心臟外科術后新發(fā)心房顫動

李琦綜述, 鄭哲審校

心臟外科術后新發(fā)心房顫動

李琦綜述, 鄭哲審校

心臟外科術后新發(fā)心房顫動是心臟外科圍術期常見的并發(fā)癥，可顯著增加心臟外科術后患者的心血管事件的發(fā)生率。今年來大量研究聚焦于術后新發(fā)心房顫動的發(fā)病機制、預防手段、預測因子及治療方式等領域。本文將根據(jù)本領域最新研究結果進行總結及評述。

綜述;心臟外科手術;心房顫動

心臟外科術后新發(fā)心房顫動（POAF）是心臟外科圍術期常見的并發(fā)癥，35%～50%的患者POAF通常發(fā)生在術后第2至第5天[1-3]。術后心房顫動可引起血流動力學惡化，增加卒中的發(fā)生風險，并延長住院時間且明顯增加患者的護理費用[1]。隨著POAF的進展，患者死亡率、住院治療費用及再次入院治療率均顯著提高，近年來為了減少POAF的發(fā)生并降低其帶來的不良后果，大量研究聚焦于是否可在心臟外科手術前使用預防性藥物降低術后心房顫動的發(fā)生率[4]。本文將圍繞心臟外科手術后POAF的發(fā)病機制、預防手段、預測因子及治療方式進行專業(yè)的評述。

1 POAF發(fā)生機制

1.1心房擴大

心房擴大是房顫形成的重要因素，并且經常繼發(fā)于其他結構性心臟病，包括高血壓、心肌缺血及瓣膜病變[5,6]。這些基礎病變對于心房的長期牽拉可導致左心房肌肥大、纖維化及改變心房肌蛋白分布等不良結果[7,8]。這些不良結果造成的心房解剖結構異常可能會改變心臟興奮在心房組織中的異常傳導，從而出現(xiàn)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)P波形態(tài)及傳導發(fā)生改變。

相對于心房的慢性牽拉，急性心房擴張也可以導致心房電生理學的改變，且更易發(fā)生心房顫動。雖然急性和慢性心房擴張不是導致POAF的最終原因，但是由此產生的電生理傳導變化促進了心臟外科術后心房顫動的發(fā)生，并助長心房顫動心率的持續(xù)。1.2炎性反應

POAF與炎性反應之間存在著緊密的聯(lián)系[9]。POAF患者循環(huán)系統(tǒng)中如白細胞介素-6及C反應蛋白（CRP）等炎性反應標記物水平升高。此外，大多數(shù)患者在心臟外科手術后72 h內發(fā)生POAF，這與術后CRP水平變化的峰值區(qū)間剛好吻合[10,11]。除了系統(tǒng)性炎性反應以外，心臟局部炎性反應，如心包炎等，也經?？梢詫е翽OAF的發(fā)生。通過抗炎性反應治療減輕外科術后系統(tǒng)性炎性反應和心臟局部炎性反應以達到預防POAF的效果是目前研究的熱點之一。

雖然一些最新的證據(jù)表明，由心臟手術及體外循環(huán)產生的炎癥反應和氧化應激反應可能在術后心房顫動的發(fā)生過程中起著重要作用[12]，但相關機制尚不清楚。體外循環(huán)后的心臟再灌注損傷可引起血漿中炎癥和氧化應激標志物的長時間增加。一項以低風險冠狀動脈旁路移植術患者作為研究對象的隨機對照試驗顯示，與體外循環(huán)下心臟冠狀動脈旁路移植手術相比，非停跳心臟冠狀動脈旁路移植手術顯著降低術后心房顫動的發(fā)生率[2]。

1.3氧化應激

活性氧是已知的能夠影響心臟電生理和收縮功能的超氧化物，由其介導的損傷可導致心房肌的收縮減弱，改變肌纖維的活力[13]，并縮短心房的有效不應期[14]，從而增加心房顫動的發(fā)生風險[15]。

心肌氧化應激與心房顫動之間的因果關系首先由Carnes等[14]提出，他們發(fā)現(xiàn)，使用大劑量維生素C可以預防心肌氧化損傷和由于長期的心房快速起搏造成的心房有效不應期縮短[5，16]，并可減少POAF的發(fā)生。然而，一個較大規(guī)模的臨床對照試驗提示，患者不能通過使用維生素C來預防術后心房顫動的發(fā)生。造成與抗氧化維生素相關的大型研究結果大多令人失望的原因尚不完全清楚[17]。

越來越多的證據(jù)表明，由于肌細胞具有高活性和活性氧半衰期短的特性，并且肌細胞可能參與活性氧在亞細胞水平表達[18]。在這種情況下，針對特定的過氧化物進行干預比系統(tǒng)性的抗氧化治療效果更好。根據(jù)這一假說，最近報道的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶2（NOX2）是人體心房肌中活性氧的主要來源，它是行冠狀動脈旁路移植手術患者術后發(fā)生心房顫動的獨立預測因子，而非血漿中的氧化脂質及蛋白質[19]。

2 術后心房顫動的預測

2.1 超聲心動圖預測POAF

已有研究發(fā)現(xiàn)了很多可通過超聲心動圖檢查測定的POAF預測因子，包括心房容積及功能、心房充盈參數(shù)以及心室舒張和收縮功能。既往的很多研究表明左心房功能障礙及左心室舒張功能障礙是POAF發(fā)生的高危因素。

隨著超聲心動圖檢查技術的不斷發(fā)展，例如3D成像及組織多普勒技術的出現(xiàn)，利用超聲技術進行左心房病理生理學檢查的結果將可能會更準確的預測POAF的發(fā)生。隨著更多此類研究更注重于與心臟麻醉科及術后重癥監(jiān)護病房的學科交叉，加之超聲心動圖技術的不斷更新，將很有可能做出更準確的POAF多變量預測模型。

2.2生化標記物預測POAF

前文已經提到，心房NADPH氧化酶的活性是冠狀動脈血運重建患者術后發(fā)生心房顫動的獨立風險預測因子，而非血漿中蛋白質和脂質氧化標記物[19]。此外，在行心臟手術前后測定的系統(tǒng)性氧化標記物水平與心房NADPH氧化酶活性無關[19]，提示系統(tǒng)性氧化標記物不是準確的心房肌氧化還原狀態(tài)指標，因此也不是評判抗氧化劑在組織水平效果的準確替代測定指標。

與此相反，最近報道在接受非體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植手術的患者中，術前可溶性CD40配體（sCD40L）水平與術后心房顫動發(fā)生的相關性。有趣的是，與住院期間心房顫動發(fā)生相關的sCD40L并不依賴于系統(tǒng)的內皮功能、系統(tǒng)的炎癥標記物（如CRP等）、血管的氧化還原狀態(tài)或臨床狀況。并且，sCD40L水平與心房顫動發(fā)生的病理生理及心房顫動患者發(fā)生的血栓并發(fā)癥有關。sCD40L也可通過誘導心肌氧化應激和炎癥信號，對炎癥轉錄途徑進行調控，從而導致心房顫動發(fā)生。

2.3風險分層

風險分層評分系統(tǒng)已被證實可進一步提高預測POAF發(fā)生的準確性。雖然目前有很多心房顫動風險模型，但尚無一種風險分層評分系統(tǒng)可以成為POAF預測的金標準。并且，這些風險模型多為預測POAF的發(fā)生而設計的，但對于那些可能因為POAF的發(fā)生而導致嚴重并發(fā)癥的患者并不適用。此外，為了可以為提高預防性治療策略提供指南，尚需要大樣本量的隨機對照研究來驗證目前這些POAF預測模型。

3 術后心房顫動的防治策略

3.1血清電解質管理

由于外科術后容量管理及體外循環(huán)的使用，電解質異常在圍術期非常常見。血清電解質濃度直接關系到心肌細胞去極化、心房自律性及傳導性[3]。術前低血鉀，尤其是血清鉀濃度低于3.9 mmol/L將使POAF的發(fā)生率顯著增高。補鉀治療對于成人心臟外科手術患者是低成本且低風險的。由于胰島素可促進鉀的出胞作用，對于術前需要進行嚴格血糖管理的患者，達到足夠的血清鉀標準可能更加困難。

鎂濃度降低也可導致POAF的發(fā)生率升高，低鎂血癥可能會導致臨床補鉀治療的失敗，而經驗性的補鎂治療可能會降低心律失常的發(fā)生率。由于圍術期電解質紊亂在成人心臟外科手術中存在普遍性，對圍術期電解質進行常規(guī)的監(jiān)測并使其維持在正常的生理水平是至關重要的[20]。

3.2術前心率控制

已有大量藥理學研究表明使用β受體阻滯劑可降低POAF的發(fā)生率。2006年一項大規(guī)模薈萃分析研究（n=4 452）評價了受體阻滯劑對于預防心房顫動發(fā)生的作用[21]，該研究中指出對于術前持續(xù)使用β受體阻滯的患者其心房顫動發(fā)生率顯著降低。另一項薈萃研究（n=5 402）中對比了多種受體阻滯劑對于降低心房顫動發(fā)生率的作用，其結果表明,使用β受體阻滯劑可明顯降低心房顫動的發(fā)生率（P＜0.00001）[22]?；谌绱藦娪辛Φ淖C據(jù)，北美冠狀動脈旁路移植術指南中建議至少于手術前24 h開始使用β受體阻滯劑，并在無禁忌癥的情況下于術后盡早恢復使用[23]。

胺碘酮是臨床常用的心房顫動治療用藥，可顯著降低心房顫動的發(fā)生率[22]。由于目前研究對于胺碘酮給藥時間存在明顯差異，術前或術后開始預防性使用胺碘酮的效果是否存在差異仍然不確定。由于胺碘酮可能造成的心動過緩及傳導阻滯等不良反應，并可能對肺、肝臟及甲狀腺存在毒性反應，2011年北美冠狀動脈旁路移植術指南中把胺碘酮作為對于存在β受體阻滯劑禁忌癥患者預防心房顫動的二線用藥（IIa）[23]。

3.3抗炎性反應治療

由于炎性反應可能會增加POAF的發(fā)生風險，降低圍術期炎性反應可能會減少POAF的發(fā)生率[24]。類固醇類藥物在一項薈萃分析中（n=3 323）被指出可顯著降低心臟外科手術后POAF的發(fā)生率（P＜0.001）[25]。但由于存在導致血糖升高或感染的風險[25]，對于在心臟外科術后應用類固醇類藥物是否安全的爭論仍然存在。但也有研究表達了相反的觀點，在最近進行的一項隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)地塞米松并不能降低POAF的發(fā)生率（P=0.14）[26]，并且不能降低復合終點事件的發(fā)生率，如死亡、心肌梗死、卒中、腎功能衰竭或呼吸衰竭（P=0.07）。根據(jù)目前的研究結果，現(xiàn)行指南中并沒有推薦類固醇類藥物作為POAF的預防性藥物[23]。

非甾體類抗炎藥（NSAIDS）可通過抑制環(huán)氧化物酶（COX）的作用降低炎性反應[27]。Cheruku等[28]進行的隨機對照研究結果顯示，術后應用NSAIDS可顯著降低POAF的發(fā)生率（9.8% vs 28.6%，P=0.017）。與此相反，Horbach等[29]在研究中指出術后應用NSAIDS并不能降低POAF的發(fā)生率，而且存在增加腎功能衰竭發(fā)生率的傾向（7.3% vs 1.3%，P=0.06）。因此，由于可能出現(xiàn)的諸如出血、腎功能衰竭，尤其是其可能導致COX-2抑制而促使心肌梗死的發(fā)生，嚴重的限制了NSAIDS在心臟外科手術中的應用。

3.4抗氧化治療

以往有研究表明他汀類藥物具有快速抗氧化作用，并且短期使用他汀類藥物可預防由心房顫動誘導的電生理重構，并降低POAF發(fā)生率[30]。有證據(jù)表明，術前或圍術期使用他汀類藥物可降低接受冠狀動脈旁路移植術或大血管手術患者術后心房顫動的發(fā)生風險，并提高患者預后（使圍術期發(fā)生心肌梗死或死亡降低50%～70%）[31-34]。雖然這些研究結果符合他汀類藥物快速、合理、非脂質依賴的抗心律失常作用，但它們都存在明顯的局限性（如單中心、研究樣本少，缺少心電監(jiān)測等），而且它們只入選了他汀類藥物初治患者。由于這些原因，在心房顫動治療的最新指南中并未提出他汀類藥物可預防術后心房顫動的發(fā)生。

此外，最新發(fā)表新英格蘭雜志的由阜外醫(yī)院與牛津大學合作完成的一項大型雙盲隨機對照研究（STICS研究）[35]。根據(jù)研究期間，1 874例患者術后5天連續(xù)24 h心電監(jiān)測結果（Holter），顯示瑞舒伐他汀并不能降低術后心房顫動的發(fā)生率（P=0.27）。根據(jù)患者術后肌鈣蛋白水平的檢測結果，顯示瑞舒伐他汀并不能有效減少術后心肌損傷的發(fā)生（P=0.80）。且并不能顯著減少患者其他嚴重術后并發(fā)癥的發(fā)生，及重癥監(jiān)護病房（ICU）停留時間和住院時間。該研究在對術后血漿肌酐水平的檢測中發(fā)現(xiàn)，應用瑞舒伐他汀可顯著提高術后48 h后至術后5天期間血漿肌酐水平，急性腎損傷的發(fā)生率在使用瑞舒伐他汀的患者中顯著增高（P=0.0047）。由于該研究無論樣本量或術后檢測方法均為同類研究之最，其研究目的是為指南的建立提供決定性實驗證據(jù)。該試驗中他汀類藥物不僅不能減少術后心房顫動及其他并發(fā)癥的發(fā)生，亦不能節(jié)省醫(yī)療成本，甚至與患者術后腎功能損傷存在密切關系。這些結論與現(xiàn)行指南中的差異，可能會對今后臨床他汀類藥物的使用提供新的使用建議。

4 展望

心臟外科術后新發(fā)心房顫動作為一種心臟外科術后常見并發(fā)癥，對其發(fā)生及調節(jié)機制的充分了解是制定臨床圍術期防治策略的重要基礎。通過建立一個精確地風險分層模型鑒別高風險患者，并對其進行適當靶向治療來預防POAF的發(fā)生仍是目前重要的研究方向。雖然如β受體阻滯劑等一些預防性手段的有效性已經得到廣泛認同并已列入現(xiàn)行臨床治療指南，但諸如他汀類藥物等許多新的治療策略的安全性和有效性仍然需要大規(guī)模多中心隨機對照研究來驗證。對于制定可有效降低POAF患者臨床不良心血管事件的治療策略，需要進一步細化對于不同發(fā)病機制及介質進行的多因素研究，此類研究結果將為最終治療策略的制定提供幫助。

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2016-08-25）

（編輯：常文靜）

100037 北京市， 北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 成人心臟外科中心

李琦 碩士研究生 研究方向為心血管外科學和圍術期監(jiān)護的臨床 Email： fuwai349@126.com 通訊作者：鄭哲 Email： zhengzhe@fuwai.com

R54

A

1000-3614（2016）12-1229-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.018