孕二烯酮避孕制劑的研究進(jìn)展

馬佳男 段雪艷 寧美英*

1.國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所(北京，100081)；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

·綜 述·

孕二烯酮避孕制劑的研究進(jìn)展

馬佳男1,2段雪艷1寧美英1*

1.國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所(北京，100081)；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

孕二烯酮(GEST)為19-去甲睪酮系列孕激素，是第三代孕激素[1]。第三代孕激素的共同特點就是雄激素活性很弱而孕激素活性較強(qiáng)，所以相對于第一代孕激素(炔諾酮等)表現(xiàn)出更強(qiáng)的生物活性，同時也避免了由于雄激素活性引起的不利影響[2]。GEST與作為前體藥物的去氧孕烯和諾孕酯不同，前體藥物需要代謝成具有生物活性的產(chǎn)物來發(fā)揮藥效，而GEST是唯一不需要代謝就能起作用的孕激素。在口服給藥后，GEST被轉(zhuǎn)化為羥基化的代謝產(chǎn)物，并不以原型排出[3]。1977年，德國先令公司研制出GEST，臨床應(yīng)用證實其具有良好的避孕效果?？诜蠫EST的三相避孕片的避孕效果研究中發(fā)現(xiàn)，避孕失敗的主要原因是沒有按照規(guī)定服用藥物[4]，偶爾有引起乳房腫脹、頭痛、不規(guī)則出血等副作用。 近年來，以GEST為模型藥物，基于提高順應(yīng)性和降低副作用以及提供臨床用藥自主選擇性方面的研究，除口服給藥途徑外，中長期緩控釋給藥方式如透皮貼劑、陰道環(huán)、皮下埋植劑、宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)等受到了廣大研究者的關(guān)注。

1 含GEST的口服劑型

口服避孕藥是最常見的藥物類避孕方式。復(fù)方口服避孕藥物制劑除了具有安全有效的避孕效果外，更因其使用方便而成為發(fā)達(dá)國家女性選擇的主要避孕方式[5]。復(fù)方口服避孕藥的雌激素成分一般為炔雌醇，近些年的研究方向則側(cè)重于選擇高活性的孕激素，降炔雌醇的劑量，以達(dá)到降低不良反應(yīng)的目的[6]。

目前上市的產(chǎn)品中含有GEST的口服避孕藥有兩種，一種為美國惠氏公司研發(fā)上市的復(fù)方短效口服避孕藥，復(fù)方GEST避孕片，商品名為敏定偶，每片中含炔雌醇30 μg，GEST 75 μg。其主要是通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸來抑制排卵的，同時GEST能增加子宮頸粘液的粘稠度，使精子難以穿透，改變子宮內(nèi)膜的時相，使受精卵著床的可能性減小。敏定偶的Pearl指數(shù)為0.06，具有很好的避孕效果。另一種上市產(chǎn)品為Tri-Gynera三相片，第一相中含6片避孕片，每片中含炔雌醇30 μg，GEST 50 μg;第二相中含5片避孕片，每片中含炔雌醇40 μg，GEST 70 μg;第三相中含10片避孕片，每片中含炔雌醇30 μg，GEST 100 μg[2]。每相中所含激素的劑量與女性正常生理周期激素水平變化和峰值相似，最大限度地降低了副作用的發(fā)生。

2 含GEST的避孕透皮貼

避孕貼劑是一種新型的女性避孕工具，貼劑上的儲藥區(qū)緩慢釋放藥物,藥物再經(jīng)皮膚滲透進(jìn)入肌體，從而產(chǎn)生避孕作用，為一種中效避孕制劑。相比較口服避孕藥物制劑，透皮給藥系統(tǒng)不僅能保證藥物恒定長效釋放，同時也解決了活性物質(zhì)在胃腸道的降解和吸收困難的問題，生物利用度得到了很大的提高[7]，而且使用方便，婦女的依從性也顯著提高[8]。

首個含有炔雌醇和諾孕曲明的避孕透皮貼劑Ortho Evra的問世為女性避孕帶來新的方式，也讓更多的工作者投入到其他避孕化合物的透皮貼劑研究中。武洋洋等[9]采用迭層澆注技術(shù)制備出含GEST和炔雌醇的復(fù)方避孕貼劑，此實驗中他們采用的是親水性骨架材料，從而使活性藥物很好地從基質(zhì)儲庫中釋放到皮膚表面。應(yīng)用HPLC方法進(jìn)行的體外滲透和釋放試驗表明，兩種藥物的滲透均呈零級動力學(xué)，168 h的累積釋放量均達(dá)到90%以上。同時采用液相二級質(zhì)譜的方法研究藥物在家兔體內(nèi)的藥代動力學(xué)，結(jié)果表明此避孕貼劑一次給藥能維持7天平穩(wěn)有效的血藥濃度。同時也有研究表明，與含有諾孕曲明的透皮貼劑比較，GEST透皮貼劑在具有相同的避孕效果的情況下可以有效地降低炔雌醇的用量，具有更好的安全性[10]。

與此同時，拜耳公司研發(fā)的新版透明低劑量避孕貼含有0.55 mg炔雌醇和2.1 mg GEST，可在7d內(nèi)穩(wěn)定釋放一定劑量的激素，臨床試驗表明，無論貼在腹部、臀部還是上臂外側(cè)，都有良好的安全性和有效的避孕效果[11]。2014年此避孕貼已成功首次完成在歐洲的注冊，在美國正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗[12]，此避孕貼的上市將為追求美觀、便利、有效避孕方式的女性提供一種新的避孕選擇。

3 含GEST的陰道環(huán)緩控釋制劑

市售復(fù)方GEST避孕片敏定偶雖然具有很好的避孕效果，耐受性較好，但需要每天服用，一旦漏服會明顯影響其避孕效果。所以很多國內(nèi)外研究者進(jìn)行了GEST的緩控釋給藥系統(tǒng)研究，陰道環(huán)就是其中的一種選擇。

陰道環(huán)是70年代研究發(fā)明的一種新型中效避孕制劑，它是由醫(yī)用硅橡膠或熱塑性材料制成的圓形環(huán)，環(huán)內(nèi)放入依托孕烯、左炔諾孕酮等活性藥物。最初的載藥陰道環(huán)為基質(zhì)陰道環(huán)，是將藥物直接分散在聚合物載體中，經(jīng)過高溫硫化制備成環(huán)，但此種陰道環(huán)易出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。為克服此缺點，研制出儲庫型陰道環(huán)，在基質(zhì)陰道環(huán)的外層包覆一層無活性的硅橡膠，達(dá)到調(diào)節(jié)藥物釋放速率的效果。后來又相繼出現(xiàn)殼型、嵌入型和多區(qū)段組合型等陰道環(huán)[13]。活性藥物可以從醫(yī)用硅橡膠中緩慢釋放出來，由陰道黏膜吸收進(jìn)入人體循環(huán)[14]，通過抑制排卵，改變宮頸粘液的黏度，從而阻礙精子的進(jìn)入，使子宮內(nèi)膜萎縮不易著床而達(dá)到避孕效果。同時陰道環(huán)的使用會對陰道產(chǎn)生一定的刺激作用，但相對于其他避孕制劑來說，陰道環(huán)的副作用較低。

李春曉等[15]采用注射成型法制備儲庫型陰道環(huán)，通過控制外層控釋膜的厚度、載藥量、控釋膜材料、藥物形態(tài)以及藥芯長度等因素，實現(xiàn)GEST緩控釋效果。根據(jù)實驗結(jié)果表明，此陰道環(huán)可以實現(xiàn)GEST長達(dá)21天的零級釋放。陰道環(huán)的研究為GEST的臨床使用提供了一種接受度較高的選擇。

4 含GEST的皮下埋植劑

皮下埋植劑是一種長效、安全、可逆的避孕方法，目前已在全世界推廣使用。這種避孕方法是將一定劑量的孕激素放在硅膠囊管中，然后將此管埋植于皮下，藥物通過局部毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，應(yīng)用緩釋系統(tǒng)使藥物在體內(nèi)維持相對恒定的最低有效水平。此途徑避免了胃腸道的首過效應(yīng)，從而大大提高了藥物的生物利用度[16]。皮下埋植劑適用于大部分女性，尤其是不適合放置IUD或使用含雌激素類避孕藥的婦女[17]。目前皮下埋植劑的載體材料大部分選擇為硅膠棒和乙酰乙酸乙酯(EVA)。

國內(nèi)很多學(xué)者對GEST硅橡膠的皮下埋植劑已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究[18]，遼寧省計劃生育科學(xué)研究院[19]進(jìn)行了含有GEST的皮下埋植劑的體外釋放試驗。研究表明，以硅橡膠管作為控釋材料的GEST皮下埋植劑，GEST可以在兩年內(nèi)保持恒定零級釋放，釋放量為25μg/d，此研究促進(jìn)了GEST皮下埋植劑進(jìn)一步研究。由于皮下埋植劑的植入和取出過程中易出現(xiàn)斷裂殘留等問題，其研究方向逐漸轉(zhuǎn)向利用可生物降解的材料，同時減少埋植劑的根數(shù)。

5 含GEST的宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)

IUD是當(dāng)前全球15.5%的育齡婦女所選擇使用的一種高度可靠安全的長效避孕方式[20]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，總共有1.6億婦女選擇使用IUD進(jìn)行避孕，其中2/3的使用者來自中國[21]。IUD的種類有很多，國內(nèi)常見的有金屬單環(huán)、麻花環(huán)、混合環(huán)、T環(huán)等。目前含有藥物的IUD上市產(chǎn)品主要有含左炔諾孕酮的LNG-IUS(商品名為曼月樂)，對于含有其他孕激素的IUD研究相對較少。含孕激素的IUD同時具有機(jī)械避孕和孕激素避孕的雙重作用，而且低劑量的孕激素可以減輕因IUD帶來的出血和疼痛等癥狀。

國內(nèi)首次嘗試將GEST與IUD結(jié)合研究的是上海市計劃生育科學(xué)研究所[22]，他們通過在硅橡膠中加入通透性較低的EVA，改善硅橡膠的通透性，從而達(dá)到IUD微量、長期、恒定釋藥的要求，用BaSO4聚乙烯注塑成NoVa型IUD骨架，從EVA和硅橡膠兩者的均勻度、外層控釋管的硅橡膠型號和輔料選擇配比兩方面考察GEST-IUD的長期釋藥的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，在624天的試驗中，GEST的體外釋放幾乎以零級速度釋藥，日平均釋藥量為9.49 μg，為制備GEST-IUD工藝的改進(jìn)提供了實驗基礎(chǔ)。

GEST作為第三代19-去甲睪酮類的孕激素，具有良好的避孕效果，有很好的研究價值及應(yīng)用前景。上述幾種GEST避孕制劑均有其一定的優(yōu)勢和局限性，如口服避孕藥容易漏服，而且不良反應(yīng)較多；皮下埋植劑和宮內(nèi)節(jié)育器需要專業(yè)醫(yī)護(hù)人員的取放；陰道環(huán)可以自行取放，但長時間使用也會導(dǎo)致陰道分泌物的增加；避孕透皮貼使用方便，減少了給藥次數(shù)，但是藥物及輔料會對皮膚產(chǎn)生一定的刺激。由此可見，為了更好地發(fā)揮GEST的避孕作用，降低其臨床使用的不良反應(yīng)，需要研制出更多具有避孕效果好、安全性高、副作用小、順應(yīng)性好等特點的避孕新劑型。

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[責(zé)任編輯：王麗娜]

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2016-04-12

2016-06-22

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