冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的研究新進(jìn)展

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冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的研究新進(jìn)展

張冠龍王繼群辛若丹管考華趙學(xué)忠

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病診治中心,吉林長春130021)

〔關(guān)鍵詞〕冠心?。还诿}支架內(nèi)再狹窄；平滑肌細(xì)胞增生；防治新進(jìn)展

近年來，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)已經(jīng)發(fā)展成為冠心病的最有效的治療方法之一。但PCI尚存在支架內(nèi)再狹窄(ISR)的難題〔1〕。藥物洗脫支架(DES)可以減少ISR的發(fā)生，但不能完全解決。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年在美國DES發(fā)生ISR的患者仍有近20萬〔2〕。目前，ISR的發(fā)生機(jī)制及處理策略尚無統(tǒng)一意見，本文就此進(jìn)行了系統(tǒng)分析和綜述

1TSR的概念和分型

ISR 是指PCI后冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)支架本身及支架邊緣5 mm內(nèi)管腔丟失≥50%〔3，4〕。出現(xiàn)臨床癥狀的 ISR定義〔5，6〕為冠脈造影發(fā)現(xiàn)管腔直徑狹窄≥50%,而且具有下列癥狀之一者:①再次出現(xiàn)心絞痛癥狀,且考慮與靶血管病變相關(guān);②靜息或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下心電圖出現(xiàn)心肌缺血改變,且考慮與靶血管病變有關(guān);③壓力導(dǎo)絲檢查發(fā)現(xiàn)靶血管血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)<0.80或血管內(nèi)超聲(IVUS)發(fā)現(xiàn)靶血管段最小管腔面積<4 mm2。

臨床上關(guān)于ISR的分型,最常用的是Mehran 分型,Mehran等〔4〕根據(jù)造影病變的形態(tài)和再次PCI 治療的預(yù)期效果，將再狹窄進(jìn)行分型。Ⅰ型：局限型，狹窄長度≤ 10 mm,狹窄位于支架內(nèi)或支架邊緣部。Ⅱ型：彌漫型，即ISR的病變長度>10 mm,但不超出支架邊緣。Ⅲ型：彌漫增生型：即ISR的病變長度 > 10 mm,并且延伸到支架外。 Ⅳ型： 完全閉塞型,即支架內(nèi)完全閉塞,前向血流TIMI 0級。其中以1型最為常見,在首次診斷的DES-ISR中,大約有超過60% 為1 型,其次是2 型,大約占總數(shù)的1/4。

2ISR的發(fā)生機(jī)制

ISR的發(fā)生涉及病理生理學(xué)中的多種機(jī)制，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、持續(xù)存在的相關(guān)炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)(VSMC)的過度增殖與遷移以及血管新生內(nèi)膜組織過度增生，且相關(guān)組織中細(xì)胞凋亡不足也參與其中。冠脈內(nèi)急性、亞急性、晚期血栓的形成也起了一定的作用。

2.1血小板激活血栓形成PCI整個(gè)過程可能導(dǎo)致病變及正常血管破裂，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，嚴(yán)重者甚至損傷血管壁中層組織。隨即使內(nèi)皮組織暴露于血液當(dāng)中，刺激促凝成分釋放，組織細(xì)胞通過一定傳導(dǎo)通路，相關(guān)因子釋放。導(dǎo)致局部凝血、抗凝和纖溶成分失衡，導(dǎo)致血栓形成。有學(xué)者研究表明，組織因子暴露是支架置入后刺激血栓形成的強(qiáng)烈因素〔7〕，血小板聚集并形成血栓，大約在1 w左右達(dá)到最高值。血栓形成本身加重再狹窄，血小板活化過程中釋放的血小板源性生長因子(PDGF)等分子，反過來刺激中層VSMC遷移和增殖，導(dǎo)致一系列修復(fù)反應(yīng)，這些自身修復(fù)反應(yīng)，又加重支架內(nèi)再狹窄。血管損傷不僅導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性破壞，同時(shí)發(fā)生血管舒縮功能障礙，以及血液流場等血液流變學(xué)改變，進(jìn)一步加重支架部位再狹窄的發(fā)生。

2.2炎癥反應(yīng)多種研究表明，血管損傷、炎癥反應(yīng)程度及新生內(nèi)膜增生程度三者互相滲透共同影響并導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。PCI導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，而冠脈支架作為異物也會(huì)引起機(jī)體的免疫應(yīng)答，冠脈損傷及異物植入后，吸引以中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等白細(xì)胞遷移到受損部位，并釋放多種炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，并建立生理性屏障阻止炎癥擴(kuò)散，冠脈血管持續(xù)受到支架刺激，血管中層繼發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，并持續(xù)較長時(shí)間，進(jìn)而刺激內(nèi)膜增生。炎癥細(xì)胞在ISR的各個(gè)階段都能觀察到，并且相關(guān)炎癥分子高水平表達(dá)，因此推斷炎癥反應(yīng)可能是ISR發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一〔8〕。

2.3血管內(nèi)膜增生與血管重構(gòu)血管內(nèi)超聲(IVUS)研究表明，ISR是新生內(nèi)膜增生的結(jié)果，支架局部的內(nèi)膜過度增生是ISR的主要原因〔9,10〕。ISR的主要病理改變是在血管內(nèi)膜剝脫、損傷后，血管平滑肌細(xì)胞過度增殖及遷移，內(nèi)膜增生既存在于支架內(nèi)表面，在支架外表面和血管壁支架上也有內(nèi)膜組織增生。在血管壁中層，大量纖維組織增生最終引起ISR發(fā)生。

3ISR的危險(xiǎn)因素

3.1年齡Kasaoko等〔11〕報(bào)道,年齡每增加10歲,受損血管處發(fā)生狹窄的相對危險(xiǎn)性增加14%~19%。但國內(nèi)多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，ISR組與非ISR組患者年齡無明顯差異，這一結(jié)論與Kasalko等〔11〕的報(bào)道并不一致。

3.2生活方式傳統(tǒng)觀念認(rèn)為吸煙是冠脈動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一,并加重動(dòng)脈粥樣硬化。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后開始戒煙，可以有效減少再狹窄的發(fā)生率，并且吸煙人群中發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的比率更高。但Hu等〔12〕發(fā)現(xiàn),吸煙與冠脈支架術(shù)后的患者ISR及MACE事件無明顯相關(guān)性，但卻是心腦血管病Mace事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尚有小規(guī)模的研究證實(shí)吸煙只是靶血管重塑的低危因素。Niroomand等〔13〕研究證實(shí),少量飲酒可以減少ISR的發(fā)生，并且明顯減少需要再次血管成形的發(fā)生率。

3.3代謝因素國內(nèi)外多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)2型糖尿病是支架置入術(shù)后ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一〔11,14〕,并且糖尿病的患者冠脈血管更重。其病理機(jī)制可能是機(jī)體利用葡萄糖氧化障礙，進(jìn)而體內(nèi)長期持續(xù)高血糖，導(dǎo)致內(nèi)皮功能不全并導(dǎo)致血小板聚集，刺激多種生長因子合成并釋放，進(jìn)而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致支架術(shù)后再狹窄。有研究通過對照分析認(rèn)為，糖尿病病人在支架植入術(shù)后，最小管腔直徑更小，內(nèi)皮增生更多；生長激素滴度更多，需要更多的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，這些因素都會(huì)增加ISR的發(fā)生率增加。其他的一些臨床研究也有相似的報(bào)道，由此可以肯定，糖尿病也是支架植入術(shù)后發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。多項(xiàng)研究表明,高尿酸血癥、高脂血癥、高纖維蛋白原亦與ISR相關(guān)〔15〕。

3.4與冠脈病變相關(guān)的因素陳韻岱等〔16〕認(rèn)為,左前降支開口病變發(fā)生ISR的危險(xiǎn)程度明顯升高。多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，前降支發(fā)生ISR的比率明顯高于回旋支和右冠狀動(dòng)脈。ISR的發(fā)生率升高與原血管病變長度呈正相關(guān)。原血管管徑越小，冠脈病變程度較重者,也更容易發(fā)生ISR。

3.5與置入支架相關(guān)的因素由于支架的材料、制作工藝不同，不同種類的支架其再狹窄的發(fā)生率也不相同，但由于個(gè)體差異，目前無相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料證實(shí)。同一靶病變一次性置入多個(gè)支架是ISR的顯著危險(xiǎn)因素〔17〕,直徑<3 mm的小血管病變及長度>30 mm的長病變〔10,13〕再狹窄率偏高。

3.6與術(shù)中操作相關(guān)的因素術(shù)者的熟練程度及經(jīng)驗(yàn)是影響支架內(nèi)再狹窄的因素之一。介入治療醫(yī)生為病人選擇支架時(shí)必須充分考慮支架種類、支架直徑、血管內(nèi)徑比值。支架直徑過小，擴(kuò)張不充分，支架過大，血管壁損傷重，都易導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。盡管經(jīng)球囊高壓擴(kuò)張,獲得較好的管徑容積，但置入支架的對稱性不好,長短、粗細(xì)不完全匹配靶血管，容易導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄;在橋血管內(nèi)置入支架;置入支架前后無IVUS指導(dǎo);同一病變部位短時(shí)間內(nèi)反復(fù)PCI等都是ISR的高危因素。

3.7其他目前認(rèn)為遺傳因素也參與再狹窄，家族中有ISR的PCI患者其發(fā)生ISR的相對危險(xiǎn)度更高，不穩(wěn)定心絞痛比穩(wěn)定性心絞痛更易發(fā)生ISR。

4ISR的防治策略

臨床上已采用一系列治療方法來應(yīng)對ISR。包括控制相關(guān)危險(xiǎn)因素，強(qiáng)化藥物治療來預(yù)防及減少ISR的發(fā)生，介入治療方面包括初期的規(guī)范介入治療，針對高?；颊呒訌?qiáng)隨訪，到后期的單純球囊擴(kuò)張術(shù),應(yīng)用切割球囊擴(kuò)張術(shù),冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù),旋切術(shù)等,各種治療方法療效不一,故針對ISR的治療措施是目前的研究熱點(diǎn)之一。

4.1盡量避免或減少ISR的危險(xiǎn)因素改變不良的生活習(xí)慣,戒煙、限酒，控制飲食，適度運(yùn)動(dòng)，相關(guān)疾病的治療(包括高血壓、糖尿病、高脂血癥等)、控制體重等，根據(jù)患者臨床危險(xiǎn)因素,病變特點(diǎn)，采用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的原理，圍繞著基因組、蛋白組等方面的檢測，也就是圍繞分子生物學(xué)的特性，針對個(gè)體化的病理特征進(jìn)行治療。比如對于再狹窄風(fēng)險(xiǎn)比較高的手術(shù)，由手術(shù)熟練程度高，經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者開展，術(shù)中盡可能減少血管內(nèi)膜損傷,以減少ISR的發(fā)生。

4.2口服藥物通常冠脈支架植入術(shù)后常規(guī)的抗凝、抗血小板聚集藥物可減少冠脈血栓形成,減少支架內(nèi)血栓形成和再狹窄。AT受體拮抗劑具有保護(hù)內(nèi)皮功能,減少平滑肌細(xì)胞增生遷移,抑制損傷反應(yīng)，減少ISR的發(fā)生。他汀類藥物除了調(diào)脂,尚有抗炎、抗增殖、抗氧化作用,保護(hù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)冠脈血管內(nèi)皮化，降低ISR的發(fā)生〔18〕。Ribichini等〔19〕發(fā)現(xiàn)口服強(qiáng)的松進(jìn)行免疫抑制治療，一定程度上對ISR有一定預(yù)防作用。全身作用的藥物雷帕霉素以及其他抑制細(xì)胞增殖的新藥目前尚處于試驗(yàn)階段,臨床療效及安全性尚未肯定。

4.3放射治療使用冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射治療，來抑制血管平滑肌細(xì)胞過度增殖，進(jìn)而治療ISR。其治療可以抑制血管內(nèi)膜增生,減輕支架內(nèi)再狹窄,明顯降低ISR的發(fā)生率。但是關(guān)于如何有效控制放射劑量以及放射對外周血管的影響正在研究中,而且近距離放射治療對設(shè)備要求高，晚期血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高，該治療方法尚存在不足之處。

4.4基因治療我國目前正大力推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的理念，利用分子生物學(xué)的理論和技術(shù),通過特制導(dǎo)管,將特定的基因(血管活性物質(zhì)的基因、癌基因與抗癌基因、生長因子、細(xì)胞因子基因等)導(dǎo)入靶細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞),使其轉(zhuǎn)錄翻譯,發(fā)揮特定的治療效果〔20〕。它們基本是通過逆轉(zhuǎn)錄的方式，轉(zhuǎn)染血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)?；蛘哂绊懫交〖?xì)胞以抑制其增殖或誘導(dǎo)其凋亡?；蛑委熢谛难茴I(lǐng)域取得了很大進(jìn)展,部分研究已進(jìn)入臨床,相信在支架內(nèi)再狹窄方面,基因治療必將取得巨大進(jìn)步。

4.5內(nèi)皮細(xì)胞治療內(nèi)皮種植能迅速修復(fù)受損的血管,恢復(fù)血管的完整性,防止血栓形成，維持血液在血管內(nèi)的正常流動(dòng)，減少急性、亞急性血栓形成和再狹窄發(fā)生。目前尚有將內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)修飾后應(yīng)用與臨床的,通過內(nèi)皮細(xì)胞來應(yīng)對機(jī)體自身對于支架的一系列炎癥、細(xì)胞應(yīng)答,通過抗增殖作用來降低再狹窄,這種研究目前主要處在動(dòng)物試驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn),缺乏大規(guī)模臨床實(shí)踐,其潛在的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究〔21〕。

4.6斑塊消融治療常用的斑塊消融術(shù)有冠狀動(dòng)脈斑塊切除術(shù),冠狀動(dòng)脈斑塊旋磨術(shù),冠狀動(dòng)脈內(nèi)激光成型術(shù)等,初次PCI時(shí)采用斑塊切除技術(shù)可以減少支架內(nèi)斑塊組織量，擴(kuò)大管腔容積，從而降低臨床發(fā)生率。斑塊切除術(shù)特別適用于大血管直病變的治療，與普通球囊擴(kuò)張術(shù)相比，斑塊切除術(shù)不僅操作復(fù)雜，技術(shù)較難掌握，且早期并發(fā)癥增多，臨床獲益與單純球囊擴(kuò)張術(shù)相比療效并不明顯。

4.7切割球囊切割球囊能夠切開斑塊的同時(shí)擴(kuò)張病變，給予理想的血管容積，被證明能有效防治ISR,臨床安全有效。與普通球囊相比能減少球囊滑脫導(dǎo)致的血管損傷，顯著降低再狹窄率,并且對于小血管同樣有效〔22〕。但PARK等研究認(rèn)為，切割球囊組與普通球囊組術(shù)后ISR發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但切割球囊組發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)更高。

4.8DES考慮到ISR發(fā)生的機(jī)制,試圖尋找到能抑制血管內(nèi)膜增生的物質(zhì)。全身給藥缺乏靶向性,并且組織藥物濃度低,達(dá)不到治療劑量,療效欠佳而局部藥物釋放較好地解決了這一問題。

DES:抗血栓藥或抗增殖藥物以膜包被的方式存在于支架表面,支架植入后藥物在局部緩慢釋放,既達(dá)到治療劑量的藥物濃度,又減少了全身用藥的副作用。DES通過與血管壁持續(xù)接觸,發(fā)揮治療作用，減少ISR的發(fā)生。

臨床研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)〔23〕,應(yīng)用DES治療BMS-ISR,DES要明顯優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張術(shù)。關(guān)于DES-ISR的治療是植入相同的藥物涂層支架還是植入不同的藥物涂層支架,目前還未有統(tǒng)一意見。Piccolo等〔24〕最新研究證實(shí)，依維莫司藥物涂層支架和紫衫醇藥物球囊治療DES-ISR要優(yōu)與單純藥物球囊、紫杉醇藥物涂層支架，并且紫杉醇藥物涂層球囊在二次ISR患者具有優(yōu)勢，且能減少晚期管腔丟失。隨著藥物涂層支架進(jìn)入臨床時(shí)間的延長,部分藥物涂層支架術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)型支架內(nèi)再狹窄會(huì)進(jìn)一步增多,關(guān)于DES-ISR的治療,需要進(jìn)一步研究。

4.9藥物涂層球囊藥物球囊在治療ISR方面的有效性已被眾多研究證實(shí)。最新的ISAR-DESIRE 3 研究結(jié)果證實(shí)紫衫醇藥物涂層球囊與藥物涂層支架治療ISR方面并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Mamuti等〔25〕最新的研究顯示，藥物涂層球囊在ISR方面(包括管腔丟失、主要心血管不良事件方面)療效確切。多項(xiàng)研究也證實(shí)與藥物涂層支架相比，藥物球囊治療ISR療效相當(dāng)〔26,27〕.并且在狹窄段植入過多支架,以及長期抗栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者,藥物球囊顯示了其優(yōu)越性。DES在病變廣泛、及不適再次植入支架的患者中應(yīng)用具有優(yōu)勢。

4.10冠脈旁路移植術(shù)冠脈旁路移植術(shù)被認(rèn)為是治療ISR最后一種方法,特別是對于多支病變,彌漫性長病變患者，該方法可以考慮,但其長期療效，缺乏大規(guī)模研究證實(shí)。

4.11高分子生物支架高分子支架可以分為生物穩(wěn)定支架和可降解支架，高分子具有很好的生物相容性，不需要長期抗凝、抗血小板治療。并且高分子支架可以攜帶相關(guān)藥物到達(dá)病變局部釋放，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖,達(dá)到減少再狹窄的目的。其抗狹窄及恢復(fù)血管生理的作用需臨床試驗(yàn)證實(shí)，并且其操作性及支架強(qiáng)度，持久的生物相容性都需要考慮，其臨床應(yīng)用還有多工作要做。

經(jīng)過廣大科學(xué)工作者的不斷探索，再狹窄的防治取得一個(gè)又一個(gè)成果，ISR的發(fā)生率不斷下降,伴隨著對支架內(nèi)再狹窄機(jī)制及危險(xiǎn)因素的進(jìn)一步研究,以及支架內(nèi)再狹窄一些新技術(shù)、新方法的出現(xiàn)，如藥物球囊,藥物涂層支架,基因治療、放射治療的普遍開展,其相關(guān)研究結(jié)果的公布，相信其發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步下降,冠脈支架治療冠心病的長期治療效果也會(huì)明顯改善。

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〔2015-10-19修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

〔中圖分類號〕R541.4

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)05-1264-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.109

通訊作者：趙學(xué)忠(1956-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事高血壓、冠心病的臨床診治與發(fā)病機(jī)制、冠心病介入治療研究。

第一作者：張冠龍(1988-)，男，在讀碩士，主要從事心內(nèi)科疾病的臨床研究。