關(guān)于埃博拉試驗(yàn)性治療的倫理思考

方　欣，江鐘立*，盧建華（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江蘇　南京　009，liza_fang@63.com；南京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)政學(xué)院，江蘇　南京　009）

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關(guān)于埃博拉試驗(yàn)性治療的倫理思考

方欣1，江鐘立1*，盧建華2
（1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江蘇南京210029，liza_fang@163.com；2南京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)政學(xué)院，江蘇南京210029）

〔摘要〕國(guó)外埃博拉試驗(yàn)性藥物目前主要是TKM-Ebola、ZMaPP、法匹拉韋等。中國(guó)的疫苗也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。而將疫苗提前用于感染患者，帶來(lái)可能益處的同時(shí)伴隨風(fēng)險(xiǎn)，引發(fā)了諸多醫(yī)學(xué)倫理學(xué)爭(zhēng)議，如能否繞過(guò)常規(guī)的臨床試驗(yàn)階段，直接將試驗(yàn)性藥物用于埃博拉患者如何分配有限的試驗(yàn)性藥物，災(zāi)難面前，其他國(guó)家應(yīng)當(dāng)給疫區(qū)更多的援助嗎

〔關(guān)鍵詞〕埃博拉病毒；試驗(yàn)性治療；埃博拉疫苗；醫(yī)學(xué)倫理

埃博拉病毒?。‥b o l a Vi r u s Di s e a s e，EVD）是嚴(yán)重致死性烈性傳染病，其病原體是埃博拉病毒。1976年首次在非洲發(fā)現(xiàn)，近40年間連續(xù)不規(guī)則爆發(fā)，數(shù)千人因此而失去生命。2014年疫情大爆發(fā)，使幾內(nèi)亞、塞拉利昂、利比里亞和尼日利亞西非四國(guó)受到大的影響，并蔓延至美國(guó)、西班牙、意大利、英國(guó)等國(guó)家，截至2015年7月26日，WHO記載的感染病例達(dá)27784例，死亡11294人［1］。

目前已有多款試驗(yàn)性藥物及疫苗處于研發(fā)及使用中。但啟用未經(jīng)確證的藥物包含風(fēng)險(xiǎn)，仍面臨著醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的考驗(yàn)。試驗(yàn)性藥物是指：尚處于實(shí)驗(yàn)室研究或動(dòng)物研究階段，或未走完臨床試驗(yàn)程序，療效和安全性不確定，未被批準(zhǔn)上市的藥物。

1　國(guó)外埃博拉試驗(yàn)性藥物及疫苗現(xiàn)況

1.1ZMaPP

ZMaPP包含三種單克隆抗體，可與埃博拉病毒結(jié)合阻止其致病。Nature上的一項(xiàng)研究顯示：感染埃博拉病毒的18只恒河猴都被救活，而對(duì)照組中的3只猴子在試驗(yàn)第八天全部死亡，但猴子的試驗(yàn)結(jié)果不能完全代表人類(lèi)［2］。2014年8月，兩名美國(guó)醫(yī)務(wù)工作者率先接受ZMaPP治療后康復(fù)出院，而另一位西班牙牧師用藥后，卻未能同樣好轉(zhuǎn)。迄今共有9人接受過(guò)該藥物治療。

1.2TKM-Ebola

TKM-Ebola基于siRNA原理，通過(guò)沉默埃博拉病毒聚合酶L、核衣殼相關(guān)蛋白VP24和多聚酶輔助因子VP35基因而發(fā)揮作用。在一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中，2組恒河猴接種致死劑量的埃博拉病毒30分鐘后予TKM -Ebola，第一組3只于1、3、5天用藥，第二組4只連續(xù)6天用藥，結(jié)果第一組中2只存活，第二組全部存活［3］。2014年7月I期臨床試驗(yàn)曾被暫停?？紤]急劇蔓延的埃博拉疫情，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）于8月批準(zhǔn)其在臨床試驗(yàn)中有限使用，緊急時(shí)用于確診或疑似患者。

1.3法匹拉韋

法匹拉韋最初是治療流感的藥物，為RNA聚合酶抑制劑，能抑制細(xì)胞內(nèi)的病毒基因復(fù)制，阻止病毒增殖，但不影響哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的RNA合成，可用于多種RNA病毒。在幾內(nèi)亞的臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，能降低早期感染者的死亡率。

1.4其他藥物

試驗(yàn)性藥物還有：腺苷類(lèi)似物BCX-4430為RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑，具有廣譜抗病毒作用；AVI -7537通過(guò)RNA干擾技術(shù)靶向埃博拉病毒蛋白VP24；brincidofovir（CMX001）是西多福韋的前體藥物，口服生物利用度好、腎臟損害小。通過(guò)擴(kuò)大現(xiàn)有藥物的適應(yīng)證，如：氯喹可阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，在體外具有抗埃博拉活性［4］。動(dòng)物試驗(yàn)中干擾素α聯(lián)合單抗對(duì)埃博拉有效，但單獨(dú)應(yīng)用干擾素α無(wú)效。他汀類(lèi)藥物被認(rèn)為能抑制患者體內(nèi)過(guò)于強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，反對(duì)者認(rèn)為影響免疫系統(tǒng)的藥物可能加重感染。利比里亞醫(yī)生洛根曾大膽使用抗HIV藥物拉米夫定醫(yī)治15名埃博拉患者，13人存活［5］。

2　我國(guó)埃博拉治療研發(fā)動(dòng)態(tài)

藥物方面，jk-05為小分子化學(xué)藥物，選擇性抑制病毒復(fù)制所必需的RNA聚合酶，在細(xì)胞和動(dòng)物水平研究中有效，屬軍隊(duì)特需藥品。MIL77抗體，即重組抗埃博拉病毒單克隆抗體聯(lián)合注射液，人體免疫原性低，可快速生產(chǎn)。檢測(cè)方面，已掌握埃博拉病毒抗體基因，有能力研發(fā)及時(shí)檢測(cè)的診斷試劑。疫苗方面，針對(duì)2014基因突變型的重組疫苗針對(duì)性更強(qiáng)，是全球第三個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的埃博拉疫苗。

3　埃博拉試驗(yàn)性治療涉及的倫理問(wèn)題

3.1能否繞過(guò)常規(guī)的臨床試驗(yàn)階段，直接將試驗(yàn)性藥物用于埃博拉患者

通常新藥的臨床試驗(yàn)分為4期，還要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)?，F(xiàn)有的試驗(yàn)性治療均處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)I-III期，未有上市藥物。最早開(kāi)發(fā)的ZMaPP近期才進(jìn)入I期試驗(yàn)，之前在恒河猴上100%有效的結(jié)果不能完全移植到人類(lèi)。曾接受ZMaPP治療的9人中，有2人死亡，藥物的安全有效性不確定。并且康復(fù)也不一定來(lái)自ZMaPP的功效。因?yàn)榘２├乃劳雎孰m高達(dá)90%，但仍有少數(shù)患者僅依賴良好的對(duì)癥支持治療及護(hù)理而存活。對(duì)于長(zhǎng)期不良反應(yīng)也不清楚。

我們進(jìn)退兩難，死亡邊緣的患者已等不到藥物上市的時(shí)候，若提前給予試驗(yàn)性藥物以挽救生命，又可能因藥物的毒性反應(yīng)造成損害。通常治療應(yīng)基于科學(xué)的臨床試驗(yàn)證據(jù)，對(duì)患者的安全和健康負(fù)責(zé)，未經(jīng)驗(yàn)證的藥物可能無(wú)效，甚至產(chǎn)生毒副作用，加深患者的排斥。國(guó)際上ICH-GCP、我國(guó)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》均強(qiáng)調(diào)受試者的權(quán)益、安全和健康高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。唯有受益大于損害時(shí)才能試驗(yàn)。然而，除試驗(yàn)性治療外別無(wú)選擇時(shí)，權(quán)衡利弊，本著生命至上、有利無(wú)傷的倫理原則，挽救生命有益患者，傷害較小?！妒澜玑t(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》第37條要求，無(wú)經(jīng)證實(shí)的干預(yù)措施，或已知措施無(wú)效時(shí)，尋求專(zhuān)家建議并經(jīng)患者知情同意后，醫(yī)生可以使用未經(jīng)證實(shí)的干預(yù)措施，應(yīng)記錄數(shù)據(jù)并適時(shí)公開(kāi)，評(píng)價(jià)安全性及療效［6］。依據(jù)FDA的動(dòng)物規(guī)則，危急情況下，當(dāng)人體研究涉及倫理道德問(wèn)題或不可行時(shí)，基于動(dòng)物研究證據(jù)之上，新藥或生物制品可獲得有條件的批準(zhǔn)［7］。FDA的“同情使用”針對(duì)嚴(yán)重病患使用新的、未獲批準(zhǔn)的藥物。試驗(yàn)性藥物一般只用于參與藥物臨床試驗(yàn)者。在臨床試驗(yàn)之外的使用即“同情使用”。FDA任何時(shí)候都更鼓勵(lì)標(biāo)準(zhǔn)的藥物臨床試驗(yàn)，但不符合參加試驗(yàn)的條件，或當(dāng)前無(wú)試驗(yàn)時(shí)，可由擴(kuò)展途徑或單個(gè)病人途徑得到藥物。特殊情況下24小時(shí)內(nèi)可批準(zhǔn)［8］。ZmaPP的使用就是例子?！吨腥A人民共和國(guó)執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第26條允許醫(yī)師在醫(yī)院批準(zhǔn)及患者或家屬知情同意下，進(jìn)行試驗(yàn)性臨床醫(yī)療［9］?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十五條第四項(xiàng)中，允許緊急情況下使用試驗(yàn)性藥物，前提是試驗(yàn)方案中詳細(xì)描述，并得到倫理委員會(huì)同意［10］。特別注意：治療前告知患者和家屬蘊(yùn)藏的風(fēng)險(xiǎn)和可能的獲益，尊重自由選擇的權(quán)利，維護(hù)知情同意的倫理原則。

為此，WHO 2014年8月召集專(zhuān)家組達(dá)成一致意見(jiàn)：針對(duì)此次疫情，滿足一定條件下，應(yīng)用療效和不良反應(yīng)尚不明確的干預(yù)措施符合倫理。治療必須保持透明、知情同意、自由選擇、保密、尊重患者、保存尊嚴(yán)以及社團(tuán)參與。收集并分享包括“同情使用”在內(nèi)的所有數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)真實(shí)透明，以便評(píng)估干預(yù)措施的安全和療效，指導(dǎo)未來(lái)研制或退出的方案?？紤]排定多種試驗(yàn)性藥物和疫苗的優(yōu)先次序以及公平分配問(wèn)題［9］。

3.2如何分配有限的試驗(yàn)性藥物

試驗(yàn)性藥物存量有限，制備用時(shí)長(zhǎng)，應(yīng)該先給醫(yī)護(hù)人員還是患者用？先給非洲人還是西方人用？不同年齡段的人誰(shuí)擁有優(yōu)先權(quán)？ZmaPP系美國(guó)和加拿大機(jī)構(gòu)的合作成果，率先用于美國(guó)醫(yī)務(wù)人員可以理解。西方醫(yī)護(hù)人員主動(dòng)前往疫區(qū)，救治非洲民眾，不把疫苗和藥物給他們使用，是不道德的。但也可以說(shuō)非洲人更有資格先用，因?yàn)槟抢锏尼t(yī)療系統(tǒng)抵御能力弱。醫(yī)務(wù)人員冒著生命危險(xiǎn)戰(zhàn)斗在抗擊埃博拉的最前線，優(yōu)先用藥比較合理，首先，基于實(shí)用主義選擇標(biāo)準(zhǔn)，以及互惠及幫助最多人的原則［10］，他們康復(fù)后能幫助更多的病人。其次，醫(yī)務(wù)人員能更好地理解和接受試驗(yàn)性治療，容易達(dá)成知情同意。再次，醫(yī)務(wù)人員首先試用具有奉獻(xiàn)和犧牲的含義，以避免藥物對(duì)病人的潛在傷害。但有人質(zhì)疑，醫(yī)務(wù)人員屬于富裕階層，能優(yōu)先接觸到藥物渠道，相比照顧病人的非專(zhuān)業(yè)人員，是否應(yīng)該先享用藥物資源［11］？年輕的生命是否比衰老的人更有權(quán)利優(yōu)先得到治療？輕重癥患者誰(shuí)當(dāng)優(yōu)先？人們?cè)俅蜗萑雰呻y境地：稀缺資源該分配給誰(shuí)？只有部分人獲得藥物會(huì)產(chǎn)生不平等。因此，須設(shè)立公正分配的監(jiān)督機(jī)構(gòu)，必須給予個(gè)人平等的對(duì)待，不因種族、社會(huì)地位、社會(huì)關(guān)系、經(jīng)濟(jì)狀況而有所區(qū)別，又要對(duì)特殊的需求予以不同的分配，維護(hù)公平分配的原則。

4.3災(zāi)難面前，其他國(guó)家應(yīng)當(dāng)給疫區(qū)更多的援助

誰(shuí)來(lái)承擔(dān)巨大的疫區(qū)試驗(yàn)性藥物花費(fèi)？西非薄弱的經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生設(shè)施、動(dòng)蕩的政局，無(wú)法獨(dú)立應(yīng)對(duì)這場(chǎng)危機(jī)，必須獲得國(guó)際社會(huì)的救援。全球化造成人口流動(dòng)頻繁，傳染病的傳播范圍擴(kuò)大。埃博拉不再僅是非洲少數(shù)人群的疾病，局部疫情可能擴(kuò)展為全球性的災(zāi)難。發(fā)達(dá)國(guó)家出于保護(hù)本國(guó)民眾，防止生物恐怖襲擊的目的，也有研究的需要。而目前大部分臨床試驗(yàn)只能在非洲疫區(qū)進(jìn)行，難免激發(fā)剝削利用疫區(qū)的爭(zhēng)議。發(fā)達(dá)國(guó)家從疫區(qū)研究中獲益，本著人道主義精神，理應(yīng)更多的援助疫區(qū)，促進(jìn)當(dāng)?shù)匦l(wèi)生系統(tǒng)和基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)。我國(guó)樹(shù)立了很好的榜樣，承諾的物資和人員源源不斷地落實(shí)到位。一些制藥公司顧慮微薄的盈利回報(bào)，缺乏投資動(dòng)力，更需要政府加大資金投入，支持藥物創(chuàng)新和提速。

人類(lèi)和埃博拉的斗爭(zhēng)仍在繼續(xù)，具有前景的試驗(yàn)性藥物及疫苗是疫情的最終改變者。堅(jiān)持進(jìn)行科學(xué)的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，公平的選擇標(biāo)準(zhǔn)，密切監(jiān)測(cè)并處理藥物副作用及其他損傷，保護(hù)隱私，最大程度保護(hù)受試者的安全和健康。

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〔修回日期2015-12-12〕

〔編輯李丹霞〕

Ethlcal Conslderatlon on ExPerlm ental Treatm ent of Ebola V lrus Dlsease

FANG Xin1，JIANG Zhongli1，LU Jianhua2
（1 DePartment of Rehabilitation Medicine，The First Affiliated HosPital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China，E-mail：liza_fang@163.com；2 School of Health Policy and Management，Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China）

Abstract：Foreign Ebola exPerimental drug are mainly TKM-Ebola，ZMaPP，faviPiravir，and vaccines are develoPing tensely.Vaccines of our country have entered clinical trials.Some exPerimentswere given to the infec_ ted Patients in advance，which might not only bring the Patientswith benefits，but also with risks，thus raised lots ofmedical ethical disPutes.For examPle，Shallwe directly give the exPerimental drug to Ebola Patients byPass the routine clinical trial stage？How to allocate the limited exPerimental drug？In front of the disaster，should other countries givemore aid to affected areas？

Key words：Ebola Virus；ExPerimental Treatment；Ebola Vaccine；Medical Ethics

〔收稿日期2015-09-21〕

*通信作者，E-mail：jiangzh3721@163.com

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R-052

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1001-8565（2016）01-0023-03