歐盟MDD 醫(yī)療器械指令要求的風(fēng)險(xiǎn)管理

呂宏光 上海恩可埃認(rèn)證有限公司 （上海 200122）；艾森生物（杭州）有限公司 （杭州 310030）

歐盟MDD 醫(yī)療器械指令要求的風(fēng)險(xiǎn)管理

呂宏光 上海恩可埃認(rèn)證有限公司 （上海 200122）；艾森生物（杭州）有限公司 （杭州 310030）

本文概括性地介紹了歐盟醫(yī)療器械指令對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的要求與當(dāng)前國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO14971：2007的不同，并進(jìn)行了簡(jiǎn)單的比較。目的是促進(jìn)國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械制造商進(jìn)行CE mark 認(rèn)證時(shí)，對(duì)歐盟醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理有清晰、正確的認(rèn)識(shí)和應(yīng)對(duì)，從而加快國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械在歐洲市場(chǎng)的上市進(jìn)程。

醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理 質(zhì)量體系 認(rèn)證

0.概述

醫(yī)療器械是涉及生命安全和身體健康的特殊商品，全球各個(gè)國(guó)家和地區(qū)對(duì)于醫(yī)療器械產(chǎn)品都制定了相關(guān)法規(guī)進(jìn)行嚴(yán)格的注冊(cè)和管理；要求醫(yī)療器械制造商建立質(zhì)量管理體系確保醫(yī)療器械的安全、有效是醫(yī)療器械法規(guī)的重要內(nèi)容，其中如美國(guó)FDA的QSR820、加拿大的CMDR、日本的JGMP以及我國(guó)的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等。除了對(duì)質(zhì)量體系的要求外，法規(guī)也對(duì)醫(yī)療器械全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理提出要求。同時(shí)為了配合醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織制定并頒布了ISO14971標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行協(xié)調(diào)和規(guī)范。

醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)是指醫(yī)療器械損害的發(fā)生概率與醫(yī)療器械損害嚴(yán)重程度的結(jié)合。醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)將可能引發(fā)對(duì)人體的傷害甚至死亡。

歐盟是較早制定法規(guī)對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行規(guī)范管理的地區(qū)之一。根據(jù)醫(yī)療器械的類(lèi)別不同，歐盟前后共制定了三個(gè)法規(guī)（指令directive）來(lái)協(xié)調(diào)管理在歐盟上市的醫(yī)療器械，分別是：

（1）有源植入醫(yī)療器械指令（EEC-Directive 90/385/EEC）。該指令適用于心臟起搏器、可植入的胰島素泵等有源植入醫(yī)療器械，于1993年1月1日生效，1995年1月1日強(qiáng)制實(shí)施。

（2）醫(yī)療器械指令（EEC-Directive 93/42/ EEC）。該指令適用于除90/385 EEC指令和98/79 EEC指令規(guī)定以外的一般醫(yī)療器械，于1995年1月1日生效，并于1998年6月14日強(qiáng)制實(shí)施。

（3）體外診斷醫(yī)療器械指令（EEC-Directive 98/79/EEC）。該指令適用于血細(xì)胞計(jì)數(shù)器、妊娠檢測(cè)裝置等體外診斷用醫(yī)療器械，于1998年12月7日生效，2003年12月7日強(qiáng)制實(shí)施。

雖然不同類(lèi)別的醫(yī)療器械上市途徑不同，但三個(gè)指令中均提出了對(duì)制造商的質(zhì)量管理體系要求。目前很多醫(yī)療器械制造商均依據(jù)ISO13485標(biāo)準(zhǔn)建立了質(zhì)量管理體系，但是ISO13485標(biāo)準(zhǔn)并不能完全覆蓋幾個(gè)指令對(duì)質(zhì)量體系的要求。因此，醫(yī)療器械制造商需要進(jìn)行CE mark認(rèn)證時(shí)，還需要在ISO13485體系的基礎(chǔ)上增加一些指令的要求。

同樣的，針對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理，為符合指令中的“基本要求（Essential requirement）”的規(guī)定，制造商通常采用符合歐盟協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)（Harmonization standard）的方法。關(guān)于醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)管理方面，歐盟在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO14971《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理 對(duì)于醫(yī)療器械的應(yīng)用》的基礎(chǔ)上，為符合歐盟醫(yī)療器械指令要求，修訂升級(jí)了該標(biāo)準(zhǔn)，成為歐盟協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)EN ISO14971：2012。

2012年8月30日，歐盟三大醫(yī)療器械指令更新了適用的質(zhì)量管理體系及風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)。新發(fā)布的質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)EN ISO 13485：2012（包括該標(biāo)準(zhǔn)的修訂版）替換了ISO 13485：2003版標(biāo)準(zhǔn)，被替換的標(biāo)準(zhǔn)于2012年8月31起不再采用。同時(shí)，為了符合MDD93/42/EEC指令對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的要求，歐盟的風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)EN ISO 14971：2009也于新版標(biāo)準(zhǔn)采用之日起不再適用，新的替換標(biāo)準(zhǔn)為EN ISO 14971：2012，在該標(biāo)準(zhǔn)的前言中對(duì)MDD指令和ISO14971：2007標(biāo)準(zhǔn)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理要求的不同點(diǎn)進(jìn)行闡述。

那么，了解不同標(biāo)準(zhǔn)版本之間的聯(lián)系和區(qū)別，對(duì)于醫(yī)療器械的CE Mark認(rèn)證就非常必要。本文主要結(jié)合歐盟的MDD 93/42/EEC指令和ENISO 14971：2012標(biāo)準(zhǔn)，分析MDD 93/42/ EEC指令對(duì)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的要求與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO14971：2007的主要區(qū)別，希望對(duì)國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械的CE認(rèn)證，進(jìn)入歐盟醫(yī)療器械市場(chǎng)有所裨益。

1.差異分析

經(jīng)識(shí)別，以下幾個(gè)方面可以理解為ISO14971：2007標(biāo)準(zhǔn)和MDD93/42/EEC指令基本要求之間的主要區(qū)別：

1.1 對(duì)可忽略風(fēng)險(xiǎn)的處理

（a）根據(jù)ISO 14971標(biāo)準(zhǔn)，制造商可以不控制可忽略的風(fēng)險(xiǎn)；

（b）然而，MDD93/42/EEC指令附錄Ⅰ的第1部分和第2部分，要求對(duì)所有識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論他們的大小，都需要盡可能減少和降低，并結(jié)合其他風(fēng)險(xiǎn)對(duì)使用器械的效益進(jìn)行平衡；

（c）因此，在證明與MDD93/42/EEC指令附錄Ⅰ的第1部分和第2部分的符合性時(shí)，制造商必須對(duì)所有識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行考慮，這包括了根據(jù)ISO14971標(biāo)準(zhǔn)，制造商確定為可忽略的風(fēng)險(xiǎn)。1.2制造商對(duì)可接受風(fēng)險(xiǎn)的的自行決定權(quán)

（a）執(zhí)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO 14971：2007似乎意味著制造商可自行決定風(fēng)險(xiǎn)的可接受性，只有最終確定為不可接受的風(fēng)險(xiǎn)，才必須納入整體風(fēng)險(xiǎn)/收益分析；

（b）然而，MDD93/42/EEC指令附錄Ⅰ的第1部分和第2部分要求所有識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)都必須盡可能（as far as possible）降低；所有識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)，即使是被評(píng)估為“可接受”的風(fēng)險(xiǎn)和其他風(fēng)險(xiǎn)，均需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/收益平衡；

（c）因此，制造商可能不適用于在應(yīng)用MDD93/42/EEC指令附錄Ⅰ的第1部分和第2部分要求前確定適用的風(fēng)險(xiǎn)接受準(zhǔn)則。然而，在ISO14971標(biāo)準(zhǔn)的3.4條款則要求在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中“依據(jù)制造商用于判定風(fēng)險(xiǎn)可接受性的方針，確定風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則”。

1.3 “合理可行（as low as reasonably practicable ALARP）”和“盡可能（as far as possible）”的風(fēng)險(xiǎn)降低

（a）ISO 14971：2007標(biāo)準(zhǔn)附錄D.8條款，包括降低風(fēng)險(xiǎn)的“低至合理可行的（ALARP）概念”，該概念包含了經(jīng)濟(jì)方面的考慮因素；

（b）然而，MDD93/42/EEC指令附錄Ⅰ第2部分第1節(jié)，及指令的基本要求的很多處，均要求風(fēng)險(xiǎn)要“盡可能”地降低，并未包含了經(jīng)濟(jì)方面的考慮因素；

（c）因此，執(zhí)行MDD93/42/EEC指令時(shí)，制造商和公告機(jī)構(gòu)不可以應(yīng)用“低至合理可行”的概念進(jìn)行經(jīng)濟(jì)上的考慮。

1.4 對(duì)于是否進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/收益分析的考慮

（a）ISO14971：2007標(biāo)準(zhǔn)6.5條款：“如果使用風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中建立的原則，判斷剩余風(fēng)險(xiǎn)是不可接受的，而進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)控制又不實(shí)際，制造商應(yīng)收集和評(píng)審資料和文獻(xiàn)，以便決定預(yù)期用途的醫(yī)療受益是否超過(guò)全部剩余風(fēng)險(xiǎn)?！边@意味著如果使用“風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”中確定的準(zhǔn)則判斷綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的時(shí)候，整體風(fēng)險(xiǎn)/收益分析是不需要進(jìn)行的。同樣地，該標(biāo)準(zhǔn)D 6.1條款“本標(biāo)準(zhǔn)不要求對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益分析”；

（b）然而，根據(jù)MDD93/42/EEC指令附錄Ⅰ的第1部分，在任何情況下，無(wú)論是否應(yīng)用制造商在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中確定的準(zhǔn)則，都必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/收益分析。此外，MDD93/42/EEC指令附錄Ⅰ的第6部分要求：與器械的預(yù)定功能相比，任何不良副作用都必須是可接受的風(fēng)險(xiǎn)；

（c）因此，醫(yī)療器械制造商在任何情況下，都必須執(zhí)行對(duì)識(shí)別的單一風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)/收益分析，也要進(jìn)行總的風(fēng)險(xiǎn)/收益分析（權(quán)衡組合風(fēng)險(xiǎn)和收益）。

1.5 對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)控制選項(xiàng)/措施的考慮

（a）ISO14971：2007標(biāo)準(zhǔn)6.2條款規(guī)定：制造商應(yīng)按照下列順序，依次使用以下一種或多種風(fēng)險(xiǎn)控制方法：（1）通過(guò)設(shè)計(jì)得到的固有安全性；（2）醫(yī)療器械本身或在生產(chǎn)過(guò)程中的防護(hù)措施；（3）（告知）安全信息。

并且描述了關(guān)于三個(gè)選項(xiàng)的應(yīng)用：第一選項(xiàng)使用后，第二、第三選項(xiàng)仍然可以使用。該標(biāo)準(zhǔn)的6.4條款表明，如果在應(yīng)用了一種控制選項(xiàng)后，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃確定的準(zhǔn)則，風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，則不需要采取進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

（b）然而，MDD93/42/EEC指令的附錄Ⅰ的第2部分，第二節(jié)要求：考慮到一般公認(rèn)的技術(shù)狀況，制造商采用的器械設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)必須符合安全原則；并通過(guò)應(yīng)用聯(lián)合的“控制選項(xiàng)”或“控制機(jī)制”來(lái)選擇“最適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制方法”；

（c）因此，如果第一或第二控制選項(xiàng)已經(jīng)使風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平，制造商仍必須應(yīng)用所有的“控制選項(xiàng)”且通過(guò)不斷的努力降低風(fēng)險(xiǎn)（除非增加的控制選項(xiàng)不能提高器械安全性）。

1.6 對(duì)第一風(fēng)險(xiǎn)控制選項(xiàng)的區(qū)別

（a）ISO14971：2007標(biāo)準(zhǔn)6.2條款“制造商應(yīng)按照下列順序，依次使用以下一種或多種風(fēng)險(xiǎn)控制方法：a)通過(guò)設(shè)計(jì)得到的固有安全性……”但沒(méi)有定義術(shù)語(yǔ)的含義；

（b）MDD指令的附錄Ⅰ，第2部分第1節(jié)要求“盡可能消除或降低危險(xiǎn)（固有的安全設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)）”；

（c）因此，MDD指令比ISO14971標(biāo)準(zhǔn)更加清晰明確，制造商必須應(yīng)用MDD指令而不能完全依賴(lài)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用。

1.7 影響使用者的剩余風(fēng)險(xiǎn)的告知

（a）剩余風(fēng)險(xiǎn)（Residual risk）在ISO14971標(biāo)準(zhǔn)的2.15和6.4條款定義為“采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后仍然存在的風(fēng)險(xiǎn)”，因此，ISO14971標(biāo)準(zhǔn)的6.2條款將“告知安全風(fēng)險(xiǎn)”作為風(fēng)險(xiǎn)控制的選項(xiàng)之一；

（b）然而，MDD 93/42/EEC指令的附錄Ⅰ第2部分表明“剩余風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)通知使用者”。這也意味著通知使用者（剩余）風(fēng)險(xiǎn)并不能進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)，因此，MDD 93/42/EEC指令的附錄Ⅰ和標(biāo)準(zhǔn)是相悖的；

（c）因此，制造商不能認(rèn)為“把任何剩余風(fēng)險(xiǎn)降低通知使用者”是一種風(fēng)險(xiǎn)降低手段。

2.結(jié)語(yǔ)

MDD 93/42/EEC指令作為歐盟最重要的醫(yī)療器械法規(guī)之一，為確保醫(yī)療器械的安全和有效起到了非常重要的作用，按照指令的要求，通過(guò)符合歐盟協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)是證明符合MDD指令基本要求的最常用的方法。

識(shí)別和確定對(duì)于醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的差異，可以有針對(duì)性地進(jìn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的符合性活動(dòng)，切實(shí)為提高醫(yī)療器械的安全、有效性提供幫助。

醫(yī)療器械制造商，尤其是在全球上市醫(yī)療器械的制造商，應(yīng)針對(duì)不同的國(guó)家、地區(qū)的法規(guī)，結(jié)合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，采取不同的方式，加快醫(yī)療器械的產(chǎn)品注冊(cè)、認(rèn)證的進(jìn)度，快速將新穎、安全、有效的醫(yī)療器械產(chǎn)品推向市場(chǎng)，更好地服務(wù)于人類(lèi)的健康。

[1] COUNCIL DIRECTIVE of 20 June 1990 on the approximation of the laws of the Member States relating to active implantable medical devices(90/385/EEC)

[2] COUNCIL DIRECTIVE 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical devices

[3] DIRECTIVE 98/79/EEC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL Of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices

[4] EN ISO 13485：2012 Medical devices — Quality management systems — Requirements for regulatory purposes

[5] EN ISO 14971：2012 Medical devices - Application of risk management to medical device

[6] ISO 14971：2012 Medical devices - Application of risk management to medical device

The Risk Management Requirements of European Medical Devices Directive

LV Hong-guang Shanghai NQA Certifcation Co., Ltd (ShangHai 200122); Acea bio (HangZhou) Co., Ltd (Hangzhou 310030)

This paper briefy introduces the different between European Union medical device Directive on risk management requirements and current international standard ISO14971：2007, and makes a simple comparison. In order to promote the domestic medical equipment manufacturer of CE mark certifcation, a clear and correct understanding and dealing with the medical risk management, thus speeding up the domestic medical device market in Europe.

medical device, risk management, quality system, certifcate

1006-6586(2016)11-0037-04

R954

A

2016-06-12

呂宏光，上海恩可埃認(rèn)證有限公司高級(jí)審核員；艾森生物（杭州）有限公司 質(zhì)量 & 法規(guī)總監(jiān)。