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    血管性癡呆與亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性研究進(jìn)展

    2016-02-03 13:39:44張翕婷朱金墻
    中國老年學(xué)雜志 2016年18期
    關(guān)鍵詞:血管性葉酸半胱氨酸

    李 霖 張 晗 張翕婷 趙 培 朱金墻

    (天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300193)

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    血管性癡呆與亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性研究進(jìn)展

    李霖張晗1張翕婷趙培朱金墻1

    (天津中醫(yī)藥大學(xué),天津300193)

    血管性癡呆;亞甲基四氫葉酸還原酶;基因多態(tài)性;同型半胱氨酸

    血管性癡呆(VD) 是老年期癡呆的主要類型之一,是由一系列腦血管因素( 腦組織梗死、低灌注或出血等) 導(dǎo)致腦組織損害引起的以認(rèn)知功能障礙為特征的綜合征〔1〕。研究表明,年齡>65歲的人群中患病率為1%~4%,且每增加5歲患病率增加1倍〔2,3〕。臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查表明同型半胱氨酸(Hcy)水平升高是許多心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)也可能是VD的危險(xiǎn)因素之一〔4,5〕。5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是Hcy代謝的關(guān)鍵酶,MTHFR基因突變可引起高同型半胱氨酸血癥〔6〕。因此,MTHFR可能是腦血管疾病的遺傳易感因素。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,MTHFR基因多態(tài)性對(duì)VD的影響已引起許多學(xué)者的關(guān)注。

    1 Hcy水平與VD

    Hcy水平升高是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。近年來國內(nèi)外研究顯示,高同型半胱氨酸血癥可能也是VD的危險(xiǎn)因素。Sachdev〔7〕研究表明,高同型半胱氨酸血癥可能通過誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化及其造成的腦缺血壞死、腦白質(zhì)疏松癥、腦萎縮等,從而導(dǎo)致VD的發(fā)生。Schafer等〔8〕研究表明,血漿Hcy水平升高與認(rèn)知功能降低有關(guān),認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥可能是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素之一。Ravaglia等〔9〕對(duì)62名65歲以上認(rèn)知能力正常的老年人進(jìn)行包括智能和語言在內(nèi)的多項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測試,發(fā)現(xiàn)受試者血漿總Hcy增高與語言能力下降有關(guān)。這種能力下降可見于VD患者中,提示高同型半胱氨酸血癥可能是VD的一個(gè)早期標(biāo)志。近年來,國內(nèi)許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),VD患者血漿Hcy水平明顯高于非VD患者,且VD嚴(yán)重程度與血漿Hcy水平呈正相關(guān)〔10~12〕。

    目前研究表明,Hcy導(dǎo)致VD的機(jī)制可能為直接損害大腦皮層神經(jīng)元,損傷海馬神經(jīng)元DNA修復(fù)功能,加劇內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的氧化損傷,破壞腦組織內(nèi)的微循環(huán)狀態(tài),改變神經(jīng)元可塑性,從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔13,14〕。

    2 MTHFR基因多態(tài)性與Hcy水平

    MTHFR是一種黃素蛋白。MTHFR基因定位于染色體1P36.3上,包括11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子,cDNA全長為2.2 kb。研究發(fā)現(xiàn),MTHFR基因至少有6個(gè)位點(diǎn)易發(fā)生堿基突變(C堿基容易突變?yōu)門堿基),分別位于559、677、692、985、1 015和1 081處,其中以第4外顯子的C677T位點(diǎn)堿基突變最為常見。突變后產(chǎn)生的3種基因型為:野生純合型C/C (198bp) 、雜合型C/T(198/175 bp)及突變純合型T/T (175 bp)〔15〕。MTHFR可將亞甲基四氫葉酸還原為甲基四氫葉酸,參與Hcy的再甲基化過程,是Hcy代謝途徑中的關(guān)鍵酶之一。再甲基化過程中,MTHFR 催化5,10-亞甲基四氫葉酸還原為5’-甲基四氫葉酸,在蛋氨酸合成酶和維生素B12的參與下,Hcy與5’-甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸。MTHFR基因C677T堿基突變可使MTHFR熱敏感性改變而致酶活性改變,突變純合子酶與雜合子酶活性分別只有正常的30%和65%〔16〕。MTHFR活性下降可使血漿中Hcy的水平升高。Casas等〔17〕研究發(fā)現(xiàn),與CT基因型和CC基因型相比,TT基因型能明顯提高血漿Hcy水平。

    3 MTHFR 基因多態(tài)性與VD

    血漿Hcy水平升高是腦血管病及VD的危險(xiǎn)因素,MTHFR基因突變使MTHFR的活性下降,導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。因此,MTHFR基因突變可能與VD密切相關(guān)。Frosst等〔6〕分析了MTHFR基因C677T多態(tài)性與心腦及周圍血管病的關(guān)系,提出MTHFR基因突變(尤其是T/T純合基因型)與血漿Hcy水平升高有關(guān),是一種重要的血管病危險(xiǎn)因素。另有研究表明,MTHFR基因TT型是冠心病、高血壓、中風(fēng)及小血管病的危險(xiǎn)因素,而以上疾病都是導(dǎo)致VD發(fā)生的重要原因〔18~22〕。Gorgone等〔23〕研究發(fā)現(xiàn),MTHFR基因TT型與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。因此,MTHFR基因多態(tài)性被認(rèn)為是VD的危險(xiǎn)因素之一。Liu等〔24〕對(duì)MTHFR C677T基因多態(tài)性與VD的關(guān)系進(jìn)行Meta分析,全球范圍內(nèi)納入11項(xiàng)研究,包括672個(gè)病例及1 038個(gè)對(duì)照,其中6項(xiàng)研究受試者為白種人,5項(xiàng)為亞洲人。結(jié)果表明,MTHFR基因的T等位基因或TT基因型是VD的危險(xiǎn)因素;尤其在亞洲組研究中,TT基因型受試者發(fā)生VD的危險(xiǎn)性是C等位基因攜帶受試者(包括CT基因型和CC基因型)的1.95倍。張艷珍等〔25〕對(duì)143例血管性認(rèn)知功能障礙患者、122 例無認(rèn)知損害腦梗死患者及140例正常者的MTHFR基因C677T基因型進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)3組研究對(duì)象的TT基因型分布有明顯差異(P<0.01),且血管性認(rèn)知功能障礙組及腦梗死組的T等位基因發(fā)生頻率明顯高于正常對(duì)照組(P<0.05)。血管性認(rèn)知功能障礙組、腦梗死組及正常對(duì)照組中,MTHFR基因C677T有突變者(尤其TT型者) 血漿Hcy水平均顯著高于無基因突變者。MTHFR基因C677T突變致血漿Hcy水平升高可能是血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)病的重要遺傳因素。

    然而,近年來有研究認(rèn)為MTHFR基因多態(tài)性與VD無關(guān)。Chapman等〔26〕對(duì)41名VD患者、49名老年癡呆患者和40名健康老年人進(jìn)行MTHFR基因檢測,結(jié)果顯示MTHFR多態(tài)性與VD無關(guān)。龐國防等〔27〕對(duì)85例VD患者及130例正常健康老年人的MTHFR基因進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn) MTHFR的基因多態(tài)與VD 發(fā)生無明顯相關(guān)性。北愛爾蘭一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示,VD與血漿Hcy升高相關(guān),而與MTHFR基因多態(tài)性無關(guān)〔4〕。吳多斌等〔28〕對(duì)135例散發(fā)性癡呆(SAD)患者、29例VD患者及138例健康老年人(>65歲)進(jìn)行MTHFR基因檢測,計(jì)算各等位基因頻率或突變頻率。結(jié)果顯示病例組T頻率略高于對(duì)照組,經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析各組間無顯著性差異。王哲等〔29〕對(duì)42例VD患者與50例正常老年人及48例非癡呆腦梗死患者進(jìn)行MTHFR基因多態(tài)比較,并檢測總Hcy水平,發(fā)現(xiàn)3種基因型之間的血漿Hcy水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鐘巧瑩等〔30〕檢測68例VD及34例非癡呆腦梗死患者的血漿總Hcy水平和MTHFR基因多態(tài)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)VD患者的血漿總同型半胱氨酸水平顯著高于非癡呆腦梗死組(P<0.01),但3組基因型和等位基因頻率相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    MTHFR基因多態(tài)性與VD無關(guān)的原因可能有以下幾點(diǎn):(l)MTHFR的C677T突變對(duì)老年變性疾病僅有較弱的致病性〔31〕,因而可能未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(2)由于年齡及性別是VD的重要危險(xiǎn)因素,研究中病例選擇的差異可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。(3)研究例數(shù)相對(duì)較少,存在遺傳和疾病異質(zhì)性等。(4)血漿Hcy水平受遺傳與環(huán)境等因素的共同影響,當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí),不應(yīng)排除MTHFR基因影響的可能性。(5)MTHFR基因C677T突變的頻率在不同人群、種族以及地區(qū)分布上存在一定的差異。有研究表明TT基因型突變率在西班牙裔中為13%,在白種人中為8%,在非裔美國人中僅為1.5%〔32〕,而在意大利北部人群中可高達(dá)到21%〔33〕。(6)目前尚無統(tǒng)一的VD診斷標(biāo)準(zhǔn),且各研究中基因多態(tài)性檢測的方法略有不同。

    4 小結(jié)與展望

    MTHFR基因突變可降低亞甲基四氫葉酸還原酶的活性,導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。Hcy升高與VD的發(fā)生密切相關(guān)。MTHFR基因多態(tài)性可能是VD的潛在危險(xiǎn)因素。然而,目前國內(nèi)外研究表明Hcy和MTHFR與VD發(fā)生的臨床證據(jù)仍不確切,Hcy和MTHFR是否為VD危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)不一致,尚存在爭議。進(jìn)一步明確VD與MTHFR基因多態(tài)性的關(guān)系,將為防治VD提供新的靶點(diǎn)。筆者認(rèn)為關(guān)于VD與MTHFR基因多態(tài)性的關(guān)系的臨床研究設(shè)計(jì)應(yīng)注重以下方面的改進(jìn):①進(jìn)行大樣本、多地域、多種族及人群的臨床研究,采用多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲等試驗(yàn)方法,使研究結(jié)果更加可靠;②應(yīng)盡量排除年齡、性別及環(huán)境等VD危險(xiǎn)因素的干擾;③規(guī)范VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)指標(biāo)的檢測方法。

    1Benisty S.Current concepts in vascular dementia〔J〕.Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil,2013;11(2):171-80.

    2Malouf R,Birks J.Donepezil for vascular cognitive impairment〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2004;44(1):307-8.

    3McShane R,Areosa SA,Minakaran N.Memantine for dementia〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2006;2(2):CD003154.

    4McIlroy SP,Dynan KB,Lawson JT,etal.Moderately elevated plasma homocysteine,methylenetetrahydrofolate reductase genotype,and risk for stroke,vascular dementia,and Alzheimer disease in Northern Ireland〔J〕.Stroke,2002;33(10):2351-6.

    5嚴(yán)春梅,李燕.高同型半胱氨酸血癥與血管性認(rèn)知功能障礙〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述,2008;14(21):3275-8.

    6Frosst P,Blom H J,Milos R,etal.A candidate genetic risk factor for vascular disease:a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase〔J〕.Nat Gen,1995;10(2):111-3.

    7Sachdev P.Homocysteine,cerebrovascular disease and brain atrophy〔J〕.J Neurol Sci,2004;226(1):25-9.

    8Schafer JH,Glass TA,Bolla KI,etal.Homocysteine and cognitive function in a population-based study of older adults〔J〕.J Am Geriatr Soc,2005;53(3):381-8.

    9Ravaglia G,F(xiàn)orti P,Maioli F,etal.Homocysteine and cognitive performance in healthy elderly subjects〔J〕.Arch Gerontol Geriatr,2004;38(1):349-57.

    10陸少歡.血漿同型半胱氨酸水平與血管性癡呆的相關(guān)性研究〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) ISTIC,2012;9(4):40-1.

    11劉玲,劉琦,楊志勇.血漿同型半胱氨酸水平與血管性癡呆的相關(guān)性研究〔J〕.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2013;12(5):352-3.

    12張曉紅,杜雙霞,盧波,等.血漿同型半胱氨酸表達(dá)水平與血管性癡呆的相關(guān)性研究〔J〕.河北醫(yī)藥,2013;35(11):1671-2.

    13Obeid R,Herrmann W.Mechanisms of homocysteine neurotoxicity in neurodegenerative diseases with special reference to dementia〔J〕.FEBS Lett,2006;580(13):2994-3005.

    14Hankey GJ,Eikelboom JW.Homocysteine and vascular disease〔J〕.Lancet,1999;354(9176):407-13.

    15李婧,李愛松.亞甲基四氫葉酸還原酶的基因多態(tài)性與缺血性腦血管病的關(guān)系〔J〕.國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志 ISTIC,2011;38(6):527-31.

    16王忠,劉建勛,王永炎.中風(fēng)相關(guān)基因遺傳多態(tài)性研究進(jìn)展〔J〕.中國藥理學(xué)通報(bào),2002;18(6):605-7.

    17Casas JP,Bautista LE,Smeeth L,etal.Homocysteine and stroke:evidence on a causal link from mendelian randomisation〔J〕.Lancet,2005;365(9455):224-32.

    18Klerk M,Verhoef P,Clarke R,etal.MTHFR 677C→ T polymorphism and risk of coronary heart Disease A Meta-analysis〔J〕.JAMA,2002;288(16):2023-31.

    19Ariyaratnam R,Casas JP,Whittaker J,etal.Genetics of ischaemic stroke among persons of non-european descent:a Meta-analysis of eight genes involving 32,500 Individuals〔J〕.PLoS Med,2007;4(4):728-36.

    20Xin XY,Song YY,Ma JF,etal.Gene polymorphisms and risk of adult early-onset ischemic stroke:a meta-analysis〔J〕.Thromb Res,2009;124(5):619-24.

    21Qian X,Lu Z,Tan M,etal.A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension〔J〕.Eur J Human Gen,2007;15(12):1239-45.

    22Zintzaras E,Uhlig K,Koukoulis GN,etal.Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism as a risk factor for diabetic nephropathy:a meta-analysis〔J〕.J Human Gen,2007;52(11):881-90.

    23Gorgone G,Ursini F,Altamura C,etal.Hyperhomocysteinemia,intima-media thickness and C677T MTHFR gene polymorphism:a correlation study in patients with cognitive impairment〔J〕.Atherosclerosis,2009;206(1):309-13.

    24Liu H,Yang M,Li GM,etal.The MTHFR C677T polymorphism contributes to an increased risk for vascular dementia:a meta-analysis〔J〕.J Neurol Sci,2010;294(1):74-80.

    25張艷珍,王雁,隋愛華.亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR) C677T 基因多態(tài)性與血管性認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2013;30(4):302-5.

    26Chapman J,Wang N,Treves TA,etal.ACE,MTHFR,factor V Leiden,and APOE polymorphisms in patients with vascular and Alzheimer′s dementia〔J〕.Stroke,1998;29(7):1401-4.

    27龐國防,呂澤平,胡才友,等.阿爾茨海默病與血管性癡呆的血管危險(xiǎn)因素及相關(guān)基因的對(duì)比分析〔J〕.中國老年保健醫(yī)學(xué),2015;13(4):28-9.

    28吳多斌,王魯寧,葉玲,等.SAD,VD 與 MTHFR 基因 C677T 多態(tài)性的相關(guān)性分析〔J〕.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2006;5(8):775-7.

    29王哲,田沈,孫大勇.MTHFR 基因多態(tài)性及同型半胱氨酸水平與血管性癡呆的關(guān)系〔J〕.中國誤診學(xué)雜志,2009;9(18):4308-9.

    30鐘巧瑩,盧禮賢,楊志華,等.血漿同型半胱氨酸水平及 MTHFR 基因多態(tài)性與血管性癡呆的關(guān)系〔J〕.解剖學(xué)研究,2007;29(6):432-4.

    31Nishiyama M,Kato Y,Hashimoto M,etal.Apolipoprotein E,methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutation and the risk of senile dementia-an epidemiological study using the polymerase chain reaction (PCR) method〔J〕.J Epidemiol Japan Epidemiol Assoc,2000;10(3):163-72.

    32Conroy JM,Trivedi G,Sovd T,etal.The allele frequency of mutations in four genes that confer enhanced susceptibility to venous thromboembolism in an unselected group of New York State newborns〔J〕.Thromb Res,2000;99(4):317-24.

    33Abbate R,Sardi I,Pepe G,etal.The high prevalence of thermolabile 5-10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) in Italians is not associated to an increased risk for coronary artery disease (CAD)〔J〕.Thromb Haemost,1998;79(4):727-30.

    〔2016-05-15修回〕

    (編輯曲莉)

    國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81273815,81503279)

    朱金墻(1985-),男,博士,助理研究員,主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病研究。

    李霖(1990-),女,博士在讀,主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病的研究。

    R743.9

    A

    1005-9202(2016)18-4638-03;doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.117

    1天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院

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