胸膜纖維化機制的研究進展

王 歡

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胸膜纖維化機制的研究進展

王 歡

【摘要】胸膜纖維化發(fā)生機制較復雜，胸膜炎、胸腔積液是該病發(fā)生的兩個重要條件。細胞因子網(wǎng)絡、多系統(tǒng)功能、多種信號通路都參與胸膜纖維化。但胸膜纖維化的具體機制尚不清楚，各類細胞因子、系統(tǒng)、信號通路之間相互之間的關系仍有待深入研究，且不斷有新的與胸膜纖維化相關細胞因子、相關系統(tǒng)、信號通路作用機制被發(fā)現(xiàn)。

【關鍵詞】胸膜炎；胸膜纖維化；研究進展

Pleural fibrosis has complex mechanism，pleurisy，pleural effusion are two important conditions of the disease occurred. Cytokine network，multi system function，multiple signaling pathways are involved in pleural fibrosis. But the specific mechanism of pleural fibrosis is unclear，various cytokines，system，mutual relationship between the signaling pathways remains to be in-depth study and will continue to have new and pleural fibrosis related cytokines and related systems，signaling pathways were found.

【Key words】 Pleurisy，Pleural fibrosis，Research progress

胸膜纖維化是臨床常見病，病因復雜，多繼發(fā)于肺炎、外傷等癥，常連綿不愈，一旦發(fā)病幾乎無逆轉的可能性，影響胸膜腔引流、肺復張，延長住院時間，增加病死率。近年來，有關于胸膜纖維化機制研究越來越深入，本次研究就此進行概述，以供借鑒。

1　胸膜纖維化病因

許多疾病都可累及胸膜，如肺炎、外傷、腫瘤、全身性結締組織瓣、過敏性疾病、心力衰竭、肝硬化、腎病綜合征、低蛋白血癥等，并發(fā)胸腔積液、胸膜炎，如腫瘤細胞可通過血行或淋巴道轉移播散至胸膜，造成胸膜損害，引起胸膜纖維化，胸膜纖維化病因十分復雜［1］。流行病學研究顯示，胸膜纖維化多見于反復性發(fā)作、長病程可累及胸膜疾病是胸膜纖維化的重要條件，胸膜纖維化不會單獨存在［2］。

2　胸膜纖維化關聯(lián)機制

2.1胸膜細胞與胸膜纖維化

胸膜間皮細胞在胸膜積液纖溶/促凝作用的調控中起到關鍵作用，是級聯(lián)反應的啟動者，若欲獲得最佳的粘連預防效果，便必須要覆蓋最大面積間皮膜表面，否則若間皮被腫瘤、纖維蛋白覆蓋，或處于低PH等惡劣的微生態(tài)環(huán)境，便可能出現(xiàn)病變，引起炎癥［3］。

成纖維細胞是胸膜重要結構及效應細胞，通過活化、增殖、釋放介質合成絕大多數(shù)胸膜內ECM，EMC在胸膜纖維化中起到?jīng)Q定性作用，胸膜成纖維細胞這種作用受復雜的細胞因子網(wǎng)絡控制。成纖維細胞還可分泌多種生長因子、膠原纖維、彈性纖維、網(wǎng)狀纖維，控制胸膜修復、組織自我修復。成纖維細胞還是重要的免疫細胞，產生多種細胞因子、炎癥介質參與炎癥反應。2013年，Brian等研究發(fā)現(xiàn)，纖維細胞受免疫細胞調節(jié)，對淋巴細胞缺陷小鼠接種CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T淋巴細胞（Tregs）可抑制CXCLl2對循環(huán)纖維細胞的趨化作用，減少肺部纖維細胞聚集。上皮間質化石一個復雜的過程，在纖維化過程中，組織中約30% ～40%的新增的成纖維細胞來源于原位上皮細胞的上皮間質化，上皮間質化是一個極其復雜的轉化過程，在胚胎形成、發(fā)育、器官纖維化等生理病理中發(fā)揮重要作用，其在纖維化過程中較胚胎發(fā)育更加嚴格可逆，是進行組織修復的反應，受復雜的細胞因子網(wǎng)絡、多系統(tǒng)功能調控。

2.2細胞因子與胸膜纖維化

胸膜纖維化與多種細胞因子有關，包括PMN、上皮細胞、FB、間質巨噬細胞等都參與纖維化，其分泌的多種細胞因子，形成復雜的細胞因子網(wǎng)絡。

TGF-β是一種多功能細胞因子，幾乎所有類型的細胞都能分泌無活性TGF-β，對兔胸腔注入TGF-β1可引起良好的胸膜固定效果，胸液中的TGF-β1水平與胸膜厚度、成纖維細胞數(shù)目有關［4］。

VEGF即血管通透因子，在腫瘤轉移、惡性胸腔積液形成中發(fā)揮重要作用，進而導致胸膜纖維化。胸水VEGF可作為鑒別良惡性胸腔積液指標［5］。

PDGF是一種重要的有絲分裂、細胞誘導劑，胸膜成纖維化動物模型證實，胸膜可被分泌PDGF-C巨噬細胞浸潤［6］。

2.3尿激酶型纖維酶原激活劑-纖溶酶系統(tǒng)與胸膜纖維化

纖溶酶原是一種在人體中廣泛存在的酶原，可作用于多種底物。纖溶酶活化受到活化/抑制系統(tǒng)調節(jié)。正常組織內纖溶酶原活化過程受到系統(tǒng)嚴格限制，以避免過度活化纖溶酶損傷正常組織、細胞。尿激酶型纖溶酶原激活劑、組織型纖溶酶原激活劑功能存在一定的差別，參與調節(jié)纖維蛋白水解。纖溶酶可調節(jié)纖維蛋白、纖連蛋白功能，參與單核細胞、粒細胞、淋巴細胞等細胞生物學活動。尿激酶基因缺失可加速小鼠年齡老化。纖溶酶還可激活bFGF、TGF-β，在整個細胞基質降解過程中發(fā)揮關鍵作用。尿激酶被廣泛用于引流治療，其可降解纖維蛋白，清除壞死組織細胞，保證通暢引流。理論上胸膜腔內纖維蛋白溶解治療可取代外科手術，目前已有采用自體富血小板纖維蛋白修復治療胸膜疾病的動物實驗研究［7］。

2.4整合素與胸膜纖維化

整合素是連接細胞外環(huán)境與細胞內骨架支架的重要結構。目前關于整合素胸膜纖維化作用相關研究較少，推測其可能調節(jié)細胞功能，高表達整合素可促細胞外機制與細胞粘附沉淀，加速粘連［8］。

2.5細胞外基質與胸膜纖維化

細胞外機制是個體發(fā)育過程中由細胞合成并分泌于細胞外的生物大分子構成的網(wǎng)絡物質，廣泛分布在細胞之間或細胞表面，細胞通過ECM連接在一起，形成相應的組織或器官。主要成分包括蛋白多糖、糖蛋白、層粘連蛋白、膠原蛋白等，各自起到不同的作，參與胸膜纖維化。如纖維連接蛋白升高提示纖維化水平上升，在結核性肺炎早期，胸膜內纖維連接蛋白表現(xiàn)為明顯的上升，在疾病后期，肺內膠原蛋白沉積明顯增多，形成較穩(wěn)定的纖維化階段，胸膜內纖維連接蛋白明顯下降。FN上升反映結締組織再形成過程。在石棉肺模型動物試驗中，在最早發(fā)生纖維化的區(qū)域鄰近病變區(qū)域，纖維連接蛋白含量明顯增多。

2.6信號傳導通路與胸膜纖維化

TGF-β1是公認的胸膜纖維化因子，介導Smads信號通路在細胞分化、增殖、損傷后修復與調節(jié)ECM合成等方面發(fā)揮重要作用。Smad7是TGF-β1信號傳導途經(jīng)中的抑制性調控蛋白，可與TGF-βRI結合，阻止Smad2、Smad3磷酸化，終止TGF-β1信號傳導。

絲裂原活化蛋白酶（MAPK）是信號從細胞表面?zhèn)鲗е良毎麅鹊膫鬟f者，近年來研究顯示，胸膜纖維化與ERK、P38等信號通路激活有關。ERK1/2可調控多種炎癥介質、細胞因子表達，在成纖維細胞增生和ECM沉積中發(fā)揮重要作用。

3　小結

胸膜纖維化是胸膜細胞在IL-α、ILβ、血管生長因子、TGF-α、TGF-β1、TNF-α等細胞因子網(wǎng)絡作用下，受尿激酶型纖維酶原激活劑-纖溶酶系統(tǒng)等多系統(tǒng)功能、整合素與細胞外基質作用，TGF-β1/Smads、絲裂原活化蛋白酶（MAPK）信號通路、Wnt/β-catenin信號通路等參與介導的多途徑、多因素病變。

參考文獻

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【中圖分類號】R561

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-9316（2016）08-0176-02

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2016.08.120

作者單位:哈爾濱市兒童醫(yī)院病理科，黑龍江 哈爾濱 150001

Research Progress of Pleural Fibrosis Mechanism

WANG Huan Pathology Department of Children's Hospital of Harbin，Harbin Heilongjiang 150001，China

【Abstract】