淺析無菌醫(yī)療器械中環(huán)氧乙烷的殘留問題

李雙 李竹 姜帆 楊華 遼寧省藥品認(rèn)證中心 （沈陽 110035）

淺析無菌醫(yī)療器械中環(huán)氧乙烷的殘留問題

李雙 李竹 姜帆 楊華 遼寧省藥品認(rèn)證中心 （沈陽 110035）

隨著對醫(yī)療器械的規(guī)范管理，對于用環(huán)氧乙烷滅菌的無菌醫(yī)療器械，其殘留量應(yīng)該被重點(diǎn)關(guān)注。該文介紹了影響環(huán)氧乙烷殘留量的因素、殘留量的檢測、日常抽樣、放行等問題，并對目前企業(yè)存在的問題進(jìn)行了分析。

醫(yī)療器械 環(huán)氧乙烷 2-氯乙醇 殘留量

1.環(huán)氧乙烷滅菌法簡介

醫(yī)療器械常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、環(huán)氧乙烷（EO）滅菌法、鈷60輻照滅菌法，其中環(huán)氧乙烷滅菌法以其低溫低濕、穿透力強(qiáng)、成本低的特點(diǎn)，又適用于一次性無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的最終集中滅菌，在國內(nèi)得以廣泛應(yīng)用[1]。

環(huán)氧乙烷是一種廣譜滅菌劑，可在常溫下殺滅各種微生物，包括芽孢、結(jié)核桿菌、細(xì)菌、病毒、真菌等。環(huán)氧乙烷不損害滅菌的物品且穿透力很強(qiáng)，故多數(shù)不宜用一般方法滅菌的物品均可用環(huán)氧乙烷消毒和滅菌。環(huán)氧乙烷是目前最主要的低溫滅菌方法之一。但在使用EO滅菌法時(shí)應(yīng)考慮到環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇的殘留量，以確保其對患者產(chǎn)生最小的危害。

環(huán)氧乙烷毒性屬中等毒類，其毒性為乙二醇的27倍，與氨的毒性相仿。氣體可經(jīng)呼吸道吸收，易透過衣服、手套而被皮膚吸收。EO的毒性可能由于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲醛或乙二醇，再氧化為草酸，引起細(xì)胞機(jī)能障礙，或與三甲胺結(jié)合形成乙酰膽堿，從而干擾神經(jīng)系統(tǒng)功能，導(dǎo)致中毒。EO與人體長期接觸或可引起細(xì)胞畸變和癌變。

2-氯乙醇（ECH）毒性較大，人體吸入蒸氣可致死；吸入含量為18ppm的空氣即可引起中毒，發(fā)生惡心、嘔吐、頭痛、胸痛、昏迷等。皮膚接觸比口服毒性更大；對粘膜有刺激性，可引起腎和肝臟的損傷；并有累積性。

2.影響EO殘留量的因素

醫(yī)療器械產(chǎn)品中EO及其他產(chǎn)物的殘留量直接影響著使用者的身體健康，影響殘留量的因素包括：滅菌產(chǎn)品材料、滅菌參數(shù)、包裝材料、大小、裝載量、解析參數(shù)等。

2.1 產(chǎn)品材料

同樣材料，越厚越難排出殘留，表面積越大，越易排出殘留。聚合物密度也影響EO吸收和排出，密度越大吸收較低，但結(jié)合較緊不易排出；而密度低則吸收較多，排出較容易。不同類型材料需要解析時(shí)間各異，金屬和玻璃完全不吸收EO，一般可立即直接使用，吸附較多的物品如聚氯乙稀和橡膠則需較長的解析時(shí)間[2]。

2.2 包裝材料

EO滅菌包裝中的問題也是比較顯著的，不同的包裝材料對EO及其殘留物的透過或擴(kuò)散能力有顯著差異，也會影響ECH的殘留量。

紙質(zhì)包裝由于紙本身透氣性好，又容易處理，所以國外一些企業(yè)對一次性使用的醫(yī)療器械普遍采用紙質(zhì)包裝或者硬質(zhì)塑料和紙的組合包裝，這樣對于EO滅菌后的產(chǎn)品比較容易控制其EO殘留量。但是由于紙質(zhì)包裝成本相對比較貴，故國內(nèi)目前多采用塑料包裝，而塑料包裝解析EO需要一段時(shí)間的放置，才能將EO解析到規(guī)定殘留量。鋁箔包裝對EO的揮發(fā)不很充分，即使長時(shí)間放置EO殘留量依然過高[3]。

2.3 解析

影響解析效果的因素有溫度、強(qiáng)制氣體循環(huán)、時(shí)間、裝載方式等。對于解析，目前部分企業(yè)還在使用自然通風(fēng)法，但其未考慮到EO對環(huán)境造成的污染及對人員的安全防護(hù)。安全的解析方法一般采用EO雙循環(huán)滅菌設(shè)備（解析可以在EO滅菌柜內(nèi)進(jìn)行），或滅菌后將產(chǎn)品放入專門的通風(fēng)柜內(nèi)繼續(xù)解析。

3.EO殘留量的檢測

3.1 檢測項(xiàng)目

一般情況下采用EO滅菌的醫(yī)療器械需對EO、ECH（若有）的殘留量進(jìn)行檢測，若被滅菌的醫(yī)療器械材料可以釋放氯離子，其產(chǎn)生ECH的濃度將會增大，或不易清除。例如創(chuàng)口貼經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，解析72h后，EO清除率都達(dá)到99%，基本完全清除；但2-氯乙醇清除緩慢，2-氯乙醇經(jīng)72h的解析后，與0h相比，還有至少32%的殘留[4]。

EO、ECH的殘留量在GBT16886.7-2001《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》中有明確的規(guī)定。但目前部分企業(yè)未對產(chǎn)品中ECH進(jìn)行檢測，甚至包括材料可以釋放氯離子的產(chǎn)品，原因是對產(chǎn)品原料及滅菌方法的原理不了解。其實(shí)在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)階段就應(yīng)考慮到產(chǎn)品經(jīng)過EO滅菌后是否會產(chǎn)生ECH，并考慮到在批量生產(chǎn)時(shí)是否需要對ECH進(jìn)行檢測。

3.2 檢測方法

EO殘留量的檢測在GB/T14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第1部分：化學(xué)分析方法》中規(guī)定了兩種測定方法：氣相色譜法和比色分析法。在GB/T16886.7-2001《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》附錄中對氣相色譜分析法進(jìn)行了詳細(xì)的說明，該方法直接測定EO的含量，選擇性強(qiáng)，不受被測樣品的成分和性質(zhì)的干擾，適合各種材質(zhì)醫(yī)療器械的EO殘留測定。但氣相色譜儀和頂空進(jìn)樣裝置價(jià)格昂貴并且對檢測人員技術(shù)水平要求高，所以對于一些中小型器械企業(yè)來說，在儀器的使用上存在一定的困難，因此一般使用比色法對EO及ECH進(jìn)行檢測。雖然比色法測定EO殘留量時(shí)所需儀器簡單，操作方便，但其分析條件如溫度等對結(jié)果影響較大，并且在測定敷料、敷貼等醫(yī)療器械的EO殘留量時(shí)，比色分析法的結(jié)果差異顯著大于氣相色譜法。例如未經(jīng)EO滅菌的敷貼，其560nm波長處的吸收度仍然很高。因此在測定敷料、敷貼類醫(yī)療器械EO殘留量時(shí)，只能考慮選擇氣相色譜法而不可選擇比色法[5]。

4.抽樣

在日常檢測抽樣時(shí)，一些企業(yè)在產(chǎn)品剛剛滅完菌后直接取樣，樣品未與批量產(chǎn)品一起解析，由于解析環(huán)境的不同，樣品的檢驗(yàn)結(jié)果不能反映出批量產(chǎn)品中的殘留量。

5.放行

經(jīng)EO滅菌的產(chǎn)品放行時(shí)應(yīng)考慮到EO殘留量，放行可以選擇常規(guī)放行（無擴(kuò)散曲線放行法）和擴(kuò)散曲線放行法。常規(guī)放行是對EO及ECH（若有）檢測符合規(guī)定要求后放行。擴(kuò)散曲線放行，首先需要對一年中不同時(shí)期的通風(fēng)、溫度等條件的變化進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和分析，繪制擴(kuò)散曲線，根據(jù)擴(kuò)散曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行放行。目前絕大多數(shù)企業(yè)采用無擴(kuò)散曲線放行法，此法相對簡單易行。

6.總結(jié)

醫(yī)療器械企業(yè)良莠不齊，一些企業(yè)對產(chǎn)品、標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī)的理解不夠透徹、全面。通過2014年《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的實(shí)施，及監(jiān)管部門工作力度的加大，醫(yī)療器械行業(yè)會越來越規(guī)范，對產(chǎn)品安全性、有效性的要求會更高。環(huán)氧乙烷的殘留直接影響著產(chǎn)品的安全性，提示用環(huán)氧乙烷滅菌的企業(yè)應(yīng)予以重視。

[1] 黃進(jìn). 王向榮. 環(huán)氧乙烷滅菌在醫(yī)療器械行業(yè)的應(yīng)用. 《中國醫(yī)療器械信息》, 2006,12(10)：41-44.

[2] 徐燕. 孫巍.吳曉松.環(huán)氧乙烷滅菌技術(shù)應(yīng)用與發(fā)展. 《中國消毒學(xué)雜志》, 2013,30(2)：146-151.

[3] 柴玉蓮. 包裝對環(huán)氧乙烷殘留量的影響. 《 西藏科技》, 2013,3：13-22.

[4] 譚周飛. 創(chuàng)口貼滅菌后經(jīng)不同解析時(shí)間環(huán)氧乙烷和2-氯乙醇的清除效果分析. 《中國藥事》, 2013,27(9)：957-958.

[5] 劉萌. 兩種醫(yī)療器械中環(huán)氧乙烷殘留量測定方法的比較. 《海峽藥學(xué)》, 2010,22(8)：83-84.

Analysis of Epoxy Ethane Residues in Sterile Medical Devices

LI Shuang LI Zhu JIANG Fan YANG Hua Liaoning Center for Certifcation of Drug, Liaoning Province (Shenyang 110035)

With the standard management of medical apparatus and instruments, it is particularly important to the safety of medical devices, for sterile medical devices with ethylene oxide sterilization, the residue should be attention. This paper introduces the factors infuencing the epoxy ethane residues, testing, daily sampling, release problems such as, and the current problems in enterprises are analyzed.

medicaldevices, ethylene oxide, ethylene chlorohydrin, residues

1006-6586(2016)11-0078-03

R187+.1

A

2016-10-02

李雙，高級工程師，研究方向：醫(yī)療器械。