食欲素與腫瘤關(guān)系的研究進展

賀嬋嬋，張 蓉，張 華，羅 明，呼圣娟

750000寧夏銀川市，寧夏醫(yī)科大學(xué)(賀嬋嬋，張蓉)，寧夏人民醫(yī)院消化內(nèi)科(張華，羅明，呼圣娟)

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·新進展·

食欲素與腫瘤關(guān)系的研究進展

賀嬋嬋，張 蓉，張 華，羅 明，呼圣娟

750000寧夏銀川市，寧夏醫(yī)科大學(xué)(賀嬋嬋，張蓉)，寧夏人民醫(yī)院消化內(nèi)科(張華，羅明，呼圣娟)

【摘要】食欲素是由下丘腦神經(jīng)元合成和分泌的神經(jīng)肽，具有調(diào)節(jié)攝食行為、能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌、睡眠和覺醒、獎賞以及應(yīng)激等生理功能。近年研究提示，食欲素參與多種腫瘤的發(fā)生，調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖和凋亡。本文對食欲素與結(jié)直腸、肝臟、胃、前列腺及腎上腺腫瘤關(guān)系的研究進行綜述，探討食欲素參與腫瘤發(fā)生的機制，為腫瘤的治療發(fā)現(xiàn)新的靶點。

【關(guān)鍵詞】腫瘤；食欲素；細胞凋亡；細胞增殖

賀嬋嬋，張蓉，張華，等.食欲素與腫瘤關(guān)系的研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(8)：986-988.[www.chinagp.net]

He CC，Zhang R，Zhang H，et al.Research progress of the relationship between orexins and tumors[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：986-988.

食欲素又名增食欲素、胖素、食欲肽、增食因子等，合成食欲素的神經(jīng)元胞體主要分布在下丘腦外側(cè)區(qū)、穹窿周圍區(qū)和背內(nèi)側(cè)核。研究發(fā)現(xiàn)，食欲素還參與了多種腫瘤的病理生理過程，本文就食欲素與各種腫瘤的關(guān)系進行綜述。

1食欲素的發(fā)現(xiàn)及其生理功能

食欲素是Sakurai等[1]在1998年發(fā)現(xiàn)的全新的神經(jīng)肽家族，因最初發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)攝食行為方面有重要作用，故引用希臘文Orexin(意為食欲)命名。食欲素包括2個單體，即OrexinA(OXA)和OrexinB(OXB)，通過激活兩種G蛋白偶聯(lián)受體(OX1-R和OX2-R)發(fā)揮生物學(xué)作用，二者起源于相同前體——前食欲素原(ppOX)，ppOX的mRNA高度特異性地表達于外側(cè)下丘腦及其毗鄰區(qū)域。而早在1993年，Bernardis等[2]即證實，該區(qū)域是管理進食及調(diào)節(jié)能量平衡的神經(jīng)中樞。Sakurai等[1]認為，OX1-R是OXA的選擇性受體，而OX2-R是OXA和OXB的非選擇性受體。

食欲素神經(jīng)元雖然數(shù)量較少，但與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛聯(lián)系，在調(diào)節(jié)攝食行為、能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌、睡眠和覺醒、獎賞以及應(yīng)激等生理功能方面有重要作用[3]，Okumura等[4]向腦室內(nèi)注射食欲素證實，OXA和OXB均能產(chǎn)生劑量依賴式的促進動物進食行為。有學(xué)者證實食欲素促進進食的作用主要是由OX1-R介導(dǎo)的，因OX1-R的特異性拮抗劑SB334867可抑制禁食后和注射OXA引起的進食行為[5]。食欲素系統(tǒng)還參與精神心理活動調(diào)節(jié)[6]，有研究發(fā)現(xiàn)患有精神分裂癥者較正常人有著更高的血漿食欲素水平[7]。

近年研究表明，食欲素與多種疾病之間存在聯(lián)系，如飲食誘導(dǎo)的肥胖癥及糖尿病[8-9]、嗜睡癥[10-11]、焦慮癥[12]、藥物成癮[13]、阿爾茨海默病[14]、睡眠呼吸暫停綜合征[15]等。食欲素在能量平衡方面的作用不僅僅是促進進食，多項研究證明，不論在人還是動物，食欲素向食欲素受體發(fā)出較高的信號可使個體避免肥胖，這可能由于食欲素信號系統(tǒng)與身體活動呈正相關(guān)，該機制亦說明增加食欲素信號能運用于減肥治療[16]。Marino等[17]的研究指出，下丘腦食欲素神經(jīng)元能夠刺激交感神經(jīng)節(jié)前纖維和副交感神經(jīng)，通過改變自主神經(jīng)來對血糖進行雙重調(diào)節(jié)，不僅如此，食欲素還可通過調(diào)控人體的生物鐘來調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖的生成。Yao等[15]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血漿OXA水平明顯升高，并與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)呈正相關(guān)，與血氧分壓及血氧飽和度呈負相關(guān)，與體質(zhì)量無明顯相關(guān)性，表明OXA可能在慢性阻塞性肺疾病患者睡眠-覺醒的過程中發(fā)揮重要作用。

2食欲素與腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸、前列腺、胰腺等腫瘤中，食欲素作用于其受體可抑制腫瘤細胞生長，并可促進腫瘤細胞的凋亡[18-19]，其機制可能是OX1-R上表達有免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)，該受體受到激活后，可啟動ITIM，引起酪氨酸磷酸酶(SHP)-2的聚集及激活而產(chǎn)生促凋亡作用[20]。但是，食欲素信號系統(tǒng)在不同腫瘤中發(fā)揮的作用并不完全相同。

2.1食欲素與結(jié)直腸腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，對OX1-R表達陽性的結(jié)直腸腫瘤組織應(yīng)用食欲素制劑可引起腫瘤細胞的凋亡[21-22]。Voisin等[21]對38例已確診為結(jié)直腸腫瘤患者的腫瘤組織進行OX1-R測定發(fā)現(xiàn)，不論其原發(fā)部位、出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移后的原位及轉(zhuǎn)移腫瘤組織，經(jīng)免疫組化方法均檢測到OX1-R的異常表達，并且用相同的方法證實相鄰正常的結(jié)腸組織、肝組織均無OX1-R的表達。進一步實驗后發(fā)現(xiàn)，OX1-R陽性的結(jié)腸癌患者的癌組織或其轉(zhuǎn)移灶癌細胞應(yīng)用食欲素受體激動劑后，食欲素可促進腫瘤細胞甚至是已對化療藥物5-氟尿嘧啶產(chǎn)生耐藥的腫瘤細胞凋亡。當向裸鼠移植了人類結(jié)腸癌細胞后，在應(yīng)用食欲素受體激動劑后發(fā)現(xiàn)其可減慢甚至阻止腫瘤細胞的生長增殖。該研究證明食欲素受體激動劑將是結(jié)腸癌的重要治療制劑，甚至在發(fā)生轉(zhuǎn)移或化療耐藥的情況下依舊有效。Rouet-Benzineb等[22]研究發(fā)現(xiàn)，食欲素對多個結(jié)腸癌細胞系HT29-D4、Caco-2、SW480和LoVo均有促凋亡作用，但卻不會促進正常結(jié)腸上皮細胞凋亡。食欲素誘導(dǎo)細胞凋亡，與位于線粒體內(nèi)外膜之間的細胞色素C釋放到胞質(zhì)中并啟動caspase-3活化有關(guān)。

2.2食欲素與肝臟腫瘤研究顯示，OXA能抑制肝癌Hep G2細胞的增殖，其作用效率呈濃度依賴性，OXA濃度越高，對Hep G2細胞的抑制效率越高。通過流式細胞儀檢測，OXA能夠顯著阻滯Hep G2細胞于G0/G1期，抑制細胞增殖；同時OXA顯著提高了Hep G2細胞的凋亡率，提示OXA對Hep G2細胞具有抑制增殖、促進凋亡的作用[23]。該研究進一步發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用OX1-R選擇性拮抗劑SB408124干預(yù)肝癌細胞后，OXA對Hep G2細胞的抑制增殖和促進凋亡作用減弱，說明OXA通過OX1-R發(fā)揮作用。OXA作用于OX1-R從而實現(xiàn)阻滯Hep G2細胞周期于G0/G1期抑制細胞增殖，并通過調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bax和Bcl-2的表達促進細胞凋亡。

2.3食欲素與胃部腫瘤食欲素系統(tǒng)與胃癌的關(guān)系并不十分明確，有研究報道，OXA能夠呈劑量-時間依賴性地抑制胃癌SGC7901細胞的增殖，OXA作用于胃癌SGC7901細胞后其凋亡率明顯增高[24-25]。Liu等[24]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)OXA處理后的胃癌細胞可以減少Bcl-2的表達，Bax表達上調(diào)，細胞色素C蛋白表達明顯增加；更多的caspase-3酶原活化，從而導(dǎo)致細胞凋亡，并且使用OX1-R選擇性受體拮抗劑SB408124處理該細胞后，發(fā)現(xiàn)細胞凋亡及其抑制作用均明顯下降，再次說明其通過OX1-R實現(xiàn)促細胞凋亡作用。然而，另一項研究卻有不同的觀點，該研究發(fā)現(xiàn)OXA可刺激胃癌BGC823細胞OX1-R的表達，不僅促進胃癌BGC823細胞的增殖，還抑制其凋亡，對胃癌BGC823細胞具有保護作用[26]。故食欲素對胃癌的作用及其機制有待進一步研究探索。

2.4食欲素與前列腺腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織可表達OX1-R，且在非雄激素依賴型前列腺癌中，該受體的激活可引起癌細胞的凋亡，推測其是因OX1-R可改變腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)境所致[27]。另有研究應(yīng)用實時熒光聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)檢測來自正常前列腺、良性前列腺增生的組織均未發(fā)現(xiàn)ppOX或OX1-R的表達，用該方法檢測良性增生的前列腺組織中發(fā)現(xiàn)OX2-R表達水平較正常組織高30～40倍，采用免疫蛋白印跡法同樣檢測到OX2-R表達較正常組織高，良性前列腺增生及前列腺癌患者較正常人群OXA濃度低，相反OXB在所有受試者中濃度相近，推測OXA及OX2-R很可能參與良性前列腺增生的發(fā)生機制[28]。雖然食欲素均參與了前列腺癌及良性增生的發(fā)生，但其在兩種病變中的作用仍存在一定差異，尚需更多研究明確。

2.5食欲素與腎上腺腫瘤Wenzel等[29]提出，除了腦組織，食欲素受體還存在于腎上腺組織，并參與類固醇的生成過程。該研究采用定量PCR方法檢測腎上腺細胞NCI H295R，發(fā)現(xiàn)該細胞OX2-R高表達，并在用OXA處理后出現(xiàn)皮質(zhì)醇合成率顯著上升，包括醛固酮合酶、11β-羥化酶、3β-羥化醛固酮脫氫酶、21-羥化酶等mRNA。然而用OXB處理后，雖然也有3β-羥化醛固醇脫氫酶、21-羥化酶的上升，但程度不及前者，證明食欲素系統(tǒng)通過對類固醇生成相關(guān)酶類進行調(diào)節(jié)，進而影響腎上腺組織類固醇的生成。另有研究發(fā)現(xiàn)，OX1-R及OX2-R在腎上腺腺瘤組織中表達水平高于正常的腎上腺皮質(zhì)組織，OXA或OXB作用于其受體后可促進腺瘤細胞的增殖，OX1-R在分泌皮質(zhì)醇的腎上腺腺瘤組織中過度表達，說明食欲素系統(tǒng)可能參與腺瘤的自分泌行為并參與調(diào)控腺瘤細胞的增殖[30]。Mazzocchi等[31]在OXA和OXB處理后的良性分泌性嗜鉻細胞瘤切片中觀察到嗜鉻細胞瘤兒茶酚胺的釋放增加。另有研究提示，OX2-R亦存在于胰腺癌組織中，該受體激活后同樣可引起腫瘤細胞的凋亡及生長抑制[32]。

總之，腫瘤是危害人類健康的重大疾病，探明各類腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制，尋求有效的治療靶點是臨床治療和科學(xué)研究的熱點。食欲素系統(tǒng)被證實參與調(diào)節(jié)多種腫瘤細胞的增殖和凋亡環(huán)節(jié)，但該效應(yīng)是得益于自身下丘腦分泌抑制或是食欲素的外源性攝取，尚不明確。且就目前研究而言，食欲素系統(tǒng)對不同腫瘤的作用的研究結(jié)果并不十分一致，甚至有研究提出食欲素可促進某些腫瘤細胞增殖[26]，因此仍需更多的科學(xué)研究以明確食欲素系統(tǒng)在治療腫瘤方面的作用。

作者貢獻:賀嬋嬋進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；張蓉、羅明、張華進行課題實施、評估、資料收集；呼圣娟進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]Sakurai T，Amemiya A，Ishii M，et al.Orexins and orexin receptors:a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior[J].Cell，1998，92(5):573-585.

[2]Bernardis LL，Bellinger LL.The lateral hypothalamic area revisited:neuroanatomy，body weight regulation，neuroendocrinology and metabolism[J].Neurosci Biobehav Rev，1993，17(2):141-193.

[3]Willie JT，Chemelli RM，Sinton CM，et al.To eat or to sleep? Orexin in the regulation of feeding and wakefulness[J].Ann Rev Neurosci，2001，24:429-458.

[4]Okumura T，Takakusaki K.Role of orexin in central regulation of gastrointestinal founctions[J].J Gastroenterol，2008，43(9):652-660.

[5]Ishii Y，Blundell JE，Halford JC，et al.Satiety enhancement by selective orexin-1 antagonist SB-334867：influence of test context and profile comparison with CCK-8S[J].Behav Brain Res，2005，160(1):11-24.

[6]Yeoh JW，Campbell EJ，James MH，et al.Orexin antagonists for neuropsychiatric disease:progress and potential pitfalls[J].Front Neurosci，2014(8):36.

[7]Chien YL，Liu CM，Shan JC，et al.Elevated plasma orexin A levels in a subgroup of patients with schizophrenia associated with fewer negative and disorganized symptoms[J].Psychoneuroendocrinology，2015，53:1-9.

[8]Tsuneki H，Murata S，Anzawa Y，et al.Age-related insulin resistance in hypothalamus and peripheral tissues of orexin knockout mice[J].Diabetologia，2008，51(4):657-667.

[9]Funato H，Tsai AL，Willie JT，et al.Enhanced orexin receptor-2 signaling prevents diet-induced obesity and improves leptin sensitivity[J].Cell metab，2009，9(1):64-76.

[10]Chemeilli RM，Willie JT，Sinton CM，et al.Narcolepsy in orexin knockout mice:molecular genetics of sleep regulation[J].Cell，1999，98(4):437-451.

[11]Lin L，F(xiàn)araco J，Li R，et al.The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin(orexin) receptor 2 gene[J].Cell，1999，98(3):365-376.

[12]Johnson PL，Truitt W，F(xiàn)itz SD，et al.A key role for orexin in panic anxiety[J].Nat Med，2009，16(1):111-115.

[13]Hollander JA，Lu Q，Cameron MD，et al.Insular hypocretin transmission regulates nicotine reward[J].Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(49):19480-19485.

[14]Kang JE，Lim MM，Bateman RJ，et al.Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle[J].Science，2009，326(5955):1005-1007.

[15]Yao X，Yang H，Zhang G，et al.Plasma orexin-A level in patients with obstructive apnea-hypopnea syndrome[J].Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi，2006，20(12):547-549.

[16]Kotz C，Nixon J，Butterick T，et al.Brain orexin promotes obesity resistance[J].Ann N Y Acad Sci，2012，1264:72-86.

[17]Marino JS，Xu Y，Hill JW.Central insulin and leptin-mediated autonomic control of glucose homeostasis[J].Trends Endocrinol Metab，2011，22(7):275-285.

[18]Xu TR，Yang Y，Ward R，et al.Orexin receptors:multi-functional therapeutic targets for sleeping disorders，eating disorders，drug addiction，cancers and other physiological disorders[J].Cell Signal，2013，25(12):2413-2423.

[19]Laburthe M，Voisin T，El Firar A.Orexins/hypocretins and orexin receptors in apoptosis:a mini-review[J].Acta Physiol(Oxf)，2010，198(3):393-402.

[20]El Firar A，Voisin T，Rouyer-Fessard C，et al.Discovery of a functional immunoreceptor tyrosine-based switch motif in a 7-transmembrane-spanning receptor:role in the orexin receptor OX1R-driven apoptosis[J].FASEB J，2009，23(12):4069-4080.

[21]Voisin T，El Firar A，F(xiàn)asseu M，et al.Aberrant expression of OX1 receptors for orexins in colon cancers and liver metastases:an openable gate to apoptosis[J].Cancer Res，2011，71(9):3341-3351.

[22]Rouet-Benzineb P，Rouyer-Fessard C，Jarry A，et al.Orexins acting at native OX1 Receptor in colon cancer and neuroblastoma cells or at recombinant OX1 receptor suppress cell growth by inducing apoptosis[J].J Biol Chem，2004，279(44):45875-45886.

[23]隋承光，孟凡東，吳迪，等.食欲素A對人肝癌細胞Hep G2增殖和凋亡的影響及機制[J].解剖科學(xué)進展，2014，20(6):534-538.

[24]Liu Y，Zhao Y，Ju S，et al.Orexin A upregulates the protein expression of OX1R and enhances the proliferation of SGC-7901 gastric cancer cells through the ERK signaling pathway[J].Int J Mol Med，2015，35(2):539-545.

[25]Gao ZF，Zhang JF，F(xiàn)ei SJ，et al.Orexin A promotes the apoptosis of human gastric cancer cell SGC7901[J].Basic & Clinical Medicine，2014，34(1)：98-103.(in Chinese)

高之峰，張建福，費素娟，等.食欲素A促人胃癌SGC7901細胞凋亡[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，34(1)：98-103.

[26]Wen J，Zhao Y，Shen Y，et al.Effect of orexin A on apoptosis in BGC-823 gastric cancer cells via OX1R through the AKT signaling pathway[J].Mol Med Rep，2015，11(5):3439-3444.

[27]Alexandre D，Hautot C，Mehio M，et al.The orexin type 1 receptor is overexpressed in advanced prostate cancer with a neuroendocrine differentiation，and mediates apoptosis[J].Eur J Cancer，2014，50(12):2126-2133.

[28]Malendowicz W，Szyszka M，Ziolkowska A，et al.Elevated expression of orexin receptor 2(HCRTR2) in benign prostatic hyperplasia is accompanied by lowered serum orexin A concentrations[J].Int J Mol Med，2011，27(3):377-383.

[29]Wenzel J，Grabinski N，Knopp CA，et al.Hypocretin/orexin increases the expression of steroidogenic enzymesin human adrenocortical NCI H295R cells[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2009，297(5):1601-1609.

[30]Spinazzi R，Rucinski M，Neri G，et al.Preproorexin and orexin receptors are expressed in cortisol-secreting adrenocortical adenomas，and orexins stimulate in vitro cortisol secretion and growth of tumor cells[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90(6):3544-3549.

[31]Mazzocchi G，Malendowicz LK，Aragona F，et al.Human pheochromocytomas express orexin receptor type 2 gene and display an in vitro secretory response toorexins A and B[J].J Clin Endocrinol Metab，2001，86(10):4818-4821.

[32]Voisin T，F(xiàn)irar A，Avondo V，et al.Orexin-induced apoptosis:the key role of the seven-transmembrane domain orexin type 2 receptor[J].Endocrinology，2006，147(10):4977-4984.

(本文編輯：吳立波)

Research Progress of the Relationship Between Orexins and Tumors

HEChan-chan，ZHANGRong，ZHANGHua，etal.

NingxiaMedicalUniversity，Yinchuan750000，China

【Abstract】Orexins are neuropeptides which synthesized and secreted from hypothalamic neurons，The Orexin signaling system mainly participates the regulation of eating，energy expenditure，neuroendocrine，sleep and waking cycle，reward system and stress response.In recent years，some research suggests that orexin system also take part in the regulation of the proliferation and apoptosis of cancer cells.This paper is a summary of literatures on the relationship between Orexins and colon cancer，liver cancer，gastric cancer，esophagus carcinoma，and by exploring the mechanism of orexin system at different cance，to find a new target for the treatment of tumor.

【Key words】Neoplasms；Orexin；Apoptosis；Cell proliferation

(收稿日期：2015-08-23；修回日期：2015-12-19)

【中圖分類號】R 739.9

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.027

通信作者：呼圣娟，750000寧夏銀川市，寧夏人民醫(yī)院消化內(nèi)科；E-mail：hsj.judy@163.com