導管原位癌生物標記物研究的現(xiàn)狀和前景

張 建 鄔黎青

(南昌大學第二附屬醫(yī)院病理科，江西 南昌 330006)

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·綜 述·

導管原位癌生物標記物研究的現(xiàn)狀和前景

張 建 鄔黎青

(南昌大學第二附屬醫(yī)院病理科，江西 南昌 330006)

乳腺病變；導管原位癌

導管原位癌(DCIS)又稱導管內(nèi)癌，是指異型性和(或)異常性導管上皮細胞增生，但僅局限于導管小葉系統(tǒng)，尚未突破基底膜向間質(zhì)浸潤的腫瘤性增生，DCIS存在肌上皮缺失現(xiàn)象，約10%DCIS缺乏肌上皮細胞但是基膜一定保持完整〔1〕。近年來，乳腺癌呈明顯上升趨勢，發(fā)病年齡日趨年輕化，2015年我國乳腺癌新發(fā)病例數(shù)占全國女性新發(fā)惡性腫瘤總數(shù)的15%，在女性癌腫發(fā)病率中高居第一位〔2，3〕。DCIS是乳腺癌癌前病變，屬于非浸潤性導管癌，占乳腺癌的10%～25%〔4〕。美國每年有超過60 000例DCIS新患者，占乳腺腫瘤的25%以上，中國人群DCIS的患病率也有上升趨勢〔5〕。對女性生命健康構(gòu)成了嚴重威脅。

1 現(xiàn) 狀

DCIS作為浸潤性導管癌(IDC)的癌前病變具有進展為IDC的潛能〔6，7〕。對DCIS具體進展?jié)撃艿念A測指標，目前臨床工作并沒有達成共識。但可以肯定，不是所有的DCIS都會進展為IDC。研究發(fā)現(xiàn)，約50%的DCIS終生停留在導管內(nèi)，不進展為IDC，甚至可能會消失〔8〕。DCIS治療目的在于防止其進展為IDC及隨后發(fā)生的復發(fā)、轉(zhuǎn)移及因其引起的死亡〔9〕。目前，針對DCIS常用的手術(shù)方式主要包括腫塊切除術(shù)和全乳房切除術(shù)。主要參照腫塊大小、邊緣狀況(是否清晰、規(guī)則等)、組織學分級、鉬靶圖像、前哨淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移、患者年齡及患者的意向等決定手術(shù)方式。盡管DCIS可以通過全乳房切除術(shù)獲得近100%的治愈率，但因為臨床沒有準確判斷其進展為IDC潛能的生物標記物，以致約50%終生不發(fā)生浸潤的低危DCIS患者接受了過度治療〔10〕。過度治療給患者及家屬造成巨大的精神傷害并付出不必要的經(jīng)濟代價。目前，雖然已有某些生物標記物在DCIS的診斷及預測其預后中起作用，但仍未找到任何可明確DCIS潛潤潛能的生物標記物，這給DCIS研究人員帶來了極大的挑戰(zhàn)。目前，在DCIS中常用的生物標記物如下：

1.1 雌激素受體(ER) ER是類固醇家族中的重要成員之一，屬于配體激活轉(zhuǎn)錄因子。ER是乳腺生長、分化過程中重要的調(diào)節(jié)因子。ER含有兩種亞型即α和β。ERα和ERβ基因分別定位于人染色體6q25.1和14q23.2。ER在非激活狀態(tài)時與熱休克蛋白結(jié)合，一旦有相關(guān)配體存在，并與ER結(jié)合，就會引起熱休克蛋白解離、進而引起ER變構(gòu)；同時，其復合物會與靶基因調(diào)節(jié)區(qū)DNA序列結(jié)合，對靶基因的轉(zhuǎn)錄起激活或抑制作用。研究顯示，ER在DCIS中普遍表達，其陽性表達率約為80%〔11〕。ER的表達與DCIS的核級別呈負相關(guān)，其低表達可能與局部高復發(fā)率相關(guān)〔12〕。Altintas等〔13〕認為ER陰性患者較其陽性患者更易進展為IDC。另有研究示，ER陽性患者傾向非浸潤性癌的復發(fā)〔14，15〕，與Altintas等〔13〕的研究結(jié)果一致?？梢?，ER的表達情況可作為預測DCIS進展?jié)撃艿纳飿擞浳镏弧?/p>

ER表達與其他生物標記物之間關(guān)系的研究顯示，ER的表達與表皮生長因子受體(HER-2)的表達呈負相關(guān)，與孕激素受體(PR)、細胞周期蛋白D1、抑癌基因p53等生物標記物之間存在相關(guān)性〔16，17〕。ER在DCIS中多為一致性的單克隆樣表達。

1.2 PR PR同ER一樣，是類固醇受體家族的重要成員之一。PR基因定位于人染色體11q22-q23。PR同樣含有兩種亞型即α和β，且都是由同一個基因通過不同的啟動子轉(zhuǎn)錄、翻譯而來。作為一個有力的靶基因轉(zhuǎn)錄活化因子，PR-β是PR的主要活性形式；PR-α常被作為PR-β轉(zhuǎn)錄活性抑制因子。PR同ER一樣在DCIS中普遍表達，其陽性表達率約80%〔11〕。PR的表達與DCIS的核分級有關(guān)，DCIS的核分級越高，其表達越低，提示其低表達可能與局部高復發(fā)率有關(guān)〔18〕?？梢?，PR同ER一樣，其表達情況也可作為預測DCIS進展?jié)撃艿纳飿擞浳镏弧?/p>

PR表達與其他生物標記物之間關(guān)系的研究顯示，PR的表達與ER、Bcl-2的表達呈正相關(guān)，與HER-2、P53和增殖指數(shù)(Ki-67)的表達呈負相關(guān)〔13〕。ER、PR陽性的患者對內(nèi)分泌療法相對比較敏感，ER、PR有助于預測DCIS的預后〔19〕。

1.3 HER-2 除類固醇受體ER、PR外，HER-2是DCIS領(lǐng)域里研究較深的另一個生物標記物，HER-2又稱為C-erbB-2，可使核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄水平增加，并促進有絲分裂，引起細胞增殖、分化和遷移等，從而誘發(fā)腫瘤。研究表明，HER-2過表達在分化好的病變中很罕見，在分化差的病變中其過表達的比例明顯增加，HER-2的過表達與保乳術(shù)后高復發(fā)和進展為IDC潛力相關(guān)〔20，21〕。

臨床病理診斷中根據(jù)ER、PR及HER-2免疫組化的檢測結(jié)果，將乳腺癌在分子水平分為4種分子亞型，即管腔上皮A型(Luminal subtype A，ER+/PR+、HER-2-)、管腔上皮B型(Luminal subtype B，ER+、PR+、HER2+)、HER2過表達型(HER2 over-expression subtype，ER-、PR-、HER2+)、三陰型乳腺癌(ER-、PR-、HER2-)。ER、PR陽性患者對化療比較敏感、預后較好，而三陰性患者預后較差。

1.4 p53 p53是抑癌基因，分兩種亞型即野生型和突變型，前者在維持細胞正常生長、增殖和抑制細胞惡性增殖過程中起重要作用，使細胞分裂阻滯在G1/S期，使細胞有足夠時間修復損傷，阻止細胞將損傷傳給子代；后者失去正常p53的抑癌作用，同時還因突變而具有癌基因的作用〔22〕。研究發(fā)現(xiàn)50%的腫瘤存在p53突變，p53在乳腺癌和DCIS中的突變率分別約20%、41.4%〔10，23〕。P53過表達的患者較其低表達患者的復發(fā)率高〔24〕，說明其異常表達與DCIS之間存在緊密聯(lián)系，p53的表達情況可作為預測DCIS進展?jié)撃艿纳飿擞浳镏弧?/p>

p53表達與其他生物標記物之間關(guān)系的研究顯示，p53的表達和ER、PR、HER-2、Bcl-2的表達呈正相關(guān)〔25〕。免疫組化監(jiān)測的主要是突變型p53，可作為預后指標。

1.5 Bcl-2 Bcl-2屬于細胞周期調(diào)節(jié)因子，在細胞凋亡過程中起重要作用，能有效抑制不同類型細胞的凋亡。Tsujimoto等〔26〕于1984年首先成功從濾泡性B細胞淋巴瘤中分離出Bcl-2，其定位于人染色體18q21，通過基因的變更或易位，使其表達增強。Bcl-2在DCIS患者中平均表達率約為55.4%〔10〕。Bcl-2在大部分乳腺癌患者中表達異常，其在乳腺惡性腫瘤的發(fā)生、演進中發(fā)揮著重要的作用〔27，28〕。Bcl-2是乳腺癌早期診斷中重要的生物標記物，其陽性患者易復發(fā)〔29～31〕?？梢姡珺cl-2的檢測對疾病早發(fā)現(xiàn)、早治療有輔助作用。

Bcl-2表達與其他生物標記物之間關(guān)系的研究顯示，Bcl-2的表達與ER、PR的表達呈正相關(guān)〔32〕。Cornfield等〔32〕人研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達不是一個獨立的局部復發(fā)預測指標，需要與多個生物標記物共同預測DCIS的進展?jié)撃堋?/p>

1.6 Ki-67 Ki-67即細胞增殖指數(shù)。Ki-67抗原是一種與細胞增殖特異相關(guān)的核抗原，主要用于判斷細胞增殖活性。Ki-67在細胞活動期(G1晚期、S、G2、M期)的增殖細胞中均有表達，但在靜止細胞中不表達。Ki-67增殖指數(shù)高低與腫瘤的分化程度、浸潤轉(zhuǎn)移以及預后密切相關(guān)，是腫瘤診斷和預后評估中的重要生物標記物。Ki-67從低級別DCIS到高級別其陽性表達率從5%增加至44%〔33，34〕，提示Ki-67陽性率與DCIS的危險性相關(guān)。

Ki-67表達與其他生物標記物之間關(guān)系的研究顯示，Ki-67的表達與HER-2的表達相關(guān)，兩者同時陽性表達的患者具有顯著DCIS復發(fā)風險，并且風險獨立于核分級和患者年齡〔16〕。Ki-67的表達情況可作為預測DCIS進展?jié)撃艿纳飿擞浳镏弧?/p>

2 展 望

目前，已有不少研究者對DCIS進展為IDC做了分子方面的研究，并在DCIS領(lǐng)域中生物標記物研究已取得一定成果，生物標記物的研究有助于對DCIS患者預后的判斷，并能為臨床醫(yī)生提供選擇性的治療方案，有助于個性化治療的實現(xiàn)，并對DCIS進展為IDC有一定的預測能力。但目前沒有明確的標記物可以準確判斷出DCIS浸潤潛能。因此，還需要在分子水平對DCIS相關(guān)生物標記物進行更深的研究，通過對相關(guān)生物標記物的研究，探尋出能夠識別DCIS浸潤潛力的生物標記物，從而準確地把不具有浸潤潛能的DCIS與具有浸潤潛能的DCIS有效地區(qū)分開來，從而更好地為乳腺癌外科手術(shù)方案的選擇提供指導，避免過度治療。

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〔2016-09-07修回〕

(編輯 徐 杰)

國家自然科學基金資助項目(30960430)；南昌大學研究生創(chuàng)新專項資金項目(校級項目)(cx2015151)

鄔黎青(1963-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事臨床病理診斷及腫瘤分子生物學研究。

張 建(1989-)，女，在讀碩士，主要從事病理學與病理生理學研究。

R74

A

1005-9202(2016)23-6019-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.109