炎癥反應在重癥休克后多器官損傷中的作用

馮冬梅　趙自剛　牛春雨

(河北北方學院微循環(huán)研究所，河北　張家口　075000)

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炎癥反應在重癥休克后多器官損傷中的作用

馮冬梅1趙自剛牛春雨

(河北北方學院微循環(huán)研究所，河北張家口075000)

炎癥反應;休克;器官損傷

在休克發(fā)展進程中，微循環(huán)障礙的表現(xiàn)以微循環(huán)缺血和淤血為主要特征，但后果均可引起組織器官微循環(huán)灌流嚴重不足，導致重要生命器官功能、代謝障礙，發(fā)展為多器官損傷，嚴重影響治療及預后，成為重癥休克死亡的重要原因之一〔1〕。近年來，學者們從能量代謝障礙、過度炎癥反應、氧自由基損傷、血管低反應性、凝血功能紊亂等多個方面進行了大量研究，對于休克的防治起到很好的推動作用〔2,3〕。但由于在治療過程中仍存在許多盲點，重癥、難治性休克的病死率仍居高不下。在多種休克后器官損傷的發(fā)病過程中，均存在以炎癥介質級聯(lián)釋放導致的全身炎癥反應綜合征(SIRS)、隨后的代償性抗炎因子過度釋放引起的代償性抗炎反應綜合征(CARS)及最終的混合性拮抗炎癥反應綜合征(MARS)，成為休克導致多器官損傷的重要發(fā)病機制〔4〕。本文綜述炎癥反應失衡在重癥休克后多器官損傷中的作用。

1　炎癥反應在失血性休克后多器官損傷中的作用

急性失血引起機體多種炎癥細胞活化，如單核巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、中性粒細胞、樹突細胞等;同時也引起血管內皮細胞損傷，導致大量炎癥介質釋放，如腫瘤壞死因子(TNF)α、白細胞介素(IL)-1、IL-6等，啟動炎癥反應。TNFα是最先出現(xiàn)、起關鍵作用的炎癥介質，IL-1、IL-6在TNFα釋放之后大量產生，是炎癥級聯(lián)反應的關鍵介質。在這些炎癥介質釋放的同時，一些抗炎因子也大量釋放，如IL-10，能降低多種促炎介質的產生，對于維持機體免疫平衡起重要作用〔4〕。研究表明，早期應用TNFα單克隆抗體或可溶性TNFα受體，可降低血中TNFα的含量，抑制IL-1、IL-6釋放，防止器官損傷〔5〕;應用參附注射液干預失血性休克大鼠，可降低大鼠血清IL-1β、IL-6和TNFα的含量、降低IL-10含量〔6〕。臨床資料顯示，烏司他丁可降低創(chuàng)傷失血性休克患者血TNFα、IL-6水平，減少住院時間，降低死亡率，對創(chuàng)傷失血性休克的SIRS具有積極作用〔7〕。

絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是一類接受受體傳遞信號并將其帶入細胞核內的重要分子，具有調控基因表達、細胞增殖等多種功能活動的關鍵作用，是真核生物信號傳遞網(wǎng)絡中的重要途徑之一〔8〕。研究表明，MAPKs在創(chuàng)傷、失血性休克引起的炎癥反應乃至SIRS的發(fā)展進程中具有重要作用，是引起多器官損傷的關鍵靶點〔9〕;活化其關鍵信號分子p38 MAPK可引起失血性休克大鼠的炎癥反應，導致肝損傷與腎功能不全〔10〕;白黎蘆醇可通過雌激素受體下調p38 MAPK/血紅素氧合酶(HO)-1介導的失血性休克后腸損傷〔11〕;昂丹司瓊、托烷司瓊均可通過抑制p38 MAPK表達，降低炎癥反應與失血性休克后的肝損傷〔12,13〕;脂氧素受體A4激動劑BML-111亦可通過抑制MAPK通路，減輕急性肺損傷〔14〕。可見MAPKs在失血性休克后的炎癥反應及器官損傷的發(fā)生機制具有重要作用，是干預失血性休克后炎癥反應與器官損傷的一個新的藥物靶點。

急性失血后，受多種應激因素影響，血管內皮細胞釋放大量的細胞黏附分子(CAMs)，介導白細胞與內皮細胞黏附增加，引起的中性粒細胞扣留于組織，成為失控的炎癥反應、組織器官損傷的重要因素〔4〕。研究表明，降低細胞間黏附分子(ICAM)-1表達有利于減輕失血性休克后的肺損傷〔15〕；降低ICAM-1與核轉錄因子(NF)-κB有利于降低慢性酒精中毒小鼠出失血性休克后的肝損傷〔16〕。這些結果表明，細胞黏附是失血性休克后炎癥反應的重要中間環(huán)節(jié)，以減少細胞黏附為治療靶點，有利于減輕失血性休克后的炎癥反應與器官損傷。

急性失血后，受交感神經-腎上腺髓質系統(tǒng)的調控，腸道成為第一批缺血的器官之一，液體復蘇后，腸道又成為第一批出現(xiàn)再灌注損傷的器官之一，因此，腸道在失血性休克的發(fā)展進程中具有獨一無二的作用〔17〕。由于腸道是人體最大的細菌庫，這也使腸道成為腸源性細菌和內毒素移位(BET)的基礎〔18〕。因此，有大量的研究開始關注通過改善腸道屏障功能干預失血性休克的研究。

由于腸系膜微淋巴管具有開放連接多的結構特點及可吸收大分子物質的功能特點，這就決定腸淋巴途徑比門靜脈途徑在腸源性BET中具有更為重要的作用，腸淋巴液回流被認為是器官損傷的關鍵環(huán)節(jié)〔19〕。研究表明，應用腸系膜淋巴管結扎或腸淋巴液引流的手段，阻斷腸淋巴液回流，可降低失血性休克大鼠肺組織中炎癥因子TNFα、IL-6含量，從而減輕器官損傷〔20〕；進一步研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷失血性休克的腸淋巴液可增強肺微血管內皮細胞與上皮細胞的炎癥因子表達，導致壞死性損傷〔21,22〕。這些研究表明，以改善腸道屏障功能、減少腸淋巴液回流為干預措施，可減少炎癥反應與器官損傷。

綜上，多種因素在失血性休克后炎癥反應導致器官損傷的發(fā)病學過程中具有重要作用，同時這些因素之間聯(lián)系密切，相信，針對多種因素的聯(lián)合干預措施，可能對失血性休克后的炎癥反應具有更好的干預、調節(jié)作用，這也將是今后的研究重點。

2　炎癥反應在內毒素休克后多器官損傷中的作用

由多種嚴重感染引起的內毒素休克是臨床常見的危重病理過程。在引起內毒素休克的病因中，約1/3由革蘭陰性菌感染引起〔2,3〕。研究表明，內毒素的主要成分脂多糖(LPS)以不同方式進入機體循環(huán)系統(tǒng)后，除直接引起血管內皮細胞損傷后，更為重要的是引起的白細胞選擇素(L-選擇素)的表達，引起白細胞與內皮細胞黏附〔23〕;激活NF-κB，增加內皮細胞選擇素(E-選擇素)合成，引起白細胞與內皮細胞的黏附〔24〕;應用L-選擇素抗體可抑制LPS與白細胞上的L-選擇素結合，從而降低炎癥因子介導的組織細胞損傷〔25〕;應用E-選擇素的單克隆抗體作用于LPS攻擊的小鼠，降低白細胞滾動率，從而減少內皮細胞的活化與炎癥反應〔26〕。

同樣，LPS可通過活化p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路引起ICAM-1的高表達〔27〕，亦可活化NF-κB提高血管細胞黏附分子(VCAM)-1表達〔28〕，引起白細胞與血管內皮細胞黏附，加重各種組織細胞的炎性損傷〔29〕;相關的干預治療結果顯示，敲除ICAM-1基因顯著降低LPS攻擊小鼠白細胞在肺組織的浸潤程度及肝臟損害程度，且降低促炎介質的水平〔30〕;抗VCAM-1抗體抑制中性粒細胞黏附、聚集，從而減輕中性粒細胞誘導的炎性損傷及肝細胞損傷〔31〕;正常淋巴液亦可減少內毒素休克大鼠腎、肝組織ICAM-1的表達，從而減少扣押于組織器官的白細胞數(shù)量，降低炎癥反應，減輕器官損傷程度〔32〕。MAPKs信號通路可通過G蛋白耦聯(lián)受體〔33〕、Toll樣受體(TLR)〔34〕等多種途徑在LPS誘導的炎癥反應及細胞損傷過程中具有重要作用;應用組蛋白脫乙酶可下調MAPKs信號通路介導的炎癥反應，減輕肝損傷〔35〕;應用去乙化酶抑制劑可降低MAPK引起的先天性免疫應答，從而抑制炎癥反應〔36〕；蒲公英提取物可抑制腹膜巨噬細胞引起的MAPK活化，降低炎癥反應〔37〕，提高存活時間。這些研究結果表明，細胞黏附及MAPK通路等多種因素在LPS引起的炎癥反應中具有重要作用，針對這些靶點對內毒素休克進行的治療，有利于減少內毒素休克后的炎癥反應與器官損傷。

綜上，炎癥反應在失血性休克、內毒素休克引起多器官損傷發(fā)病學中具有重要作用，涉及內毒素的直接攻擊、細胞黏附分子過表達、MAPK通路活化等多種機制；同樣，失血性休克與內毒素休克盡管啟動因素不同，但在過度炎癥反應的發(fā)生過程中，有諸多相似點，而腸道屏障功能障礙則是關鍵環(huán)節(jié)；提示炎癥反應是多種嚴重致病因素導致多器官損傷的共同中間環(huán)節(jié)，針對炎癥反應進行多器官損傷的防治工作尤為重要。

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〔2015-03-24修回〕

(編輯王一涵)

河北省高校百名創(chuàng)新人才支持計劃(Ⅱ)；河北北方學院重大科研項目(ZD201311)

趙自剛(1974-)，男，博士，教授，碩士生導師，主要從事創(chuàng)傷休克的基礎與臨床研究。

牛春雨(1967-)，男，博士，教授，碩士生導師，主要從事創(chuàng)傷休克的基礎與臨床研究。

馮冬梅(1971-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事創(chuàng)傷休克的基礎與臨床研究。

R441.9；R364.5

A

1005-9202(2016)16-4119-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.116

1河北北方學院附屬第一醫(yī)院