實，NO、NSE、ET-1可作為評估腦神經(jīng)功能的客觀指標[26-28]。本研究結(jié)果顯示，治療3個療程后治療組患者血清NO水平高于對照組，血清NSE、ET-1水平低于對照組，與王鵬等[29]研究結(jié)果相一致。mRS作為功能殘障程度的評估量表，可反映康復(fù)較好的卒中患者功能殘障程度，具有極強的可靠性，另外其可通過非見面正式隨訪方式對患者進行評估，在臨床中應(yīng)用廣泛[30]。本研究結(jié)果顯示，隨訪期間治療組患者腦卒中復(fù)發(fā)率、病死率及隨訪結(jié)束時mRS評分均低于對照組；且治療期間兩組患者血壓、血常規(guī)、血生化指標、凝血常規(guī)均維持在參考范圍，未見嚴重不良反應(yīng)，無一例患者死亡，提示高壓氧療法可有效改善AIS患者預(yù)后，且安全性較高。

綜上所述，高壓氧療法治療AIS的臨床療效確切，能有效改善患者神經(jīng)功能及預(yù)后，且安全性較高，可作為AIS患者輔助治療方案之一。

[1]鐘思琳，曾德良，黃魯敏，等.作業(yè)療法和高壓氧聯(lián)合治療腦卒中的臨床觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15(8)：48-49.

[2]HU Q，VAKHMJANIN A，LI B，et al.Hyperbaric oxygen therapy fails to reduce hydrocephalus formation following subarachnoid hemorrhage in rats[J].Medical Gas Research，2014，4(9)：12.

[3]HOWAD V J，KISSELA B M.How do we know if we are making progress in reducing the public health burden of shroke?[J].Stroke，2012，43(8)：2033-2034.

[4]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診療指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(35)：4013-4017.

[5]DIENER H C，F(xiàn)OERCH C，RIESS H，et al.Treatment of acute ischaemic stroke with thrombolysis or thrombectomy in patients receiving anti-thrombotic treatment[J].Lancert Neurol，2013，12(7)：677-688.

[6]ARMSTRONG M J，GRONSETH G，ANDERSON D C，et al.Summary of evidence-based guideline：perprocedural management of antithrombotic medications in patients with ischemic cerebrovascular disease：report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology，2013，80(22)：2065-2069.

[7]OSANAI T，KURODA S，SUGIYAMA T，et al.Therapeutic effects of intra-arterial delivery of bone marrow stromal cells in traumatic brain injury of ratsin vivo cell tracking study by near-infrared fluorescence imaging[J].Neurosurgery，2012，70(2)：435-444.

[8]LEE Y S，CHIO C C，CHANG C P，et al.Long course hyperbaric oxygen stimulates neurogenesis and attenuates infalmmation after ischemic stroke[D].Mediators Inflamm，2013.

[9]WANG F，LIANG W，LEI C，et al.Combination of HBO and Memantine in Focal Cerebral Ischemia：Is There a Synergistic Effect?[J].Mol Neurobiol，2014，52(3)：1458-1466.

[10]中華神經(jīng)學(xué)會，中華神經(jīng)外科學(xué)會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：379-388.

[11]林暉.急性缺血性腦卒中的發(fā)病機制及治療進展[J].內(nèi)科，2012，7(5)：540-542.

[12]胡喆.高壓氧結(jié)合針刺治療腦卒中后抑郁的臨床研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[13]CHAPMAN N，HUXLEY R，ANDERSON C，et al.Effects of a findoprilbased blood pressure lowering regimen on the risk of recurrent stroke according to stroke subtype and medical history：the PROGRESS Trial[J].Stroke，2004，35(1)：116-121.

[14]朱役，邱永斌，孟慶周，等.腦卒中患者在高壓氧環(huán)境下康復(fù)治療效果觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23(7)：756-757.

[15]SANCHEZ E C.Mechanisms of action of hyperbaric oxygenation in stroke：a review[J].Crit Care Nurs Q，2013，36(3)：290-298.

[16]HOLY R，PRAZENICA P，STOLARIKOVA E，et al.Hyperbaric oxygen therapy in tinnitus with normal hearing in association with combined treatment[J].Undersea Hyperb Med，2016，43(3)：201-205.

[17]劉紅英，李琳，薛晶.高壓氧對腦卒中恢復(fù)期者腦血流的影響[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9(32)：99-100.

[18]CAMEIRO S N，GUERREIRO D V，CUNHA A M，et al.Hyperbaric oxygen therapy in sudden sensorineural hearing loss following spinal anesthesia：case reports[J].Undersea Hyperb Med，2016，43(2)：153-159.

[19]鄒磊，劉丹彥，劉永峰.高壓氧預(yù)適應(yīng)對老齡大鼠急性全腦缺血的影響[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2010，32(6)：424-427.

[20]MICARELLI A，JACOBSSON H，LARSSONS A，et al.Neurobiological insight into hyperbaric hyperoxia[J].Acta Physiol(Oxf)，2013，209(1)：69-76.

[21]DING Z，TONG W C，LU X X，et al.Hyperbaric oxygen therapy in acute ischemic stroke：a review[J].Interv Neurol，2014，2(4)：201-211.

[22]ROGATSKY G G，SHIFRIN E G，MAYEVSKY A.Optimal dosing as a necessary condition for the efficacy of hyperbaric oxygen therapy inacute ischemic stroke：a critical rebiew[J].Neurol Res，2003，25(1)：95-98.

[23]譚杰文，龍穎，宋盼盼.高壓氧治療急性缺血性腦卒中的劑量優(yōu)化[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2013，28(10)：934-938.

[24]CHEN C H，CHEN S Y，WANG V，et al.Effects of repetitive hyperbaric oxygen treatment in patients with acute cerebral infarction：a pilot study[J].Scientific World Journal，2012.doi：10.1100/2012/694703.

[25]蔡玉芬，馬金輝，李艷彬.高壓氧療法聯(lián)合藥物治療急性缺血性腦卒中的臨床療效[J].神經(jīng)功能與功能重建，2015，10(4)：335-336.

[26]HAELEWYN B，DAVID H N，COLLOC′H N，et al.Interactions between nitrous oxide and tissue plasminogen activator in a rat model of thromboembolic stroke[J].Anesthesiology，2011，115(5)：1044-1053.

[27]WIWANITKIS S，WIANITIKIT V.Neuron-specific enolase and blood sugar level in ischemic stroke patientsp[J].J Neurosci Rural Pract，2012，3(1)：106-107.

[28]MOLDES O，SOBRINO T，BLANCO M，et al.Neuroprotection afforded by antagonists of endothelin-1 receptors in experimental stroke[J].Neuropharmacology，2012，63(8)：1279-1285.

[29]王鵬，王麗華，李星晶.高壓氧治療急性缺血性腦卒中對氧化亞氮、神經(jīng)元特異性烯醇酶和內(nèi)皮素-1的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10(10)：17-18.

[30]高志強，張鵬，戴瑛，等.聯(lián)合抗栓治療急性缺血性腦卒中的近期療效和安全性[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2015，35(8)：1152-1154.

(本文編輯：謝武英)

473000河南省南陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R 743

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.12.031

2016-08-23；

2016-12-13)