氨基本段B型利鈉肽前體檢測對心力衰竭診治的臨床意義

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氨基本段B型利鈉肽前體檢測對心力衰竭診治的臨床意義

吳玉倩洪葵1蘇海1

(南昌大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江西南昌330000)

〔關鍵詞〕氨基末段B型利鈉肽前體；心力衰竭

1南昌大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科

第一作者：吳玉倩(1988-)，女，在讀博士，住院醫(yī)師，主要從事心腦血管疾病研究。

利鈉肽家族主要由A型利鈉肽(ANP)、B型利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)、腎利鈉肽及樹眼鏡蛇屬利鈉肽等組成。其中，BNP和氨基末段BNP前體(NT-proBNP) 主要在心臟負荷增加時由心肌細胞分泌，是人體中一類重要的心臟生物標志物，對于多種心血管疾病，尤其是心力衰竭(HF)的診治具有重要的臨床意義。本文就NT-proBNP的來源，與心功能的關系及其對HF診斷、治療及預后的價值作一簡要闡述。

1NT-proBNP與BNP

BNP是在1988年由日本學者Sudoh等〔1〕首次從豬大腦中分離出來的，故又稱為腦鈉肽。心室是BNP合成和分泌的主要場所，心室負荷變化致心肌細胞所受張力的改變是調(diào)節(jié)其合成和分泌的主要因素。當心室壁張力升高時，刺激BNP基因表達上調(diào)，合成大量BNP，釋放入血。BNP的生理功能主要包括促進尿鈉排泄、減少水鈉潴留，舒張血管，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，抑制心肌纖維化，延緩心肌重塑，參與體液和電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)等。大量研究證實，血漿BNP濃度與美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級呈正相關關系〔2〕，可反映HF的嚴重程度〔3〕。故2001年歐洲心臟病協(xié)會就已推薦使用BNP作為評價HF病情程度的一個客觀指標。NT-proBNP與BNP具有同源性。人類BNP基因片段位于1號染色體短臂的遠端。BNP基因被轉錄翻譯后，形成前腦鈉肽(pre-BNP)。后者經(jīng)剪切后形成BNP前體(pro-BNP)，水解后產(chǎn)生具有生物活性的分子BNP(含32個氨基酸)和無生物活性的分子NT-proBNP(含76個氨基酸)〔4〕。兩者以1∶1的比例產(chǎn)生。因此，NT-proBNP合成和分泌的條件與BNP相同。這意味著NT-proBNP也能反映心室負荷的大小。但是，與BNP相比，NT-proBNP具有半衰期長(120 min，BNP約為20 min)、分子量大(8.6 kD，BNP為3.5 kD)、血漿濃度高(約為BNP的2～10倍)、個體間變異小、體外穩(wěn)定性好、不受晝夜節(jié)律和血脂、膽紅素、血紅蛋白等血漿內(nèi)容物的影響等特點，更易于臨床檢測〔5〕。

2NT-proBNP水平與心功能的關系

同BNP一樣，NT-proBNP也可用于評價患者的心功能情況。Song等〔6〕按NYHA心功能分級標準將348例患者分為4組，進行血漿NT-proBNP水平的檢測和超聲心動圖檢查。結果發(fā)現(xiàn)，NYHA Ⅰ級組患者的血漿NT-proBNP水平為(87.9±7.59)pg/ml，Ⅱ級組為(992.8±98.58)pg/ml，Ⅲ級組為(2 937.9±451.49)pg/ml，Ⅳ級組為(12 127.8±2 291.95)pg/ml。說明隨著NYHA分級的增高，血漿NT-proBNP水平逐漸升高(P<0.001)。同時，血漿NT-proBNP水平還與左室收縮末期內(nèi)徑呈正相關(r=0.238，P=0.011)，與左室射血分數(shù)(LVEF)呈負相關(r=-0.333，P<0.001)。周建華等〔7〕通過Pearson相關分析也得出了類似的結果，NT-proBNP 水平分別與LVEF、NYHA分級顯著相關(r=-0.604，P= 0.010；r=0.569，P=0.021)。張景軒等〔8〕將123 例急性心肌梗死患者根據(jù)心功能Killip分級標準分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級3組，并于患者入院時檢測血清NT-proBNP水平。統(tǒng)計分析顯示，Killip Ⅰ級組患者血清NT-proBNP 水平為(441.43±119.34)pg/ml，Ⅱ級組為(915.37±227.44)pg/ml，Ⅲ級組為(1 503.00±358.13)pg/ml。而且，入院時血清NT-proBNP水平與患者心功能Killip分級呈顯著正相關(r=0.885，P<0.01)。

3NT-proBNP水平對HF診斷的價值

由于NT-proBNP可客觀評估患者的心功能分級，故可用于HF的診斷中。在Gustafsson等〔9〕的研究中，以125 pg/ml為截點時，NT-proBNP診斷HF的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為97%、46%、15%、99%。受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.87。黃蕾等〔10〕認為NT-proBNP診斷HF的臨界值為114 pg/ml，此時其診斷的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為85.4%、92.6%、83.5%、87.2%。ROC AUC為0.815。另外，有學者〔11〕將NT-proBNP診斷HF的檢測值設定為2 000 pg/ml，發(fā)現(xiàn)其敏感性、特異性和準確率分別為97.6%、89.6%、93.6%。從以上研究結果可知，當NT-proBNP水平較低時，既已具備較高的診斷HF的敏感性。因此，它可以作為臨床診斷HF的一個敏感指標。

不僅如此，NT-proBNP水平還有助于早期舒張性HF(DHF)患者的發(fā)現(xiàn)。我國一項對121例就診患者血漿NT-proBNP水平的研究〔12〕結果表明，心臟大小正常的DHF患者的血漿NT-proBNP水平〔(5.795±2.806)ng/ml〕較老年對照組〔(3.431±0.907)ng/ml〕明顯增高(P< 0.01)。提示NT-proBNP水平在老年DHF患者的心臟結構和血流動力學尚未發(fā)生明顯改變之前，就已有顯著的升高。

與此同時，NT-proBNP水平還可用于區(qū)分心源性及其他原因引起的呼吸困難。與非心源性呼吸困難患者的NT-proBNP水平中位數(shù)(1 066 pg/ml)相比，心源性呼吸困難患者的NT-proBNP水平中位數(shù)(7 906 pg/ml)明顯增高(P<0.000 1)〔13〕。對于70 歲以上的急性氣促的患者，當NT-proBNP水平>5 000 pg/ml時，診斷HF的敏感性為87%，陽性預測值為85%〔14〕。目前，在急診科有40%~50%的急性呼吸困難的老年患者的初步診斷是錯誤的或不易確定。因而，NT-proBNP水平可較好地幫助臨床醫(yī)生進行HF所致呼吸困難的鑒別診斷。

另外，NT-proBNP水平對于HF病因的診斷亦具有一定的參考價值。例如，在不同病因造成的同級HF患者中，急性心肌梗死組患者NT-proBNP水平最高，而心房顫動組患者NT-proBNP水平較低〔15〕。臨床醫(yī)生可利用NT-proBNP水平的高低對HF患者的基礎病因做出初步的預判。

正是由于NT-proBNP水平對HF患者的診斷具有上述優(yōu)點，故2008年歐洲心臟病協(xié)會和2009年美國心臟學會頒布的HF指南中均已把NT-proBNP水平的檢測作為HF的一項重要的診斷技術。目前，國內(nèi)許多大型醫(yī)院也已將NT-proBNP水平的檢測列為心血管病患者的一項常規(guī)檢查。

4NT-proBNP水平對HF療效監(jiān)測的價值

臨床上，HF患者經(jīng)各種抗HF治療后，心臟負荷得到不同程度的減輕，心肌張力相應減小，從而使得已升高的NT-proBNP水平發(fā)生相應下降。呂榮等〔16〕觀察71例老年DHF患者在入院治療1 w后，HF癥狀有所好轉，此時評估其血漿NT-proBNP水平，并與治療前水平進行比較。結果顯示，治療后NT-proBNP水平〔(268 ± 183)pg/ml〕明顯低于治療前〔(583 ± 272)pg/ml〕(P<0.05)。Elkiran等〔17〕給予HF患者地高辛、依那普利及呋塞米等藥物治療，1個月后患者癥狀緩解，復查血漿NT-proBNP水平，發(fā)現(xiàn)治療后NT-proBNP水平較治療前明顯降低〔(3 850±8 550)pg/ml vs(13 962±12 025)pg/ml,P=0.000 1〕。同樣地，HF患者經(jīng)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)治療平均(13.3±4.0)個月后，NT-proBNP水平也有顯著下降〔(151±93)ng/L vs(242±105)ng/L，P=0.004〕〔18〕。由此可以看出，NT-proBNP水平對于HF的療效監(jiān)測也具有良好的臨床評價作用。所以，NT-proBNP水平可有助于指導HF患者治療方案的選擇和調(diào)整。最近，有學者提出〔19〕，對于急性非穩(wěn)定性HF患者而言，住院期間的治療目標之一應為NT-proBNP水平較入院前下降30%。當無法獲得基礎NT-proBNP水平時，該目標可更改為經(jīng)急性治療后，患者NT-proBNP水平應<4 000 ng/L。但是在住院期間，患者NT-proBNP水平的檢測不必過于頻繁，一般在入院時及病情好轉或惡化時進行評估。若經(jīng)積極抗HF治療后，患者NT-proBNP水平仍無明顯降低，則需要考慮治療是否充足、治療的目標是否正確及其預后好壞等問題。

5NT-proBNP水平對HF預后預測的價值

NT-proBNP對HF的危險分層及預后評估亦有重要價值。著名的HOPE研究顯示〔20〕，發(fā)生心血管事件(包括心肌梗死、腦卒中、死亡等)組的NT-proBNP中位數(shù)(28.4 pmol/L)明顯高于未發(fā)生心血管事件組(17.1 pmol/L)。NT-proBNP水平與預后密切相關〔風險比：1.72，95% 可信區(qū)間(CI)(1.39~2.12)；P<0.000 1〕。汪芳等〔21〕對135例HF患者進行長達2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)發(fā)生心血管事件組比不發(fā)生事件組的NT-proBNP基線水平明顯升高(P=0.001)。多元回歸分析顯示，Log NT-proBNP每變化1個單位，風險增加14倍；NT-proBNP ≤ 1 246 ng/L組的生存曲線高于NT-proBNP>1 246 ng/L組(P<0.01)。NT-proBNP水平對心血管事件的陽性預測價值和陰性預測價值分別為88.5%、11.5%，其對預后判斷的ROCAUC為0.885。我國另外一項對148 例收縮性HF(SHF)急性失代償期患者進行的回顧性分析〔22〕也顯示，血漿NT-proBNP>3 600 pmol/L患者的生存率明顯低于NT-proBNP≤3 600 pmol/L者(P<0.05)。NT-proBNP 取值3 600 pmol/L時預測SHF急性失代償期患者住院死亡的敏感度和特異度達最高，分別為77.3%與76.2%。NT-proBNP 預測其心源性死亡的ROC AUC為0.792。盡管不同的研究選取NT-proBNP 預測遠期心血管事件的截點值不盡相同，但是其結果均表明NT-proBNP可作為判斷HF患者預后的強預測因子，并獨立于其他指標。

6NT-proBNP與其他疾病

除了心功能不全之外，影響血漿NT-proBNP水平的心血管疾病還有很多，常見的主要有急性心肌梗死、高血壓所致的左心室肥厚及肥厚型心肌病等〔23~25〕。年齡、運動、某些藥物(如中性內(nèi)肽酶抑制劑和血管肽酶抑制劑等)、肝硬化伴腹水、腎功能不全、甲狀腺疾病及腫瘤等也可影響血漿NT-proBNP的水平。由此可以看出，NT-proBNP并非是HF的特異性標志物。凡是影響到心肌細胞所受張力的疾病均會導致血漿NT-proBNP水平的改變。血漿NT-proBNP水平不僅對心臟疾病，而且還對慢性腎臟病、缺血性腦卒中、重癥膿毒血癥、2型糖尿病及小兒急性川崎病等疾病的診斷和轉歸預測均具有重要作用。

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〔2014-09-19修回〕

(編輯杜娟)

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〔中圖分類號〕R541.6+1；R541.6+2

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)03-0734-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.098