特發(fā)性膜性腎病相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性研究進展

程桂雪　劉建華　秦曉松

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院檢驗科，沈陽110004)

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特發(fā)性膜性腎病相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性研究進展

程桂雪劉建華秦曉松

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院檢驗科，沈陽110004)

膜性腎病是成人腎病綜合征的主要病理表現(xiàn)之一，特征性的病理學改變是腎小球毛細血管袢上皮側(cè)出現(xiàn)大量免疫復合物沉積。典型臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫等。膜性腎病按照病因可分為特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(Secondary membranous nephropathy,SMN)。IMN的發(fā)病機制尚不明確，目前認為與環(huán)境因素、遺傳因素及機體自身免疫系統(tǒng)密切相關(guān)；SMN常繼發(fā)于其他疾病如惡性腫瘤、細菌性或病毒性感染、系統(tǒng)性自身免疫性疾病和藥物毒性等。IMN的自然病程表現(xiàn)不一，約有1/3的患者不經(jīng)任何治療，可以自發(fā)緩解，而其余的患者則可發(fā)展至終末期腎臟病，或是持續(xù)大量的蛋白尿。

隨著對IMN發(fā)病機制研究的不斷深入，家族性IMN的發(fā)現(xiàn)提示了該病的發(fā)生可能與基因有關(guān)[1,2]。近年來，人類基因組計劃和人類基因組單倍型圖譜計劃的完成、高通量基因測序及基因分型技術(shù)和生物信息學的快速發(fā)展，使人們對IMN相關(guān)基因的研究也不斷深入，發(fā)現(xiàn)多種與IMN易感性密切相關(guān)的基因及其單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP )位點。

1　免疫作用相關(guān)基因

1.1M型磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2 receptor1,PLA2R)編碼基因PLA2R屬甘露糖受體家族，是I型跨膜蛋白，表達于腎小球足細胞。2009年，Beck等[3]研究證實70%IMN患者腎臟活檢組織及血清中可檢測到抗PLA2R自身抗體，推測PLA2R是引起IMN的主要靶抗原?；颊唧w內(nèi)表達的PLA2R自身抗體可與足細胞表面PLA2R靶抗原結(jié)合，形成的免疫復合物可激活補體系統(tǒng)，從而引起腎小球基底膜的損傷，出現(xiàn)蛋白尿等一系列臨床表現(xiàn)。隨后的研究表明，在不同種族、地區(qū)的研究中，雖然抗PLA2R抗體陽性率檢出有差異，但依然存在較大的相關(guān)性[3-6]。PLA2R自身抗體含量與IMN患者病情嚴重程度呈正相關(guān)。并且PLA2R自身抗體可以比尿蛋白更早反映疾病進展，因此，該抗體可用于IMN的早期診斷。對IMN的治療研究表明，PLA2R抗體水平會隨治療藥物的應用而含量下降，并且由于患者PLA2R含量的差異，其治療效果也有不同，故該抗體有助于監(jiān)測疾病的治療及預后[7,8]。

PLA2R基因位于人類染色體2q23-q24區(qū)，其內(nèi)部包含許多SNP位點。對白種人的多中心全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide association studies,GWAS)指出IMN患者中PLA2R基因的rs4664308位點的SNP與IMN有密切相關(guān)性[9]，我國研究者應用高分辨率熔解曲線分析技術(shù)對IMN患者進行測序分析，也證實了這一結(jié)論，同時進行的基因頻率分析指出，PLAZR基因頻率與地理位置也存在一定的相關(guān)性[10]。2013年，Coenen等[11]對PLA2R基因的序列多態(tài)性進行了研究，發(fā)現(xiàn)PLA2R編碼區(qū)6個常見的變異，分別發(fā)生在4個編碼基因和2個非編碼基因，它們的變異與IMN有密切相關(guān)性，其中3個非同義替換的編碼基因SNP位點影響PLA2R的空間立體結(jié)構(gòu)，以致影響該抗原與自身抗體結(jié)合的特異性、敏感性及親和程度；而位于PLA2R基因編碼區(qū)域的稀有變異表達則與IMN不相關(guān)。PLA2R基因SNP位點及基因多態(tài)性可影響PLA2R抗體形成及足細胞表面PLA2R表達，進而影響IMN疾病的進展。

許多研究者對不同地域人群進行了相關(guān)研究，在中國臺灣IMN患者PLA2R基因位點rs35771982出現(xiàn)頻率高，表明該位點的SNP是IMN發(fā)病的危險因素[12]。RLA2R基因rs35771982位點參與合成蛋白質(zhì)PLA2R細胞外區(qū)域，該位點的SNP可引起PLA2R結(jié)構(gòu)C型凝集素1區(qū)第300個氨基酸(由組氨酸改為天冬氨酸)的改變，并且攜帶CC基因型患者IMN的易感染性增加[13]。在我國漢族人群PLA2R基因rs35771982位點的GG基因型是IMN的易感因素，而韓國人群中CC型為高危型[13,14]。有研究證實，在我國該基因的rs35771982、rs3749117、rs4664308位點的高危基因型分別為GG、TT、AA；三個位點的高危基因型共表達的患者中，PLA2R自身抗體檢出率達76%，因此PLA2R基因的單核苷酸多態(tài)性與疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)，在疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用[15]。

1.2人類白細胞抗原( Human leukocyte antigen,HLA)編碼基因人類組織相容性抗原系統(tǒng)包括主要組織相容性抗原系統(tǒng) (Major histo compatibility system，MHS) 和次要組織相容性抗原系統(tǒng)。人類MHS又稱人類白細胞抗原，代表個體組織的特異性抗原，在異體移植中引起強烈排斥反應。MHS由主要組織相容性復合體 (Major histocompatility complex，MHC) 基因群編碼，在人類又稱為人類白細胞抗原基因復合體，是人體內(nèi)多態(tài)性最為豐富的基因系統(tǒng)[16]。HLA-Ⅰ類基因包括A、B、C 3個座位，其產(chǎn)物稱為HLA-Ⅰ類抗原。其功能是識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與其受體CD8結(jié)合，約束細胞毒T細胞的效應功能。HLA-Ⅱ類基因至少分為DR、DQ、DP 3個亞區(qū)，其產(chǎn)物稱為HLA-Ⅱ類抗原，由α鏈和β鏈構(gòu)成異二聚體，主要參與識別和提呈外源性抗原肽，與其受體CD4結(jié)合，約束T輔助細胞的識別功能。

早期研究表明膜性腎病患者中，HLA-DR3基因頻率增加，其后美國、意大利、法國等國家的研究進一步顯示HLA-B8與膜性腎病強烈相關(guān)[17-20]。與歐美國家不同，日本的相關(guān)研究表明膜性腎病與HLA-DR2抗原顯著性相關(guān)[21]。對于HLA-DQ的研究中，在英國和希臘人群中IMN患者的DQA1*0501、DQB1*0201基因頻率較高[22]，而我國的研究則顯示DQA1*0301、DQB1*0201與IMN相關(guān)，這些證據(jù)說明HLA-DQ也與IMN發(fā)病相關(guān)[23]。隨著研究深入，GWAS證實了白種人IMN患者的HLA-DQA1基因位點rs218766高頻率表達[9]，該基因與疾病的發(fā)生有強相關(guān)性。HLA-DQA1為異源二聚體，能形成細胞表面抗原凹槽，在細胞外抗原肽的提呈過程中起重要作用。研究者對我國漢族人群進行了大樣本量的研究，SNP rs2187668的AA和GA是高風險基因型，而GG則為相對的保護型基因，HLA-DOB和HLA-DQB2基因變異雖然與歐洲人口的膜性腎病的發(fā)病高度相關(guān)，但是該相關(guān)性不存在于我國[15]。Bullich等[24]對HLA-DQA1基因與IMN預后的相關(guān)性研究，指出HLA-DQA1的AA、AG基因型可以延長患者進入ERSD的時間，延緩了疾病的進程，可以認為是保護因素。

在歐洲國家的研究中，HLA-DQA1基因與IMN的相關(guān)性比PLA2R基因與IMN的相關(guān)性大，其原因可能是HLA-DQA1基因會促進PLA2R抗體或是其他還未發(fā)現(xiàn)的抗體與抗原的結(jié)合，致使患病風險增加[9]。而對我國患病人群的研究表明，PLA2R基因與我國患者的發(fā)病更加相關(guān)，且PLA2R基因高表達使得我國患者的腎小球基底膜上的沉積物含量增多，加劇了患者的臨床表現(xiàn)[9,15]。研究者發(fā)現(xiàn)，PLA2R與HLA-DQA1兩種基因的高風險基因型共表達，使得研究中的73%患者血清抗PLA2R抗體水平明顯升高，其原因可能是PLA2R基因可以通過構(gòu)象改變調(diào)控HLA-DQA1參與的抗原肽提呈過程，并且促進了PLA2R抗體的表達[15]。HLA-DQA1 的AA、AG和PLA2R的AA基因型被認為是IMN發(fā)病的風險基因型，有研究表明攜帶風險基因的患者卻對免疫抑制治療更加敏感，可以延緩患者腎功能下降的過程[24]。

1.3NPSH1基因NPSH1基因是編碼腎小球裂隙膜特異性表達蛋白Nephrin的基因。Nephrin是一種跨膜蛋白，該蛋白為信號黏附蛋白，歸屬于免疫球蛋白超家族。Nephrin蛋白的細胞外成分由Nephrin1、Nephrin2異源二聚體形成，細胞內(nèi)部分與骨架蛋白和信號分子密切相關(guān)，間接連接肌動蛋白細胞骨架；同時，最近研究表明Nephrin蛋白可以提呈信號，影響足細胞的功能、存活及分化[25]。NPSH1基因突變可導致蛋白的丟失和濾過屏障的破壞，是芬蘭型先天性腎病綜合征的主要原因。NPHS1基因突變與嚴重腎病綜合征相關(guān)，其中兒童可進展為終末期腎衰[26]。2010年，Lo等[27]研究結(jié)果顯示G等位基因在膜性腎病組出現(xiàn)頻率高，分層分析得出rs401824 AA等位基因與疾病的進展密切相關(guān)，而SNP rs437168 GG等位基因則與疾病的低緩解率相關(guān)。

2　信號轉(zhuǎn)導相關(guān)基因

2.1 信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子4(Signal transducer and activator of transcription 4, STAT4)編碼基因STAT4基因定位于2號染色體長臂32.2～32.3，是信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄活化因子家族成員之一，可在多種細胞中表達，其表達產(chǎn)物STAT4是信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄活化因子家族成員之一，參與多種炎癥介導的免疫性疾病，參與細胞分化、增殖及細胞因子和生長因子的凋亡[28]。STAT4可被IL-12、IL-23以及1型干擾素等多種細胞因子誘導激活，磷酸化的STAT4轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)相應基因的轉(zhuǎn)錄，可促進干擾素γ的分泌及調(diào)控Thl細胞的分化，在多種炎癥性疾病的發(fā)病中都起到一定作用。JAK/STAT信號通路是細胞因子信息內(nèi)傳的重要路徑，與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，參與腎間質(zhì)巨噬細胞的浸潤和腎間質(zhì)纖維化，影響腎小球足細胞的病理改變。Chen等[29]對STAT4基因與我國臺灣IMN患者的易感性進行了研究。在138個IMN患者中，對STAT rs3024912、rs3024908和rs3024877三個基因位點進行研究，指出STAT4 rs3024908 單核苷酸多態(tài)性在IMN與對照組之間的表達有明顯差異，并且AA基因型是MN發(fā)展的高危型。在對IMN患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，STAT4 rs3024912位點SNP是患者進入ESRD的高危因素。

2.2 瞬時感受器電位通道6(Transient receptor Potential channel C6 ,TRPC6)編碼基因TRPC6在足細胞裂隙膜上表達，并與其相連接的蛋白形成復合體，通過物理性結(jié)合和信號傳遞調(diào)節(jié)足細胞的行為和結(jié)構(gòu)，從而響腎小球的通透性。TRPC6的表達在IMN患者和動物模型中表達增加[30]。機體內(nèi)血管緊張素原可以激活足細胞特異性TRPC介導的細胞內(nèi)途徑，使得TRPC在IMN患者體內(nèi)過表達，因此血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和鈣離子拮抗劑治療IMN有效。2010年，在臺灣地區(qū)的IMN患者中，Chen等[31]進行了TRPC6基因的SNP研究，并發(fā)現(xiàn)該基因的rs3824935,rs17096918和 rs4326755位點突變與疾病無相關(guān)性。近期，Hofstra等[32]對該基因外顯子的其他13個位點進行了研究，也沒有證實TRPC基因的單核苷酸多態(tài)性與IMN的發(fā)病及進展有關(guān)。

3　炎癥反應相關(guān)基因

3.1腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)編碼基因TNF-α是促炎癥反應的多效性細胞因子，主要參與內(nèi)皮細胞的激活、黏附分子表達、中性粒及單核巨噬細胞激活和其他炎癥因子的產(chǎn)生。IMN患者白細胞釋放TNF-α增加，使血液及尿液中TNF-α含量升高[33,34]。IMN患者原位組織的腎活檢研究表明在腎小球上皮細胞和腎小球基底膜均有TNF-α表達，尤其在免疫沉積物中含量較高。TNF-α G-308A多態(tài)性是指該基因啟動子-308位點的鳥嘌呤被腺苷酸替代，而TNFd2微衛(wèi)星則位于TNFA下游，其表達可增加TNF-α的產(chǎn)生，研究證實上述兩個位點基因多態(tài)性與IMN的發(fā)生相關(guān)[35,36]。

3.2白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)編碼基因IL-6是由單核細胞、巨噬細胞、T 細胞、B 細胞等多種細胞分泌的一種多肽類物質(zhì)，是參與機體各種調(diào)節(jié)的重要的細胞因子，具有分化和促進生長的作用。IL-6通過一種由IL-6R和信號傳遞亞單位糖蛋白130 (gpl30) 所組成的復合受體起作用，并通過與靶細胞表面的特異性受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學功能[37]。越來越多的證據(jù)表明促炎癥因子在許多腎病發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。因為多數(shù)組織細胞都可以產(chǎn)生IL-6，該炎癥因子可刺激系膜細胞的增殖，因此可發(fā)生系膜增生性腎小球腎炎[38]。而IMN也是機體炎癥介導的自身免疫性疾病，其發(fā)病也需大量IL-6炎癥因子參與，主要通過促進T細胞增殖、刺激細胞毒性T細胞反應；促進B細胞活化增生，并分化為漿細胞，增加免疫球蛋白的合成[39]。近年，我國學者證實了IL-6與IMN的發(fā)病也密切相關(guān)，并指出C-572G SNP的CC基因型是人群中IMN發(fā)病的高危因素[40]。

3.3Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)編碼基因TLR是病原體識別過程中介導炎癥反應的關(guān)鍵物質(zhì)，可以在人體第一道防御系統(tǒng)屏障中提高促炎癥因子和協(xié)同刺激因子的產(chǎn)生[41]。Toll樣受體效應與缺血性腎損傷、急性腎損傷、終末階段腎衰竭、急性移植排斥反應、急性小管間質(zhì)性腎炎有關(guān)，還具有延遲同種異體移植物發(fā)揮功能的作用[42]。近期報道TLR4基因rs10893755位點的A/G基因型和rs1927914 位點的A/G基因型在病例組與對照組有明顯差異[43]。Chen等[44]證實TLR9基因rs352139位點的AA基因型和rs352140位點的GG基因型是IMN發(fā)病的危險因素，并且A-G單體型使得肌酐清除率下降及腎小管纖維化的易感性增加。

4　其他相關(guān)基因多態(tài)性

纖溶酶原激活物抑制劑-1(Plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)是纖維蛋白溶酶原的主要抑制劑，可以調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解并激活血漿基質(zhì)金屬蛋白酶。MN患者的腎功能改變與腎小管損傷密切相關(guān)，而纖溶酶原激活物和它的抑制劑在纖維蛋白溶解和細胞外基質(zhì)降解起重要作用。腎臟纖維蛋白溶酶原復合物的降解和腎臟PAI-1產(chǎn)物的升高都可能引起細胞外蛋白酶溶解過程的失衡，從而引起腎小球的硬化損傷。PAI-1雖在正常人腎臟中不表達，但可引起多種形式的腎臟疾病，從而導致腎纖維化、腎功能衰竭。PAI-1基因的4G等位基因的有無與腎功能惡化相關(guān)；經(jīng)分層分析，4G4G基因型患者疾病惡化程度高，且蛋白尿緩解率低[45]。此外，尿激酶纖溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator,uPA)基因多態(tài)性與膜性腎病的臨床表現(xiàn)相關(guān)。uPA由腎臟和其他細胞合成，有減輕腎小球纖維化的作用，因此有腎小球纖維素沉積的患者尿液中uPA的含量低。UPA3′非編碼區(qū)CC基因型的患者進入腎臟終末階段及患腫瘤的風險性增加[46]。

近期對MN相關(guān)基因多態(tài)性研究還發(fā)現(xiàn)，表達于腎小球足細胞和系膜細胞，編碼非肌肉肌球蛋白重鏈IIA的肌球蛋白重鏈 9(Myosin heavy chain 9 ,MYH9)基因，其rs12107位點的AA基因型使得患者進入腎臟衰竭的風險性增加，C-A單體型是膜性腎病的易感因素[43]。

5　展望

目前已發(fā)現(xiàn)了幾種在炎癥反應、信號轉(zhuǎn)導及免疫應答過程中起重要作用的基因與IMN易感性相關(guān)，這些易感基因的相關(guān)SNP位點對IMN發(fā)病及進展有重要作用。近年來，對IMN易感基因SNP研究加深了人們對IMN發(fā)病機制的認識，使人們意識到可以根據(jù)易感基因的檢測對IMN的發(fā)病進行預測，為藥物治療找到新的作用靶點，以期指導臨床用藥。但目前對IMN基因多態(tài)性研究還不完善，首先，GWAS研究只進行了歐洲人群的研究，缺乏對其他種族人群的研究；其次，已進行的多數(shù)易感基因研究只是局限在從其他疾病的相關(guān)基因中篩選候選基因進行關(guān)聯(lián)分析，且研究多數(shù)集中在歐洲及我國臺灣地區(qū)，大陸人群中缺乏相關(guān)研究；再次，發(fā)現(xiàn)的特異性基因少，易感基因的功能研究不夠深入，實驗納入的樣本量不足等。因此，今后對于IMN易感基因SNP方面研究不僅要擴大樣本量進行多中心研究，發(fā)現(xiàn)更多可靠的與IMN發(fā)病、治療及預后相關(guān)的基因及SNP位點，還應利用分子生物學方法，全面深入地進行基因功能方面的研究。通過對相關(guān)遺傳因素的研究，可為日后對IMN進行更有效的預防、治療及預后評價提供依據(jù)。

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[收稿2015-08-20修回2015-09-28]

(編輯許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.037

程桂雪(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事膜性腎病分子診斷方面的研究。

及指導教師：劉建華(1964年-)，女，博士，講師，主要從事腎病發(fā)病機制研究，E-mail：liujh@sj-hospital.org。

秦曉松(1972年-)，女，博士，教授，主要從事腎病分子診斷方面研究，E-mail：qinxs@sj-hospital.org。

R692.6

A

1000-484X(2016)09-1405-05