甲狀腺功能亢進癥合并心血管疾病研究進展

陳海蘭　高　宇

(承德醫(yī)學(xué)院，河北　承德　067000)

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甲狀腺功能亢進癥合并心血管疾病研究進展

陳海蘭高宇1

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德067000)

甲狀腺功能亢進癥；心臟病；心房顫動

據(jù)目前統(tǒng)計，甲狀腺功能亢進癥(甲亢)的發(fā)病率在人群中占2%～5%，僅次于糖尿病、骨質(zhì)疏松〔1〕，是臨床上常見的內(nèi)分泌疾病。心血管疾病是甲亢患者最常見的并發(fā)癥，也是主要的死亡原因，使甲亢患者的死亡率增加20%，尤其是老年患者。心房顫動是甲亢性心臟病的主要表現(xiàn)類型，在一般人群中房顫發(fā)生率僅占0.5%～9.0%，而在甲亢患者則占10%～28%，特別是在老年或存在基礎(chǔ)性心臟病的甲亢患者中高發(fā)〔2〕。心房顫動具有高血栓栓塞性及心衰風險，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全〔3〕。本文就對甲亢合并心血管疾病發(fā)病機制的研究及治療做如下綜述。

1　甲狀腺激素對心臟和血流動力學(xué)的影響機制

在動物和人體實驗中已證實〔4〕，心臟對局部三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平很敏感，T3是心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及人活動行為的重要調(diào)節(jié)因子，在人心臟中有兩種甲狀腺激素受體(TRs)，且每種受體又有兩個亞型，即：TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2。TRα是人心臟富含的受體，T3與TRα1具有高的親和力，通過基因或非基因調(diào)節(jié)形式發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)。從基因上調(diào)節(jié)心血管結(jié)構(gòu)和功能蛋白的表達：①甲狀腺激素上調(diào)肌球蛋白α并下調(diào)β重鏈表達，使心肌纖維快速收縮；②增強肌漿網(wǎng)鈣泵的活性及使肌漿網(wǎng)膜磷蛋白磷酸化，增強心肌收縮力；③T3延長細胞膜鈉(Na)通道開發(fā)時間增加Na+內(nèi)流后激活Na+-鈣離子(Ca2+)交換體，發(fā)揮心肌細胞正性肌力作用；④T3還能直接作用于L型鈣通道，縮短動作電位時程；⑤甲狀腺激素能增加心肌細胞β-受體數(shù)目，增加交感神經(jīng)活性，可誘發(fā)竇性心動過速及房顫〔5〕，甲狀腺激素致心律失常的作用與高敏感性遺傳體質(zhì)有關(guān)；⑥甲狀腺激素調(diào)節(jié)心臟起搏點相關(guān)基因的表達，如心臟超極化環(huán)核苷酸和鳥嘌呤核苷酸調(diào)節(jié)蛋白的表達，增加竇房結(jié)活性、降低竇房結(jié)興奮閾值及縮短復(fù)極時程〔6〕。甲狀腺激素還以非基因型即不通過核型受體結(jié)合形式，發(fā)揮心肌細胞和外周血管的生物效應(yīng)，主要涉及離子轉(zhuǎn)運〔Na+、鉀離子(K+)、Ca2+〕跨膜、葡萄糖-氨基酸的轉(zhuǎn)運、線粒體功能及各種各樣的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，它們具有起效迅速的特點。甲狀腺激素還可發(fā)揮再生血管的作用〔6〕，如在生理情況下，能刺激心肌梗死后患者心臟微動脈生長，主要是通過結(jié)合細胞表面的整合素受體激活細胞分裂素活化蛋白激酶，甲狀腺激素能促進血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細胞生長因子的表達，從而誘導(dǎo)血管生成。

病程短的甲亢患者主要病理學(xué)特點是高心輸出量、高心臟前負荷及低外周阻力。甲狀腺激素不僅能通過組織產(chǎn)熱間接使外周血管舒張，而且能直接作用血管平滑肌細胞產(chǎn)生內(nèi)皮一氧化氮使外周血管擴張，降低外周阻力，同時降低腎臟灌注壓，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起體內(nèi)Na水潴留。甲狀腺激素能促進促紅細胞生成素的產(chǎn)生，增加血液中紅細胞含量，使心臟血容量增加，出現(xiàn)高心輸出量。人類長期體內(nèi)高甲狀腺激素可使心臟發(fā)生左心室肥厚、肺動脈高壓、降低動脈順應(yīng)性、左房擴大、舒張功能降低等，出現(xiàn)臨床上的甲亢心臟病，但是當甲狀腺功能正常后，這些改變可以恢復(fù)或改善，因為甲狀腺激素常不能使心肌發(fā)生不可逆的纖維化〔6〕。甲狀腺激素也使機體凝血機制發(fā)生變化，出現(xiàn)高凝、低纖溶狀態(tài)，在甲亢和亞臨床甲亢患者體內(nèi)可出現(xiàn)纖維蛋白原、血管假性血友病因子、纖溶酶激活抑制因子Ⅰ及凝血因子Ⅷ、Ⅸ的升高，說明甲亢及亞臨床甲亢患者有高發(fā)栓子形成的危險性〔7〕。

2　甲亢合并心血管疾病的特點

臨床上甲亢最常見的病因為彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫及毒性甲狀腺腺瘤，無論何種病因(自身免疫功能紊亂還是自主高功能結(jié)節(jié))，均是在遺傳、環(huán)境及發(fā)病誘因的相互影響作用下發(fā)生的。由于甲狀腺激素能引起心肌氧耗量增加、收縮力增強及心率增快的特點，使甲亢患者容易合并心血管疾病，甚至出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙。甲亢發(fā)生心血管并發(fā)癥的風險性與患者的年齡、并發(fā)癥、甲亢的病因、嚴重程度及病程呈正相關(guān)。心房顫動是甲亢患者最容易出現(xiàn)的快速型心律失常，房顫的發(fā)生可能由于左心房的動作電位時程短于右心房，這種差異可能增強了異位起搏點從左心房到整個心房的傳播，從而激動產(chǎn)生心房顫動。而室性心律失常卻常常出現(xiàn)在有基礎(chǔ)性心臟病甲亢患者中，特別是毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者。甲亢合并房顫好發(fā)于男性患者，特別是年齡超過40歲的患者，老年房顫患者常合并左心房擴大，正是這種左心房擴大使房顫變得持久、頑固，不易恢復(fù)竇性心律。目前患者的年齡、既往心臟病史、心血管危險因素、左心室的厚度及高血壓常常被稱為心房顫動的獨立預(yù)測因素。對老年甲亢患者而言，不論是合并陣發(fā)性心房顫動還是永久性心房顫動均易出現(xiàn)血栓栓塞事件，特別是伴有左房擴大、心血管危險因素及存在其他并發(fā)癥時。甲亢合并房顫的危險性主要是栓子的形成或脫落造成重要臟器栓塞，嚴重危及患者生命。且栓子主要發(fā)生在房顫的早期階段，50%～60%栓塞事件主要是患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，引起相應(yīng)部位功能受損。甲亢合并房顫患者發(fā)生栓塞事件明顯高于甲功正常者。未治療或正在治療的甲亢合并房顫患者均有栓子形成危險性，與患者的年齡、性別、種族、基礎(chǔ)心臟狀況及甲亢的嚴重程度均有相關(guān)性〔2〕。毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者比Graves病患者有更高的心血管風險性〔5〕，發(fā)現(xiàn)老年毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫常出現(xiàn)肺動脈高壓〔8〕。胺碘酮誘發(fā)的甲亢患者，發(fā)生心血管疾病的風險性更高，研究表明，70%的患者使用胺碘酮在3個月內(nèi)出現(xiàn)甲亢，停用胺碘酮后，碘致甲亢有時可持續(xù)2年，由于碘藥物及代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的堆積，所以臨床上使用胺碘酮時要慎重〔9〕。研究發(fā)現(xiàn)，約6%的甲亢病人發(fā)展為心衰，不到1%發(fā)展為左心室收縮功能受損的擴張型心肌病，由于心動過速介導(dǎo)機制導(dǎo)致舒張期Ca2+的增加與減少心室收縮和舒張功能不全有關(guān)，往往伴隨三尖瓣反流〔10〕。甲亢導(dǎo)致的心力衰竭為充血性心力衰竭，更確切地說是因甲狀腺毒性導(dǎo)致心率增快引發(fā)的心肌病，因為對年輕甲亢患者而言，其無基礎(chǔ)性心臟疾病，心衰臨床癥狀是因心臟前負荷增加引起的。

目前甲亢性心臟病的診斷尚未形成統(tǒng)一的診斷標準，臨床上常常依據(jù)首先確診為甲亢，同時伴有1項或1項以上的心臟異常(竇性心動過速、心房纖顫、心臟擴大、心力衰竭等)，前提是排除其他原因引起的心臟病，且甲亢治愈后心血管癥狀和體征基本消失或明顯減輕，可診斷此病。未經(jīng)治療或病程較長的甲亢患者，由于長期的高心輸出量、高心率、高脈壓差、高氧量，造成左心室擴大、心室舒張功能下降、動脈順應(yīng)性下降、左心房擴大，甚至發(fā)生心房顫動、肺動脈高壓，最終使患者出現(xiàn)腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、猝死，嚴重威脅患者健康。薈萃分析表明，甲亢增加所有疾病20%的死亡率〔11〕，所以體現(xiàn)甲亢患者早期診斷、早期治療的重要性。

3　甲亢性心臟病的治療

甲亢性心臟病治療一般是在控制甲亢的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用降心室率、抗凝、糾正心衰、糾正電解質(zhì)紊亂等藥物，甲亢性心臟病均可消失或好轉(zhuǎn)。甲亢合并心衰的治療比較復(fù)雜，因為誘因可以是心房顫動也可是竇性心動過速，房顫律的轉(zhuǎn)復(fù)及心室率的降低均可使心衰得到糾正。甲亢合并房顫常具有快速型心室率，所以治療首選β受體阻滯劑，為的是能改善由于心室率過快導(dǎo)致的左心室衰竭。但在快速型心室率導(dǎo)致的心衰應(yīng)用β受體阻滯劑治療時要考慮患者的禁忌證。呋塞米可以降低心臟的前負荷，明顯改善心衰癥狀，而地高辛對于甲亢性心衰患者效果不明顯。臨床研究顯示，放射性碘治療可以有效、及時地控制甲亢性心力衰竭〔12〕。甲亢合并房顫患者一般經(jīng)過6～12 w的抗甲狀腺藥物治療，有50%以上的房顫能恢復(fù)竇性心律。竇性心律的恢復(fù)與房顫持續(xù)時間、患者年齡及病人基礎(chǔ)心臟病情況有關(guān)，年齡小于50歲且無基礎(chǔ)性心臟病的甲亢患者在抗甲狀腺藥物治療后能快速恢復(fù)竇性心律，而年齡超過60歲且合并房顫病史超過1年的患者往往很難轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。所以，對待這些人在抗甲狀腺藥物應(yīng)用的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑、地高辛控制心室率往往是治療的主要目的。房顫難恢復(fù)可能與促甲狀腺激素(TSH)長期受抑制有關(guān)〔2〕，即亞臨床甲亢期越長，房顫越不易轉(zhuǎn)復(fù)，特別是老年患者。如果甲狀腺功能恢復(fù)正常4個月后房顫還未轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，可采取抗心律失常藥物或電復(fù)律來轉(zhuǎn)復(fù)。但在甲狀腺功能不正常時，不推薦使用電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)。電復(fù)律的效果取決于房顫的持續(xù)時間，房顫持續(xù)時間短，電復(fù)律效果好，反之亦然〔13〕。應(yīng)評估每個病人的基礎(chǔ)情況，并行相關(guān)檢查確定栓塞之后的出血風險決定是否抗凝治療〔14〕。推薦在合并高血壓、充血性心力衰竭、左房擴大或左室功能障礙、有栓塞病史、長期房顫患者中可予以抗凝治療，而對于年齡輕、無并發(fā)癥或持續(xù)時間短的患者可不需要抗凝治療。房顫患者應(yīng)用抗凝藥物如華法林常采用國際標準化比率(INR)來監(jiān)測凝血狀態(tài)，證據(jù)表明保持INR在2～3之間華法林劑量為安全、有效的劑量，在五大前瞻性隨機試驗中發(fā)現(xiàn)，非瓣膜性房顫接受小劑量華法林治療后明顯較少腦卒中的死亡率。據(jù)調(diào)查甲亢合并房顫有較高的栓子發(fā)生率，主要是因為患者未應(yīng)用抗凝治療。阿司匹林在房顫中療效低于華法林，而阿司匹林常常用于不能抗凝治療或有較低的腦卒中風險患者〔5〕。甲亢患者當應(yīng)用口服抗凝血藥物時，用量要比甲狀腺正?；颊叩膭┝啃?，因為甲亢患者有更快消除維生素 K 依賴凝血因子作用〔15〕。

臨床調(diào)查〔16〕顯示，比較甲亢患者與亞臨床甲亢患者患房顫率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。亞臨床甲亢與房顫的發(fā)生、骨質(zhì)疏松、心血管疾病及其他原因的死亡率均存在正相關(guān)性。一般綜合考慮TSH的水平及甲亢的危險因素(年齡大于65歲、有骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后女性及合并心血管疾病)決定是否治療亞臨床甲亢。國外文獻報道，亞臨床甲亢患者特別是年齡大于45歲的患者，因為他們有發(fā)生房顫的高危險性，可給予相關(guān)治療〔17〕。

4　前景與展望

甲狀腺激素能上調(diào)局部2碘甲狀腺氨酸脫碘酶，其通過蘇氨酸蛋白激酶和 p38 絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)的甲狀腺激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致心臟重構(gòu)，可能參與甲亢擴張型心肌病的發(fā)生，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能阻斷蘇氨酸蛋白激酶，防止甲狀腺素介導(dǎo)的心肌肥大。這些認識能夠推動臨床醫(yī)師對于甲亢相關(guān)的心血管疾病有一個更正確的治療選擇。甲亢性心臟病經(jīng)過合理正確的抗甲狀腺治療后，心臟病變均可恢復(fù)或改善。但是在臨床預(yù)后調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，醫(yī)源性甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率也逐年升高，主要因為甲亢病人對藥物的依從性差及放射性碘治療方法的逐年推廣，而長期的甲狀腺功能減退癥也會使心血管病的風險性增高。

1Brandt F,Thvilum M,Almind D,etal.Morbidity before and after the diagnosis of hyperthyroidism:a nationwide register-based study〔J〕.PLoS One,2013;8(6):66711.

2Biondi B,Kahaly GJ.Cardiovascular involvement in patients with different causes of hyperthyroidism〔J〕.Nat Rev Endocrinol,2010；6(8):431-43.

3Anjo D,Maia J,Carvalho AC,etal.Thyroid storm and arrhythmic storm:a potentially fatal combination〔J〕.Am J Emerg Med,2013;31(9):1418.

4Ertek S,Cicero AF.Hyperthyroidism and cardiovascular complications:a narrative review on the basis of pathophysiology〔J〕.Arch Med Sci,2013；9(5):944-52.

5Kunii Y.Atrial fibrillation in Graves' disease〔J〕.Nihon Rinsho,2013;71(1):148-52.

6Biondi B.Mechanisms in endocrinology:heart failure and thyroid dysfunction〔J〕.Eur J Endocrinol,2012;167(5):609-18.

7Stuijver DJ,van Zaane B,Romualdi E,etal.The effect of hyperthyroidism on procoagulant,anticoagulant and fibrinolytic factors:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Thromb Haemost,2012;108(6):1077-88.

8Marvisi M,Balzarini L,Mancini C,etal.Thyroid gland and pulmonary hypertension.What's the link〔J〕? Panminerva Med，2013;55(1):93-7.

9Hen K,Czarnywojtek A,Stangierski A,etal.Effect of amiodarone on the thyroid function and safety of the therapy--what's new〔J〕.Przegl Lek,2012;69(10):1135-9.

10Dahl P,Danzi S,Klein I.Thyrotoxic cardiac disease〔J〕.Curr Heart Fail Rep,2008；5(3):170-6.

11Selmer C,Hansen ML,Olesen JB,etal.New-onset atrial fibrillation is a predictor of subsequent hyperthyroidism:a nationwide cohort study〔J〕.PLoS One,2013;8(2):e57893.

12Corvilain B.Subclinical hyperthyroidism:from diagnosis to treatment〔J〕.Rev Med Brux,2012;33(4):241-5.

13宋娟娟，林巖松，朱立，等.甲亢性心臟病131I治療療效評價〔J〕.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2013；35(2)：166-70.

14Parkhisenko IuA,Bogdanov AN,Udovichenbko SV.Electro-impulse therapy in combined treatment of patients with thyrotoxic goiter complicated by cardiac fibrillation〔J〕.Khirurgiia(Mosk),2001;(9):12-4.

15Souza MV,Duarte MM,Coeli CM，etal.Atrial fibrillation and hyperthyroidism:relation between transoesophageal markers of a thrombogenic milieu and clinical risk factors for thromboembolism〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),2012;76(3):448-53.

16Cooper DS,Biondl B.Subclinical thyroiddisease〔J〕.Lancet,2012;379:1142-54.

17Busenbark LA,Cushnie SA.Effect of Graves' disease and methimazole on warfarin anticoagulation〔J〕.Ann Pharmacother,2006;40(6):1200-3.

〔2015-04-01修回〕

(編輯苑云杰/王一涵)

高宇(1973-)，女，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌與代謝疾病研究。

陳海蘭(1980-)，女，在讀碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌與代謝性疾病研究。

R581.1

A

1005-9202(2016)16-4122-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.117

1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科