藏藥鐮形棘豆的化學成分、藥理作用及毒理學研究進展Δ

陳錦珊，楊欽磊，劉曉玲，李紅娜，林小鳳（.解放軍第75醫(yī)院/廈門大學附屬東南醫(yī)院制劑科，福建漳州6000；.福州華為醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司，福州　5005；.解放軍第75醫(yī)院/廈門大學附屬東南醫(yī)院藥學科，福建漳州　6000）

·民族醫(yī)藥·

藏藥鐮形棘豆的化學成分、藥理作用及毒理學研究進展Δ

陳錦珊1＊，楊欽磊2，劉曉玲1，李紅娜3，林小鳳3（1.解放軍第175醫(yī)院/廈門大學附屬東南醫(yī)院制劑科，福建漳州363000；2.福州華為醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司，福州350015；3.解放軍第175醫(yī)院/廈門大學附屬東南醫(yī)院藥學科，福建漳州363000）

目的：為進一步研究和開發(fā)利用藏藥鐮形棘豆提供參考。方法：以“鐮形棘豆”“莪達夏”“化學成分”“藥理作用”“毒理學”“Oxytropis”“Oxytropis falcata”“Oxytropis falcata Bunge”“Chemical constituents”“Chemical composition”“Pharmacologic actions”“Toxicology”等為

，組合查詢2010年1月－2016年2月在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻，對鐮形棘豆的化學成分、藥理作用、毒理學研究及臨床應用進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻81篇，其中有效文獻46篇。目前從鐮形棘豆中分離鑒定的化學成分主要包括黃酮類、生物堿類、甾體及萜類等化合物，其具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗膿毒癥、抗氧化、防紫外線損傷、抗缺血缺氧性損傷、抗腫瘤、免疫調節(jié)、抗纖維化、促凝止血、抑菌、止咳祛痰等廣泛的藥理作用；毒性研究報道并不多見；鐮形棘豆除在藏醫(yī)中常被用來治療疫癘、麻風、感冒、便血、骨傷、刀傷等之外，現(xiàn)已有一些以鐮形棘豆為主要組成的上市藥品和醫(yī)院制劑應用于臨床。今后應加強其藥理、藥效、作用機制和毒理學研究。

鐮形棘豆；化學成分；藥理作用；毒理學；研究進展

藏藥鐮形棘豆（Oxytropis falcata Bunge），又名“莪達夏”，系豆科棘豆屬（Oxytropis D.C.）的多年生無莖草本植物，以全草入藥。其主產于我國西藏、青海、甘肅南部、四川西部等地的高海拔地區(qū)，資源豐富。鐮形棘豆味辛、性寒，入肺、脾二經，享有“草藥之王”之譽[1]。魏學紅等[2]曾從化學成分、藥理作用、臨床應用三個方面對鐮形棘豆進行總結。近年來，有關鐮形棘豆的研究引起了國內醫(yī)藥科研工作者的廣泛關注。為了更全面地了解該植物的研究新進展，筆者以“鐮形棘豆”“莪達夏”“化學成分”“藥理作用”“毒理學”“Oxytropis”“Oxytropis falcata”“Oxytropis falcata Bunge”“Chemical constituents”“Chemical composition”“Pharmacologic actions”“Toxicology”等為關鍵詞，組合查詢2010年1月－2016年2月在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻81篇，其中有效文獻46篇。現(xiàn)對鐮形棘豆的化學成分、藥理作用、毒理學研究及臨床應用進行綜述，以期為其進一步研究和開發(fā)利用提供參考。

1　鐮形棘豆的化學成分

1.1黃酮類化合物

黃酮類化合物是鐮形棘豆的主要活性成分，目前已分離得到的黃酮類化合物多達二十余種[3-5]。據目前最新文獻報道，Zhang XJ等[6]通過質譜、核磁共振波譜以及圓二色譜等波譜法確定，從鐮形棘豆中分離得到27個黃酮類成分，其中異黃酮10個、二氫黃酮9個、二氫查耳酮3個、黃酮醇3個、黃烷2個。

1.2生物堿類化合物

生物堿類化合物既是鐮形棘豆的主要活性成分，也是潛在的毒性成分，分為吲哚里西啶類、喹諾里西啶類和酰胺類3類。其中，吲哚里西啶類以苦馬豆素及其類似物為主，喹諾里西啶類以黃華堿和臭豆堿為代表，酰胺類以N-（2-苯乙基）-肉桂酰胺為代表[4]。上述3類生物堿類化合物的極性差別較大，其中吲哚里西啶類極性較大，酰胺類次之，喹諾里西啶類最小。

1.3其他化合物

從鐮形棘豆中分離得到的化合物還有β-胡蘿卜苷、β-谷甾醇、豆甾醇、羽扇豆醇等甾體及萜類化合物，以及黃芹素[3]、多糖[7]、花生酸、十六碳酸乙酯、正二十九烷、揮發(fā)油、有機酸、鞣質等化合物。

2　鐮形棘豆的藥理作用

2.1抗炎鎮(zhèn)痛作用

代現(xiàn)平等[8]通過實驗發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆總提取物經灌胃給藥，可明顯減少由醋酸引起的小鼠扭體次數，還可明顯減輕二甲苯致小鼠耳廓腫脹程度和模型大鼠肉芽組織的增生，表明其具有良好的外周抗炎和鎮(zhèn)痛活性。瞿敏明、Chen ZP等[9-11]通過小鼠耳腫脹模型、大鼠佐劑關節(jié)炎模型、熱板法和醋酸扭體法發(fā)現(xiàn)，高劑量（3.120 g/kg）的鐮形棘豆總黃酮與揮發(fā)油組合物經皮給藥具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛活性。古秋莉等[12]通過二甲苯誘導小鼠耳腫脹、冰醋酸誘導小鼠腹腔毛細管通透性、蛋清致大鼠足跖腫脹、棉球致大鼠肉芽腫的方法，發(fā)現(xiàn)鐮形棘豆中的鼠李檸檬素對腫脹、滲出急性炎癥模型和肉芽腫慢性炎癥模型具有一定的抑制作用，且抑制炎癥的強度與劑量呈正相關，并初步確定鼠李檸檬素是鐮形棘豆發(fā)揮抗炎作用的重要成分之一。張麗等[13]也發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆中的黃酮苷元具有一定的抗炎作用。Yang GM等[14]推測，鐮形棘豆總黃酮部位的抗炎機制可能與抑制炎癥介質前列腺素E2的水平，降低機體脂質過氧化的程度，以及提高機體抗氧化酶的活性有關。

2.2抗膿毒癥作用

周瀛等[15]采用盲腸結扎穿孔術制備動物膿毒癥模型，通過實驗發(fā)現(xiàn)鐮形棘豆的水提取物能下調膿毒癥大鼠血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素6（IL-6）的水平，上調IL-10的水平，從而發(fā)揮抗炎和免疫調節(jié)作用。這表明鐮形棘豆具有抗炎和免疫調節(jié)作用，有進一步開發(fā)為臨床治療膿毒癥新藥的潛在可能性。

2.3抗氧化作用

Wang D等[16]通過實驗發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆總黃酮成分中的5，7-二羥基-4′-甲氧基黃酮醇具有很強的體外清除自由基活性。李茂星等[17]采用亞鐵離子催化過氧化氫（H2O2）產生羥自由基（·OH）的方法以及清除1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基法，發(fā)現(xiàn)鐮形棘豆總黃酮具有良好的體外抗氧化能力，且活性與劑量呈正相關。尉麗力等[18]對D-半乳糖致亞急性衰老小鼠連續(xù)灌胃70 d后發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，棘豆總黃酮水溶液的低劑量組（500 mg/kg）小鼠血漿和肝臟中的超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，心臟和肝臟中的丙二醛（MDA）含量降低，心臟和肝臟中的谷胱甘肽（GSH）含量升高，表明其具有明顯的抗氧化衰老作用。

2.4防紫外線損傷作用

陳錦珊等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆黃酮化合物對中波紫外線（280～320 nm）照射所致的細胞損傷有一定保護作用，可使體外培養(yǎng)人角質細胞系（HaCaT）中的TNF-α和IL-10的分泌量降低，TNF-α mRNA、IL-10 mRNA表達水平下降，推測抑制炎癥細胞因子分泌可能是其減輕紫外線輻射損傷的機制之一。李茂星等[20]使用自制的鐮形棘豆總黃酮霜作用于中波紫外線所致的大鼠皮膚損傷，發(fā)現(xiàn)鐮形棘豆總黃酮霜能有效防止紫外線照射對皮膚造成的外觀和病理學損傷，且與提高皮膚組織中SOD、GSH過氧化物酶（GSH-Px）、GSH S-轉移酶（GST）、過氧化氫酶（CAT）活性及羥脯氨酸（Hyp）的含量，降低MDA和·OH的含量及GSH的活性有關，表明其具有防紫外線損傷的作用。

2.5抗缺血缺氧性損傷作用

杜恒等[21]通過制備大鼠心肌缺血-再灌注模型，采用組織形態(tài)學觀察和酶聯(lián)免疫法檢測發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆醇提取物可以顯著減少心肌細胞凋亡的數量，具有抗缺血缺氧性損傷的保護作用；其機制可能與上調對細胞凋亡有抑制作用的B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）基因的蛋白表達，以及下調可促進細胞凋亡的Bax基因的蛋白表達有關。李振等[22]通過實驗測定大鼠心肌缺血-再灌注40 min后血清中肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、SOD、GSH-Px的活性以及MDA的含量發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆醇提取物可以顯著降低CK、LDH和MDA的含量，并升高血清SOD和GSH-Px的活力，表明其對缺血-再灌注心肌損傷有抗氧化保護作用。張得鈞、姜若菲等[23-24]通過實驗發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆的水提取物、氯仿部位和乙酸乙酯部位可降低大鼠心肌缺血-再灌注損傷的心肌組織中一氧化氮合酶（NOS）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的活性和一氧化氮（NO）的含量水平，從而對心肌損傷產生保護作用。

2.6抗腫瘤作用

陳醒等[25]發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆總生物堿的高、中、低劑量組（90、60、30 mg/kg）對S180荷瘤小鼠的抑瘤率分別為74.8%、79.3%、69.4%，各劑量組對S180荷瘤小鼠的胸腺指數和脾指數均高于環(huán)磷酰胺組（20 mg/kg）和生理鹽水組，但無顯著性差異，而且對小鼠肝脾損傷較小。由此推測，鐮形棘豆總生物堿抗腫瘤作用的機制可能是通過增強小鼠的免疫調節(jié)功能來實現(xiàn)的。陳醒、楊光明等[26-29]通過研究還發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆的揮發(fā)油和總黃酮可明顯抑制人肝癌SMMC-7721細胞的增殖，并誘導細胞凋亡；其機制可能與下調基質金屬蛋白酶2（MMP-2）的分泌量和轉錄水平，以及下調Bcl-2表達和降低Bcl-2/Bax的比值有關。顧青等[4]從鐮形棘豆乙醇提取物中分離得到2′，4′-二羥基查耳酮，研究表明其對人肝癌細胞HepG2、人肝癌細胞SMMC-7721、人肝癌細胞HuH7、人乳腺癌細胞MDA-MB-231以及小鼠黑色素瘤細胞B16F10等5種腫瘤細胞均具有明顯的抑制作用。扎西東主等[30]發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆的水提取物可抑制體外培養(yǎng)的人乳腺癌MCF-7細胞的增殖，其抑制作用與誘導腫瘤細胞凋亡的機制有關。

2.7免疫調節(jié)作用

郭敏等[31]通過巨噬細胞炭粒廓清試驗、巨噬細胞吞噬雞紅細胞試驗、免疫抑制小鼠器官指數測定等方法發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆中的鼠李檸檬素具有一定的免疫增強作用，可促進小鼠雞紅細胞免疫后脾細胞血清溶血素的形成。

2.8抗纖維化作用

高博等[32]通過實驗發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆總黃酮在一定程度上能夠抑制轉化生長因子β1（TGF-β1）誘導的人腎小管上皮細胞（HK-2）分泌細胞外基質成分Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原和纖連蛋白的mRNA表達，減少Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的分泌，表明其具有防治腎間質纖維化的作用。王曉紅、李欽等[33-34]通過實驗推測，鐮形棘豆總黃酮抑制HK-2增殖及防治腎間質纖維化的作用機制可能與調節(jié)結締組織生長因子（CTGF）、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）和MMP-9等纖維化細胞因子的mRNA表達有關。

2.9促凝止血作用

扎西東主等[35]通過實驗發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆的提取濃縮物可明顯縮短實驗小鼠的凝血時間和出血時間，表明其具有較強的止血作用。吳誠等[36]研究發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆中的2′，4′-二羥基查耳酮，具有縮短小鼠出血時間、加速凝血和縮短凝血酶原時間的作用，其中高劑量組（15g/kg）的促凝止血作用更明顯。

2.10抑菌作用

姜華等[37]發(fā)現(xiàn)，鐮形棘豆中的總黃酮苷元對9種病原菌有較強的抑菌作用，其中對金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度（MIC）為0.38 mg/ml，對其他各菌的MIC和最低殺菌濃度范圍在0.75～3mg/ml。

2.11止咳祛痰作用

姜華等[38]通過小鼠氨水引咳及氣管酚紅排泌實驗發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，鐮形棘豆氯仿、乙酸乙酯、正丁醇以及揮發(fā)油4個部位均能顯著延長小鼠咳嗽潛伏期和減少咳嗽次數（P＜0.01或P＜0.05），并增加小鼠氣道酚紅排泌量（P＜0.01），表明其具有止咳、祛痰的作用，尤以氯仿提取物作用效果最好（P＜0.01）。

2.12其他作用

鐮形棘豆還具有清熱解毒、生肌愈瘡、通便等功效，表明其還有這些方面的開發(fā)利用價值。

3　鐮形棘豆的毒理學研究

姜華等[39]發(fā)現(xiàn)，口服鐮形棘豆總黃酮苷元無法測出小鼠的半數致死量，且最大耐受量為300 g（總黃酮苷元）/kg（體質量），相當于60 kg（體質量）成人臨床生藥日用量的378倍，表明其急性毒性較小。張曉晶等[40]將鐮形棘豆全草分為地上和地下部分，分別用不同溶劑乙醇和水提取得到地上水溶、地下水溶、地上脂溶、地下脂溶4種提取物。各提取物以最大劑量50 g/（kg·d）（以生藥量計）連續(xù)灌胃小鼠15 d，各組小鼠外觀和行為未見明顯異常。但臟器系數、血液生化指標、組織病理切片等分析表明，地上和地下脂溶性提取物對小鼠肝臟有輕中度損傷，地上和地下水溶性提取物及地下脂溶性提取物對小鼠腎臟有輕度損傷。這表明有必要對鐮形棘豆的長期毒性、毒性成分和機制以及是否具有蓄積性和可逆性等進行深入的研究。

4　臨床應用

鐮形棘豆除在藏醫(yī)中常被用來治療疫癘、麻風、感冒、便血、骨傷、刀傷等之外，現(xiàn)已有一些以鐮形棘豆為主要組成的上市藥品及醫(yī)院制劑應用于臨床。

4.1奇正青鵬軟膏

本品為藏醫(yī)傳統(tǒng)經典驗方，由鐮形棘豆、亞大黃、鐵棒錘、安息香、寬筋藤、麝香、余甘子、訶子及毛訶子共9味傳統(tǒng)藏藥組成，具有消炎、消腫的功效，用于治療痛風、濕痹等引起的骨關節(jié)疼痛證。藏醫(yī)學理論認為，鐮形棘豆為奇正青鵬軟膏的主藥，該藥的功效與其全草中的黃酮、生物堿、蒽醌等成分有關。

4.2奇正消痛貼膏

本品為藏醫(yī)傳統(tǒng)驗方，選用藏藥獨一味、鐮形棘豆、姜黃、花椒、水牛角、水柏枝等精制而成，具有活血化瘀、消腫止痛之功效，可用于急慢性扭挫傷、腰肌勞損、風濕及類風濕疼痛等疾病?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，該藥的功效與鐮形棘豆中的2′，4′-二羥基查耳酮以及獨一味中的山梔苷甲酯和8-O-乙酰山梔苷甲酯等成分有關[41]。

4.3鐮形棘豆復方制劑

林小鳳等[42-43]以鐮形棘豆、虎杖等為君藥研制成復方凝膠制劑，可不同程度地縮短大鼠深Ⅱ°燒傷創(chuàng)面結痂時間和愈合時間。

藏藥中還有一些含有鐮形棘豆的復方制劑，如六味鐮形棘豆散、九味青鵬散、十八味歐曲丸、二十九味羌活散、達斯瑪保丸等，主要用于治療痢疾、白喉、流行性感冒、肺炎、皰疹等病癥；十二味翼首散、流感丸、鐮形棘豆水煎劑等，用于治療流行性感冒引起的頭痛咳嗽、周身酸痛、鼻塞流涕等癥。

4.4鐮形棘豆防曬霜

本品是采用藏藥鐮形棘豆總黃酮成分研制而成的一種新型天然防曬用品，具有性質穩(wěn)定、質地均勻、易于涂抹、紫外吸收作用強、防曬指數較高等特點[44]，已作為一種醫(yī)院制劑應用于臨床。研究表明，該防曬霜具有防水防曬、減輕曬傷程度的作用[45]，對多形性日光疹的治療效果明顯[46]。

5　結語

近年來，針對鐮形棘豆的化學成分，國內學者在前人的基礎上，主要對其黃酮類及生物堿類化合物的單體進行分離與鑒定，取得了新的進展。通過體外動物模型及分子生物學等研究，發(fā)現(xiàn)從鐮形棘豆中提取分離出的有效部位或單體具有廣泛的藥理作用，目前的研究報道主要集中于鎮(zhèn)痛抗炎、抗氧化、防紫外線損傷、抗缺血缺氧性損傷、抗腫瘤及抗纖維化的作用研究。其中，鐮形棘豆的總黃酮具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、防紫外線損傷、抗纖維化、抑菌等多種生物活性，可能與其能夠調控相關炎癥介質、氧化酶、細胞因子、蛋白等有關。總生物堿、總黃酮類化合物對人肝癌和乳腺癌細胞具有抑制作用，可能與抑制癌細胞增殖及誘導癌細胞凋亡等有關。其他相關水、醇、氯仿、乙酸乙酯等提取物還具有影響膿毒癥細胞因子表達、抗缺血缺氧性損傷、止咳祛痰等作用。此外，單體鼠李檸檬素具有抗炎鎮(zhèn)痛和免疫調節(jié)作用，而2′，4′-二羥基查耳酮具有促凝止血的功效。毒性研究報道并不多見，有待進一步深入系統(tǒng)地開展。

由于鐮形棘豆藥理作用的多重性及其藏族民間用藥歷史的悠久性，隨著研究的不斷深入，其作為藥物應用將具有廣闊的前景。今后可從兩個方面加強系統(tǒng)性研究，一方面是藥理藥效作用機制的研究，為其安全、合理用藥提供理論依據；另一方面是毒理學研究，以便篩選并優(yōu)化制藥工藝，并在用藥過程中避免或減輕其毒副作用。

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（編輯：余慶華）

R284；R285

A

1001-0408（2016）28-3945-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.17

原南京軍區(qū)醫(yī)學科技創(chuàng)新項目（No.14MS085）

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學、制劑研發(fā)。E-mail：cjs1223 @sohu.com

（2016-02-14

2016-04-19）