麻醉與阿爾茨海默病相關(guān)研究進(jìn)展

路琳,段宏軍,左明章

(國家老年醫(yī)學(xué)中心 北京醫(yī)院麻醉科,北京 100730)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,表現(xiàn)為大腦(特別是皮層和海馬)神經(jīng)元損失,以認(rèn)知障礙、記憶力損害以及人格改變?yōu)橹饕卣?。AD占老年癡呆的60%～80%,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,加重社會負(fù)擔(dān),2015年全球用于老年癡呆的費(fèi)用約8180億美元[1-2]。AD的病因復(fù)雜,是遺傳易感因素與各種環(huán)境因素的相互作用,目前有觀點(diǎn)提出手術(shù)麻醉也可能與AD發(fā)病相關(guān),本文就AD發(fā)病機(jī)制及手術(shù)麻醉與AD相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 AD病理改變及發(fā)病機(jī)制

AD主要的病理改變?yōu)榈矸蹣拥鞍椎某练e、老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)以及大量神經(jīng)元丟失。AD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)學(xué)說及假說眾多,如淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)假說、tau蛋白學(xué)說、氧化應(yīng)激與興奮毒性學(xué)說、炎癥和凋亡級聯(lián)反應(yīng)的激活、中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)代謝障礙,但目前AD發(fā)病機(jī)制仍不清楚。

與AD相關(guān)的2種重要異常蛋白是tau蛋白和Aβ淀粉樣蛋白。2000年Buee發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)異常磷酸化tau蛋白聚集存在于包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病患者中,tau蛋白可引起AD患者腦組織內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié),造成神經(jīng)毒性。Aβ淀粉樣蛋白最初從AD患者和唐氏綜合征患者的腦脊膜血管中分離出來,β-內(nèi)切酶先將APP切成APP-C99,然后γ-內(nèi)切酶再將APP-C99切成Aβ,不能被降解的Aβ亞型則沉積形成老年斑。突觸減少和功能障礙、神經(jīng)炎癥也參與AD病理過程。研究發(fā)現(xiàn)Aβ可以促進(jìn)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的內(nèi)吞作用,并阻斷NMDA激發(fā)的電流,NMDA受體部分拮抗劑美金剛能夠阻止異氟醚引起的細(xì)胞凋亡蛋白酶活化和細(xì)胞凋亡,而細(xì)胞凋亡蛋白酶的活化則依賴于胞質(zhì)內(nèi)鈣離子水平。血中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1(IL-1)水平的升高,也可導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能受損,與AD發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。RNA氧化應(yīng)激可能造成Aβ的累積及老年斑形成,AD患者腦脊液中RNA氧化產(chǎn)物8-氧化鳥苷與Aβ42含量變化具有一致性,SAMP8鼠作為AD的動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?隨著其增齡性變化,海馬內(nèi)Aβ沉積增多,RNA氧化產(chǎn)物8-氧化鳥苷也增加[3],提示RNA氧化應(yīng)激可能與AD相關(guān)。

2 臨床研究

目前的臨床研究大多支持手術(shù)麻醉與AD相關(guān)。韓國一項(xiàng)219 423例50歲以上患者的觀察研究[4],在校正了性別、年齡、合并癥等因素后,認(rèn)為既往全麻暴露史會導(dǎo)致癡呆,且全麻藥物、暴露時間、暴露次數(shù)、手術(shù)類型等因素均與癡呆相關(guān)。一項(xiàng)1410例老年患者的橫斷分析結(jié)果顯示[5]既往有手術(shù)麻醉暴露史的患者大腦皮質(zhì)較對照組薄,而大腦皮質(zhì)變薄可能與AD相關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究[6]發(fā)現(xiàn)吸入七氟醚能夠加速輕度隱匿認(rèn)知功能障礙發(fā)展為進(jìn)展性認(rèn)知功能障礙。另一隊列分析得到一致結(jié)論[7],認(rèn)為手術(shù)麻醉會加劇已有認(rèn)知功能減退的老年患者的臨床癥狀。但也有部分臨床研究持相反觀點(diǎn),美國弗吉尼亞大學(xué)臨床數(shù)據(jù)中心一項(xiàng)回顧性研究則認(rèn)為全麻脊柱手術(shù)不增加AD發(fā)病率,它回顧了1992～2004年間10 161例脊柱手術(shù)患者,其中26例為新診斷AD患者,發(fā)現(xiàn)手術(shù)及麻醉患者AD發(fā)病率與非手術(shù)麻醉患者無差異[8]。

有關(guān)兒童的臨床研究也存在2種觀點(diǎn)。一項(xiàng)回顧性出生隊列研究調(diào)查了5357例兒童,研究4歲之前麻醉藥物暴露史對于兒童讀寫語言和數(shù)學(xué)學(xué)習(xí)能力障礙的關(guān)系,其中593例兒童有全麻史,調(diào)查結(jié)果顯示既往全麻接受多種而非單一麻醉藥是學(xué)習(xí)障礙的顯著危險因素[9]。一項(xiàng)研究比較2歲患兒分別接受全麻和清醒椎管內(nèi)麻醉,顯示全麻并沒有引起認(rèn)知功能減退[10]。同樣的,另一臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)36個月前接受全麻的患兒相比于無暴露史的對照組在認(rèn)知、行為和記憶力方面無差異[11]。但各研究均有其不足和局限之處,麻醉與認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)能力以及癡呆的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

3 動物研究

用異氟醚聯(lián)合氧化亞氮(N2O)分別對6月齡和18月齡鼠進(jìn)行麻醉,發(fā)現(xiàn)18月齡鼠麻醉后出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力障礙[12]。異氟醚造成老齡鼠認(rèn)知障礙可能是通過增加APP mRNA的表達(dá)和APP蛋白的消耗,同時促進(jìn)Aβ42的產(chǎn)生、聚集和沉積[13]。然而,同樣18月齡鼠在丙泊酚靜脈麻醉2 d后空間學(xué)習(xí)記憶與對照組比較無差異[14]。有報道顯示[15]3倍劑量丙泊酚重復(fù)作用于APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠,并不會加劇Aβ老年斑聚集和神經(jīng)突觸的損傷。與七氟醚全身麻醉相比,丙泊酚的全身麻醉可能會降低老年人在重大癌癥手術(shù)后延遲神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)的發(fā)生率[16]。這提示可能并非全身麻醉狀態(tài)造成空間學(xué)習(xí)記憶損害,而是不同麻醉藥物的選擇可能對老年人學(xué)習(xí)記憶功能有不同的影響。同時麻醉藥物不僅對高齡動物產(chǎn)生影響,對于新生或孕期動物也有影響。非人類靈長類新生動物多次的七氟醚暴露史可造成認(rèn)知、記憶和行為能力的持續(xù)下降[17]。采用異氟醚對妊娠早期小鼠進(jìn)行麻醉,可觀察到子鼠自發(fā)運(yùn)動能力以及學(xué)習(xí)記憶能力均弱于對照組,可推測母體麻醉可能造成新生兒大腦功能受損,同時新生兒接受麻醉越早對其腦功能影響越大[18]。七氟醚作用于孕期鼠會造成新生子鼠神經(jīng)毒性和學(xué)習(xí)記憶能力降低[19],還可引起幼鼠tau蛋白磷酸化和糖元合成激酶3β活化[20]。近年來針對手術(shù)麻醉與轉(zhuǎn)基因AD動物模型的研究也越來越多。有研究比較異氟醚和地氟醚麻醉下對AD轉(zhuǎn)基因FAD5X小鼠進(jìn)行手術(shù),發(fā)現(xiàn)異氟醚麻醉下手術(shù)會增加Barnes迷宮測試的逃避潛伏期和逃避距離,并降低突觸后密度-95、突觸素和ATP水平[21]。另一研究[22]指出手術(shù)麻醉可能通過線粒體相關(guān)機(jī)制,引起了AD轉(zhuǎn)基因小鼠的性別依賴性認(rèn)知障礙和海馬突觸標(biāo)記物水平的降低。

4 細(xì)胞研究

2004年Eckenhoff等[23]研究指出吸入麻醉藥能夠加強(qiáng)AD相關(guān)蛋白Aβ的聚集和細(xì)胞毒性,提示吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性可能與神經(jīng)退行性疾病、癡呆等相關(guān)。2006年Xie等[24]利用轉(zhuǎn)入APP基因的H4人膠質(zhì)細(xì)胞系作為細(xì)胞模型,通過2%異氟醚麻醉6 h,發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)的異氟醚濃度能夠引起人膠質(zhì)細(xì)胞系細(xì)胞凋亡,改變APP表達(dá)過程,增加Aβ表達(dá)量,并提出APP表達(dá)過程的改變造成Aβ聚集是AD發(fā)病機(jī)制中的重要過程,因此,異氟醚吸入麻醉可能使腦Aβ高表達(dá)的患者和老年患者發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙風(fēng)險升高。

異氟醚的神經(jīng)毒性作用可能與濃度有關(guān),不同濃度異氟醚可產(chǎn)生雙效作用。用0.7%、1.4%、2.8%濃度的異氟醚對神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行麻醉處理,發(fā)現(xiàn)1.4%和2.8%濃度異氟醚能夠減少細(xì)胞分裂增殖,而0.7%濃度則無此效應(yīng),由此推斷超過肺泡氣最低有效濃度的高濃度異氟醚能夠減少干細(xì)胞分裂,低濃度則不然[25]。低氧可引起細(xì)胞凋亡蛋白酶活化、增強(qiáng)肺泡氣最低有效濃度蛋白裂解酶活性,0.5%異氟醚可減弱這一作用,2%異氟醚則增強(qiáng)這一作用,同時2%異氟醚還可加強(qiáng)低氧導(dǎo)致的Bcl-2家族蛋白水平升高[26]。

綜上所述,近年來有關(guān)麻醉對于認(rèn)知功能影響和AD的關(guān)系的研究如火如荼。然而麻醉藥產(chǎn)生神經(jīng)毒性和腦損傷的機(jī)制仍不清楚,目前大多數(shù)研究者認(rèn)為可能與淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白磷酸化、氧化應(yīng)激與興奮毒性、炎癥和凋亡級聯(lián)反應(yīng)的激活、中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)代謝障礙等相關(guān)。同時缺乏手術(shù)麻醉與AD相關(guān)性的臨床長期數(shù)據(jù),這種相關(guān)性的確立需要更多大樣本臨床數(shù)據(jù)的支持。在細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)水平上,相關(guān)病理生理機(jī)制的研究一直不斷,手術(shù)麻醉對AD轉(zhuǎn)基因動物模型認(rèn)知功能影響的研究也層出不窮,但仍缺乏手術(shù)麻醉過程中單純麻醉因素對于AD病程影響的研究。同時大多研究終點(diǎn)為認(rèn)知功能的改變和生物學(xué)標(biāo)志物的變化,僅為AD診斷標(biāo)準(zhǔn)中的幾點(diǎn),不能明確診斷AD?？傊?麻醉與AD相關(guān)性仍不明確,需要更多臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證及支持。