自身免疫性胰腺炎的不同分型及其診治進展

趙一曉，呂 紅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化科，北京 100730

·綜 述·

自身免疫性胰腺炎的不同分型及其診治進展

趙一曉，呂 紅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化科，北京 100730

自身免疫性胰腺炎(AIP)是一種特殊類型的慢性胰腺炎，是由自身免疫介導(dǎo)，伴有胰腺腫大及胰管不規(guī)則狹窄，病理特征主要為胰管纖維化及伴有IgG4陽性的淋巴漿細(xì)胞浸潤。不同分型的AIP病情特征不盡相同，對其認(rèn)識尚在起步階段。本文主要綜述不同分型AIP的歷史、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)治療等進展，為診治提供新依據(jù)。

自身免疫性胰腺炎；分型；診治進展

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：731-734

分型及歷史

歷經(jīng)近半個世紀(jì)從認(rèn)知到了解的過程，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)已越來越被消化領(lǐng)域的研究者所關(guān)注，隨著AIP分型概念的提出，其研究日漸成為新的關(guān)注點。

Ⅰ型AIP 早期發(fā)現(xiàn)的AIP即為Ⅰ型AIP的前身。早在1961年，Sarles等[1]首先認(rèn)識了一種以合并梗阻性黃疸和高球蛋白血癥為特點的特殊類型的慢性胰腺炎，稱之為“自發(fā)性慢性胰腺炎”，推測其機制與自身免疫相關(guān)，被后人看作是AIP前身，但因種種原因其研究一度被擱置。直到1991年，Kawaguchi等[2]描述了此病的組織病理學(xué)特點：間質(zhì)纖維化及漿細(xì)胞浸潤，伴腺泡萎縮。1995年，Yoshida等[3]首先提出了AIP的概念，并發(fā)現(xiàn)AIP存在血清γ球蛋白或IgG水平升高、自身抗體、胰腺彌漫腫大等特征。事實上，這幾乎涵蓋了后來被定義為Ⅰ型AIP的全部臨床特點，并被沿用至今。此后，Hamano等[4]于2001年發(fā)現(xiàn)AIP患者可有IgG4水平升高，這成為對AIP的有力補充，之后也被歸屬在Ⅰ型AIP中。

Ⅱ型AIP 在AIP概念被正式提出后，其研究受到矚目。隨著認(rèn)識加深，研究者發(fā)現(xiàn)了另外一種與自身免疫相關(guān)的非酒精性慢性胰腺炎的病理類型。1997年，Ectors等[5]首次描述其組織學(xué)特點為“慢性膽管破壞性胰腺炎”。Ⅱ型AIP被稱為特發(fā)導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎[6]，其組織學(xué)標(biāo)志為粒細(xì)胞上皮損傷[6- 8]。

人們逐漸認(rèn)識到，Ⅰ型AIP和Ⅱ型AIP不僅組織學(xué)特點不盡相同，其臨床特點也存在諸多差異，有效的分型將不同程度地影響臨床治療策略。

臨床特點

AIP臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且缺乏特異性，兩種類型AIP間無差別。最常見的臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸，伴或不伴輕度上腹部疼痛。少數(shù)患者會出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、胰腺功能不全及體重減輕等。但上述癥狀也可出現(xiàn)在胰腺癌患者中，部分患者甚至只能通過術(shù)后病理確診，故AIP與胰腺癌的鑒別診斷具有特殊意義，且應(yīng)始終貫穿于AIP診治全過程。

Ⅰ型和Ⅱ型AIP從流行病學(xué)、血清學(xué)、其他器官受累等方面表現(xiàn)出不同程度差異性。Ⅰ型AIP主要累及人群為50～70歲的亞洲男性[9]。而Ⅱ型AIP發(fā)病年齡在40～50歲，與性別無相關(guān)性，主要累及歐美人群。目前認(rèn)為，Ⅰ型AIP為IgG4相關(guān)疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)累及胰腺的表現(xiàn)，伴有血清IgG4水平的升高，合并其他器官受累，如鄰近膽管狹窄、涎腺炎、腹膜后纖維化及間質(zhì)性腎炎。Ⅱ型AIP沒有或很少有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，往往不伴血清IgG4水平的升高，常常不伴其他器官受累。胰腺本身的影像學(xué)特點無差異，均表現(xiàn)為以下3種形式：彌漫型、局灶型和多發(fā)型。其中，彌漫型最為常見。有研究顯示Ⅱ型AIP與炎癥性腸病，特別是潰瘍性結(jié)腸炎存在一定的關(guān)聯(lián)性[9]。與Ⅱ型AIP相比，Ⅰ型AIP復(fù)發(fā)更常見?？紤]到Ⅱ型AIP在世界范圍內(nèi)報道相對較少，仍需更多的研究來明確該亞型的特點。

診 斷

AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變折射出人們對其認(rèn)知不斷深入和完善的過程。亞太地區(qū)，尤其是日本對AIP的認(rèn)識較早，研究更為深入，包括診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷推出，也從另一側(cè)面顯示出AIP的地域研究推廣過程。AIP的首個診斷標(biāo)準(zhǔn)是在2002年，由日本胰腺學(xué)會(Japan Pancreas Society，JPS)提出，并于2006年進行了補充修訂[10]。該標(biāo)準(zhǔn)主要從血清學(xué)、影像學(xué)、組織學(xué)3個方面對AIP進行了定義，強調(diào)影像學(xué)表現(xiàn)。但仍需排除胰腺和膽道等惡性腫瘤。隨后，美國Mayo Clinic推出了HISORt(Histology，Imaging，Serology，Other Organ Involvement，and Response to Steroid)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)更加強調(diào)組織學(xué)診斷，并將胰腺外表現(xiàn)、對激素治療有反應(yīng)列入診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。2008年，日本和韓國共同制定了亞洲標(biāo)準(zhǔn)[12]，該標(biāo)準(zhǔn)將試驗性激素治療作為可選擇性標(biāo)準(zhǔn)列出，且不包括胰腺外臟器受累。雖然AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)較多，但均未提及不同分型AIP的診斷。上述診斷標(biāo)準(zhǔn)均定義的是Ⅰ型AIP。

直到2011年，IAP發(fā)表了國際共識(International Consensus Diagnostic Criteria，ICDC)，該共識首次為AIP的兩種亞型提供診斷標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ型AIP從影像學(xué)、血清學(xué)、其他器官受累、組織病理學(xué)及對激素的治療反應(yīng)5個方面進行定義，而Ⅱ型AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)不包括血清學(xué)，該標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)了血清IgG4水平對在診斷Ⅰ型AIP時的地位；為提高診斷特異性，血清學(xué)依據(jù)不包括總IgG水平或自身抗體如抗核抗體、類風(fēng)濕因子等；ICDC嚴(yán)格限制了AIP胰腺外器官受累的影像學(xué)證據(jù)，僅包含近端膽管狹窄、腹膜后纖維化、對稱性唾液腺腫大、腎損害；而Ⅰ型AIP更常出現(xiàn)胰腺外器官受累，甚至有人認(rèn)為Ⅰ型AIP是IgG4-RD在胰腺的表現(xiàn)形式；從影像學(xué)表現(xiàn)的角度出發(fā)，AIP與胰腺癌的鑒別診斷更加重要；AIP胰腺外器官受累的影像學(xué)特征可以是非特異性的，保持診斷的高度特異性遠(yuǎn)比增加敏感性更重要；診斷不清時，該指南推薦使用潑尼松0.6～1.0 mg/(kg·d)，2周后通過評估胰管狹窄、胰腺彌漫腫大的改善情況評價其對激素治療的反應(yīng)[13]。由于ICDC診斷流程過于復(fù)雜，而Ⅱ型AIP在日本非常罕見，2011年，日本學(xué)者根據(jù)ICDC中Ⅰ型AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)重新提出了JPS2011[14]。Tabata等[15]的研究證實了在眾多標(biāo)準(zhǔn)中，ICDC及JPS2011診斷的特異性最高(95%)，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

治 療

初始治療 盡管有約30%的AIP可自發(fā)緩解，仍推薦有癥狀的患者接受激素誘導(dǎo)治療。Ⅰ型及Ⅱ型AIP均可使用激素誘導(dǎo)緩解，2013日本專家共識推薦初始治療劑量為潑尼松0.6 mg/(kg·d)，維持2～4周，隨后每1～2周減量5 mg；根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清IgG4水平、肝酶水平及復(fù)查影像學(xué)評估療效，決定下一步診療計劃[16]。Mayo Clinic推薦使用潑尼松40 mg/d，初始劑量維持4周，若治療后有顯著的臨床和影像學(xué)改善，每周減量5 mg，共11周[17]。而維持治療方面，日本推薦誘導(dǎo)緩解后使用2.5～5 mg/d的低劑量激素維持，療程須滿3年[16]。而美國的梅奧標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為長期使用激素的風(fēng)險超過了收益，并不推薦小劑量激素維持[17]。另外，有研究證實激素沖擊治療的Ⅰ型AIP患者較口服激素者5年無復(fù)發(fā)生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義[18]。然而，在胰腺彌漫腫脹患者中，激素沖擊治療可有效預(yù)防病情復(fù)發(fā)(P=0.046)[18]。雖然該研究并未明確對AIP分型，但激素沖擊療法為AIP治療提供了新思路。

復(fù)發(fā)治療 復(fù)發(fā)一般發(fā)生在激素治療后3年，關(guān)于復(fù)發(fā)比例的報道不同(40%～71%)[19]。在梅奧診所的一項研究中，78例Ⅰ型AIP患者接受了為期42個月的隨訪，47%患者有癥狀上的復(fù)發(fā)，3年累計復(fù)發(fā)率59%[20]。因Ⅱ型復(fù)發(fā)率較低，故未對Ⅱ型AIP進行特別研究。

激素：復(fù)發(fā)的治療首選激素，2013年日本專家共識指出復(fù)發(fā)患者可使用激素治療，劑量與初次誘導(dǎo)緩解時相同，但是激素減量速度要更慢[16]。

免疫抑制劑：盡管歐洲及美國指南建議使用硫唑嘌呤。但是目前硫唑嘌呤的療效無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實。美國一項研究共納入51例復(fù)發(fā)患者，其中24例再次使用激素誘導(dǎo)，另外27例予激素聯(lián)合免疫抑制劑(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤及霉酚酸酯)治療，兩組患者的無復(fù)發(fā)生存期基本一致(P=0.23)[21]。Schwaiger等[22]的研究利用AIP模型小鼠，用環(huán)孢素A、雷帕霉素和硫唑嘌呤誘導(dǎo)緩解，證實環(huán)孢素A及雷帕霉素可以顯著降低病情嚴(yán)重性，而硫唑嘌呤無效果。上述研究均提示硫唑嘌呤的有效性仍需進一步判斷?？梢酝茢?，環(huán)孢素A和雷帕霉素通過不同路徑發(fā)揮其抗炎作用，可能與AIP的發(fā)病機制相關(guān)。未來也許這兩種免疫抑制劑會為難治性或復(fù)發(fā)性AIP患者帶來福音，目前仍需更多臨床研究證實其有效性及可行性。

生物制劑：有研究顯示，對激素及免疫抑制劑耐藥患者應(yīng)用利妥昔單抗誘導(dǎo)后83%達(dá)到誘導(dǎo)緩解且維持治療過程中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)[23]。由此可知，利妥昔單抗是除了激素外唯一能誘導(dǎo)AIP緩解的藥物。利妥昔單抗是CD20單克隆抗體，其誘導(dǎo)緩解及維持IgG4相關(guān)疾病的作用已經(jīng)被證實[23]。它可以通過結(jié)合細(xì)胞表面抗原CD20消除B細(xì)胞的單克隆抗體。漿細(xì)胞表面不表達(dá)CD20，利妥昔單抗不會清除漿細(xì)胞。漿細(xì)胞分為長壽及短壽型，短壽漿細(xì)胞由CD20+B細(xì)胞持續(xù)再生，短壽漿細(xì)胞與自身免疫性疾病中自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)[24]。利妥昔單抗通過降低有分泌功能的成纖維細(xì)胞的表型阻止膠原持續(xù)沉積，從而達(dá)到對IgG4-RD纖維化的干預(yù)[25]。

綜上，盡管關(guān)于AIP的臨床認(rèn)識、診斷、治療均取得了重大進展，但仍需有更多的研究解決目前面臨的問題，如：對不同類型AIP的診斷經(jīng)驗不足；缺乏免疫抑制劑及生物制劑治療難治性AIP的國內(nèi)臨床試驗。

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Autoimmune Pancreatitis：Typing，Diagnosis，and Treatment

ZHAO Yi-xiao，Lü Hong

Department of Gastroenterology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Lü Hong Tel：010- 69158734，E-mail：honglv2006@hotmail.com

Autoimmune pancreatitis (AIP)，a special type of chronic pancreatitis，is autoimmune-mediated and can be accompanied by swelling of the pancreas and irregular stenosis of the pancreatic duct. The main pathological features are fibrosis of pancreatic duct with IgG4-positive lymphoplasmacytic infiltration. Different typing methods of AIP can have differerent disease conditions. This paper reviews the history，clinical presentation，diagnostic criteria，and treatment of different AIP types to provide a new basis for the diagnosis and treatment.

autoimmune pancreatitis；types；advances in diagnosis and treatment

呂 紅 電話：010- 69158734，電子郵件：honglv2006@hotmail.com

R576

A

1000- 503X(2016)06- 0731- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.018

2016- 07- 15)