miRNAs與丙型肝炎病毒感染的相關(guān)研究進(jìn)展

張沛欣 梁彥 賈戰(zhàn)生 張穎

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·綜 述·

miRNAs與丙型肝炎病毒感染的相關(guān)研究進(jìn)展

張沛欣 梁彥 賈戰(zhàn)生 張穎

丙型肝炎病毒(HCV)是一種嗜肝的，有包膜的單股正鏈RNA病毒，歸屬于黃病毒科[1]。HCV基因組包含了5’和3’非翻譯區(qū)，這兩個(gè)非翻譯區(qū)對病毒的復(fù)制和翻譯起到了重要的作用。HCV基因組的5’非編碼區(qū)(non-coding region, NCR)中包含一個(gè)內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(internal ribosome entry site, IRES)，可與40S核糖體亞單位有效結(jié)合，成為病毒翻譯的起始位點(diǎn)，幫助病毒基因組合成一個(gè)約為3 010個(gè)氨基酸的多蛋白前體，這個(gè)氨基酸前體接下來被病毒以及宿主細(xì)胞中的酶酶解成3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白和7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白。3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白是核心蛋白(core蛋白)和兩個(gè)糖蛋白(E1和E2)，7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白是p7、NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。核心蛋白形成的衣殼被含有糖蛋白E1和E2的脂質(zhì)雙分子層包裹[2]。這些病毒蛋白單獨(dú)或者與宿主細(xì)胞因子相互作用調(diào)節(jié)各種不同的信號(hào)通路，以有利于病毒持續(xù)感染[3]。

1993年人類首次發(fā)現(xiàn)miRNAs，到目前為止，人miRNA家族已有2 588個(gè)成熟miRNA。預(yù)測這些miRNA可以靶向60%的mRNA。這些miRNAs約占人類總基因組的1%。miRNA是一類保守的非編碼RNAs，大約18～22個(gè)核苷酸，在調(diào)控基因表達(dá)中起到了重要作用。miRNA由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，形成初級miRNA，初級miRNA由核酸酶Drosha酶切后形成miRNA前體，最終由核酸酶Dicer形成成熟的單鏈miRNAs。單鏈miRNAs一旦合成后，會(huì)與兩個(gè)蛋白家族GW182 和 Argonaute/EIF2C (AGO)形成miRNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物，調(diào)節(jié)miRNAs與mRNA靶向識(shí)別[4]。

很多miRNAs基因位于染色體中經(jīng)常發(fā)生改變的區(qū)域，比如說在腫瘤發(fā)生過程中，這一區(qū)域會(huì)出現(xiàn)基因缺失或者基因擴(kuò)增的現(xiàn)象，從而造成miRNAs表達(dá)的改變[5]。近年來，研究同樣發(fā)現(xiàn)病毒與宿主相互作用涉及到的一些調(diào)控過程影響著胞內(nèi)miRNAs表達(dá)譜變化。胞內(nèi)miRNAs還可以調(diào)控蛋白的表達(dá)水平，從而影響病毒的趨向性與嗜性，可能影響病毒的感染性，也可能在抗病毒免疫應(yīng)答中起到了關(guān)鍵的作用。很多RNA病毒可以參與降解、促進(jìn)或是抑制胞內(nèi)miRNAs，使其更有利于病毒的生命周期[6]。研究發(fā)現(xiàn)，一方面HCV感染影響著胞內(nèi)miRNAs的表達(dá)，另一方面一些胞內(nèi)miRNAs通過直接靶向病毒基因組或是間接靶向宿主的基因影響病毒的的復(fù)制[7]。

一、胞內(nèi)miRNAs與HCV基因組直接相互作用

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)多種miRNAs 在HCV感染過程中參與了病毒復(fù)制。這些miRNAs可以直接靶向HCV基因組，參與調(diào)控。Jopling等[8]發(fā)現(xiàn)在HCV感染過程中,下調(diào)內(nèi)源性miR-122的水平顯著降低了HCV的RNA豐度，首次證明了miR-122在HCV感染過程中起作用。miR-122直接與病毒5’UTR區(qū)的兩個(gè)相鄰位點(diǎn)結(jié)合，形成一個(gè)低聚物復(fù)合體，防止病毒基因組5’末端被核酸酶分解，因此穩(wěn)定了病毒RNA結(jié)構(gòu)，促進(jìn)了病毒的增殖。最近還發(fā)現(xiàn)，miR-122通過靶向5’端核酸外切酶Xrn1來保護(hù)HCV的RNA[9]。除了這兩個(gè)靶點(diǎn)外，HCV基因組還有其他兩個(gè)mir-122靶點(diǎn)，分別在3’UTR區(qū)的可變區(qū)和NS5B的編碼區(qū)。但是mir-122與這兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，并不利于HCV復(fù)制和翻譯。除了mir-122外，mir-448、mir-196、mir-199a、mir-let-7b(見表1)和mir-181c也可以直接作用于HCV基因組，這些miRNAs與HCV相互作用，影響HCV的復(fù)制[10]。過表達(dá)mir-448和mir-196，分別靶向HCV基因組的core編碼區(qū)和NS5A編碼區(qū)，持續(xù)減弱HCV復(fù)制能力[11]。mir-199a可以與HCV基因型為1b或2a的5’UTR區(qū)的第二個(gè)頸環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合，抑制HCV復(fù)制。突變分析發(fā)現(xiàn)let-7b可以和不同HCV基因型的5’UTR區(qū)以及NS5B編碼區(qū)結(jié)合從而保護(hù)病毒基因組。Mukherjee等[12]發(fā)現(xiàn) mir-181c結(jié)合到HCV E1和NS5A上，同樣可以降低病毒復(fù)制，但是其與HCV基因型1a和2a的結(jié)合效率有所不同。這說明miRNAs的表達(dá)或者與靶基因的結(jié)合效率不同可能與病毒基因型有關(guān)，因此在未來的研究中，需要了解不同基因型的HCV與miRNAs的相關(guān)性。

表1 直接靶向HCV基因組的miRNA

二、胞內(nèi)miRNAs通過靶向干擾素信號(hào)通路調(diào)控HCV復(fù)制

內(nèi)源性I型干擾素(IFN)是主要的抗病毒細(xì)胞因子。IFN-a /IFN-β和受體結(jié)合后產(chǎn)生的信號(hào)，通過Jak-STAT通路激活幾百個(gè)干擾素刺激基因(ISG)[13]。然而，丙肝病毒已經(jīng)具備了多種策略來逃避干擾素信號(hào)通路，促進(jìn)病毒的復(fù)制。如HCV可以通過誘導(dǎo)miRNA靶向參與病毒感染過程中與固有免疫相關(guān)的基因，來逃避I型干擾素通路的抗病毒作用。研究發(fā)現(xiàn)多種miRNA靶向ISG，協(xié)助病毒復(fù)制。HCV患者肝活檢組織以及體外HCV感染的肝細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)mir-130a表達(dá)上調(diào)，它可以通過靶向IFITM1來逃避IFN的應(yīng)答。敲除mir-130a或是經(jīng)過IFN治療后，IFITM1在HCV感染患者中積累，與HCV受體CD81、occludin相互作用，干擾病毒入胞過程，并且miR-130a的表達(dá)水平與TGF-β信號(hào)通路有相關(guān)性， IFN治療后，miR-130a表達(dá)水平明顯降低[14-15]。miR-21、mir-758、miR-122的上調(diào)也可以干擾素產(chǎn)生。Chen等[16]發(fā)現(xiàn)上調(diào)miR-21抑制了 MyD88和IRAK1在HCV感染的肝細(xì)胞中的表達(dá)，從而抑制了I型干擾素效應(yīng)基因的表達(dá)，削弱了I型IFN介導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)，促進(jìn)病毒復(fù)制。在另一項(xiàng)研究中，丙肝病毒感染者mir-758表達(dá)上調(diào)，與TLR3和TLR7 的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)， IFNα和IFNβ的表達(dá)因此降低，固有免疫應(yīng)答水平減弱[17]。mir-122除了在HCV基因組復(fù)制中，起重要的作用，還有研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-122還可干擾了IFN信號(hào)通路，沉默miR-122通過降低SOCS3的表達(dá)，增強(qiáng)IFN誘導(dǎo)的ISRE的活性，這也是miR-122的反義寡核苷酸抑制HCV復(fù)制的另一個(gè)機(jī)制[18]。mir-221通過靶向SOCS1和SOCS3，保護(hù)了JAK/STAT信號(hào)，增強(qiáng)了IFN-α的抗丙肝病毒效應(yīng)更有效的抑制了HCV的復(fù)制[19]。

三、胞內(nèi)microrna參與慢性HCV感染的干擾素治療

microrna在宿主抗丙肝病毒感染的治療過程中有深遠(yuǎn)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過干擾素和利巴韋林治療后，主要有九個(gè)miRNAs差異表達(dá)，上調(diào)的miRNAs有miR-27b、miR-122、miR-378和miR-422b；下調(diào)的miRNAs有miR-18a、miR-34b、miR-143、miR-145和miR-652[20]。其中mir-122參與IFN治療的早期應(yīng)答。與對IFN治療無應(yīng)答的患者相比，對治療有應(yīng)答的丙肝患者mir-122水平顯著升高。mir-122與IFN-λ3的多態(tài)性以及IFN治療效果有關(guān)。HCV感染的病人IFN-λ3若為CC型，治療效果好，mir-122的表達(dá)水平也有升高，在PEG-IFN/RBV 治療過程早期，IFN-λ3基因型為CC的患者與IFN-λ3基因型為CT/TT基因型相比，HCV病毒載量迅速下降[21]。這就說明了mir-122可能在早期病毒載量下降中發(fā)揮重要作用，并且可能參與固有免疫應(yīng)答。Adelle P McFarland等人發(fā)現(xiàn)mir-208b和mir-499a-5p表達(dá)水平在HCV患者中高表達(dá)，引起IFN-λ3下調(diào)，抑制mir-208b和mir-499a-5p有可能作為一種輔助治療方法，來提高IFN-α和RBV應(yīng)答率[22]。與HCV治療后病毒陰性患者相比，慢丙肝初治患者外周血淋巴細(xì)胞中miR-155表達(dá)水平明顯上升，并且miR-155的表達(dá)水平與病毒載量正相關(guān)，這可能也與IFN應(yīng)答有關(guān)[23]。

四、miRNAs與HCV感染相關(guān)性肝臟疾病

HCV通過調(diào)節(jié)miRNAs的表達(dá)水平，來調(diào)控關(guān)鍵的基因表達(dá)水平，而這些基因的表達(dá)可能與病毒載量、病毒清除以及與丙型肝炎相關(guān)的疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)。最近通過研究急性感染HCV的黑猩猩肝細(xì)胞和血清中miR-122與病毒復(fù)制的動(dòng)力學(xué)。發(fā)現(xiàn)在急性感染期，miR-122的表達(dá)呈上升趨勢，說明miR-122在病毒復(fù)制中起重要作用。但是在急性期以后的10-14周，肝臟與血清中miR-122水平與HCV載量水平卻呈負(fù)相關(guān)[24]。在HCV清除和谷丙轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常時(shí)，肝臟中miR-122的表達(dá)水平又呈上升趨勢。因此總的來說，在HCV感染后miR-122的表達(dá)與HCV載量呈先上升后下降再上升的趨勢。異常的miR-122表達(dá)還在細(xì)胞周期的G0和G1階段促進(jìn)了內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)依賴的HCV 翻譯。酒精調(diào)節(jié)miR-122和cycling G1的表達(dá)增強(qiáng)了病毒的復(fù)制，miR-122抑制劑的使用降低了酒精引起的HCV載量和蛋白的表達(dá)水平[25]。另外，引用酒精引起的miR-122上調(diào)是通過增加GW182和熱激活蛋白90來促進(jìn)HCV復(fù)制的。但是過表達(dá)的miR-122可以通過下調(diào)occludin來緩解HCV入胞。由此可見miR-122對HCV的調(diào)控是多方面的[26]。除了直接靶向病毒基因組的miR-122，miR-196a通過間接靶向抗氧化抑制劑Bach1和抗炎因子血紅素氧化酶(HMOX1)來抑制HCV RNA以及NS5A蛋白表達(dá)。另外，在HCV感染者中，高表達(dá)的HMOX1和高表達(dá)的Bach1、miR-122正相關(guān)[27]。一些miRNA的分析研究證明在HCV感染中，多種miRNAs表達(dá)水平發(fā)生改變并且存在miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。與正常對照細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)染Con1(HCV1b型)的細(xì)胞中hsa-miR-130a、 hsa-miR-130b、 hsa-miR-298、hsa-miR-193a-5p和hsa-miR-371-5p 都有不同程度的上調(diào)。這些miRNAs在感染HCV的細(xì)胞中，通過靶向PPARG、IRF1和STAT3來影響細(xì)胞生長。除此之外miR-24, miR-149, miR-638 and miR-1181的 差異表達(dá)同樣被鑒定到，這些差異表達(dá)的miRNAs與HCV入胞、復(fù)制和增殖有關(guān)[28]。

HCV慢性感染與肝臟炎癥、纖維化、脂肪肝、肝硬化和肝細(xì)胞癌密切相關(guān)。多種miRNA參與了這一過程。Marquez等[29]研究發(fā)現(xiàn)在感染HCV的患者組織和四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，miR-21的表達(dá)水平顯著升高，并與肝纖維化程度正相關(guān)。miR-21可靶向TGF-β的負(fù)調(diào)控信號(hào)SMAD7，誘發(fā)肝纖維化發(fā)生。Bandyopadhyay等[30]研究發(fā)現(xiàn)在HCV感染者肝臟中miR-29低表達(dá)，過表達(dá)miR-29可以抑制感染HCV肝細(xì)胞中的病毒載量，相反抑制miR-29可以活化肝星狀細(xì)胞和膠原蛋白合成。Ramachandran等[31]研究發(fā)現(xiàn)，mir-200c的高表達(dá)也與肝纖維化有關(guān)。miR-200c降低Fas相關(guān)磷酸酯酶-1的表達(dá)，隨后激活Src激酶信號(hào)，增加膠原蛋白和纖維母細(xì)胞生長因子的表達(dá)參與纖維化。miR-449a和miR-107也在慢丙肝中表達(dá)降低，在HCV感染過程中，miR-449a通過靶向NOTCH信號(hào)調(diào)節(jié)YKL40的表達(dá)。慢性丙肝患者中高表達(dá)的YKL40可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和纖維化。在HCV相關(guān)肝臟疾病中，miR-449a和miR-107還通過靶向IL-6R復(fù)合體調(diào)控趨化因子CCL2的表達(dá)。miR-449a和miR-107分別靶向IL-6R和JAK1來抑制IL-6信號(hào)和STAT3的激活[32]。上述研究表明，在慢性HCV感染中，miRNAs與靶基因相互作用參與了肝臟的炎癥和纖維化過程。

慢性HCV感染引發(fā)的另一個(gè)重要的疾病就是肝細(xì)胞癌。microrna的失調(diào)與肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。檢測與肝細(xì)胞癌相關(guān)的miRNAs的表達(dá)水平，可能有利于肝細(xì)胞癌的早期診斷。HCV通過靶向不同的信號(hào)通路調(diào)控miRNAs的表達(dá)，使肝細(xì)胞的生長向著有利于腫瘤的方向發(fā)展。miR-155的表達(dá)水平在HCV患者中顯著升高，過表達(dá)的miR-155通過激活β-鏈蛋白促進(jìn)細(xì)胞增值，之后細(xì)胞周期蛋白D1、原癌基因和存活素的表達(dá)也隨之上調(diào)，miR-155還可以降低APC的表達(dá)，激活Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)肝細(xì)胞增值與腫瘤發(fā)生[33]。Varnholt等[34]研究了52個(gè)石蠟包埋的樣本，包括43個(gè)肝細(xì)胞癌樣本和9個(gè)癌變前的發(fā)育異常的結(jié)節(jié)，相比健康志愿者有10個(gè)上調(diào)的miRNA和19個(gè)下調(diào)的miRNA。其中mir - 122在發(fā)育異常惡性肝臟結(jié)節(jié)中表達(dá)上調(diào)，它可能通過下調(diào)腫瘤抑制基因，從而導(dǎo)致腫瘤的生長。Xu等[35]發(fā)現(xiàn)HCV-core上調(diào)了miR-196a的表達(dá)，參與HCV-HCC細(xì)胞異常增值，過表達(dá)的miR-196a在HepG2、Huh7等肝細(xì)胞癌細(xì)胞系，通過調(diào)控G1/S過渡期影響細(xì)胞復(fù)制。

五、小結(jié)

越來越多證據(jù)表明，miRNA 的異常表達(dá)在丙型肝炎發(fā)病機(jī)制中可能具有重要作用，在丙型肝炎疾病發(fā)生發(fā)展的不同階段，存在不同的miRNA異常表達(dá)。本文通過闡述不同的HCV復(fù)制狀態(tài)以及不同階段， miRNA 表達(dá)的特點(diǎn)及其調(diào)控機(jī)制，為慢性丙型肝炎的發(fā)病機(jī)制以及新的治療手段提供支持。但是miRNAs作為治療丙肝藥物單獨(dú)或結(jié)合目前氖和藥物來治療丙肝病毒感染的病人仍處于初步階段。還需要進(jìn)一步的深入研究來了解microrna調(diào)制的丙肝病毒感染的機(jī)制。

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(本文編輯：張苗)

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81270499)

710038 陜西西安 第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院傳染科

張穎，Email：zyfmmu@hotmail.com

2016-09-05)