膿毒性休克預(yù)后相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的研究進展

王龍廷，周榮斌

作者單位：046011 山西省長治市婦幼保健院 長治市兒童醫(yī)院急診科(王龍廷)；北京軍區(qū)總醫(yī)院急診科(周榮斌)

·新進展·

膿毒性休克預(yù)后相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的研究進展

王龍廷，周榮斌

作者單位：046011 山西省長治市婦幼保健院 長治市兒童醫(yī)院急診科(王龍廷)；北京軍區(qū)總醫(yī)院急診科(周榮斌)

【摘要】膿毒性休克是膿毒癥較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，病死率較高，關(guān)于其預(yù)后評估指標(biāo)的探索一直是研究熱點。本研究通過查閱既往文獻，探討與膿毒性休克預(yù)后相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的研究進展。目前尚無單一生物標(biāo)志物可以準(zhǔn)確評估膿毒性休克患者的預(yù)后，C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、清蛋白(ALB)等已檢測到生物學(xué)標(biāo)志物的預(yù)后評估價值仍存在爭議。多生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測較單一生物標(biāo)志物檢測的評估準(zhǔn)確性更高，應(yīng)成為進一步的研究重點。

【關(guān)鍵詞】休克，膿毒性；預(yù)后；生物學(xué)指標(biāo)

王龍廷，周榮斌.膿毒性休克預(yù)后相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(4)：492-496.[www.chinagp.net]

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Progress in the Study of Biological Indicator for the Prognosis of Septic ShockWANGLong-ting,ZHOURong-bin.DepartmentofEmergency,ChangzhiMaternalandChildHealthCareHospital,Changzhi046011,China

【Abstract】Septic shock is one of the severe complications of sepsis and induces high case fatality rate.The exploration of its prognostic indicators is a research hotspot.The article investigated the progress of the study of biological indicators for the prognosis of septic shock by review previous literature.At present,no single biological indicator could accurately access the prognosis of patients with septic shock,and it is still controversial on the prognostic value of CRP,PCT and ALB as the indicators.The combination of multiple biological indicators has been proven to be more accurate in the prognosis than single biological indicator and should be taken as an emphasis in further research.

【Key words】Shock,septic;Prognosis;Biological indicator

膿毒性休克是膿毒癥較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，目前已在全球范圍內(nèi)開展了“拯救膿毒癥運動”，且推廣了《嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克管理指南》，但膿毒性休克的病死率仍高達40%[1]。所以，探討膿毒性休克的預(yù)后指標(biāo)是膿毒癥領(lǐng)域的重點工作之一。年齡、基礎(chǔ)疾病、惡性腫瘤、多器官衰竭(呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、腎功能等)、血培養(yǎng)陽性，甚至慢性酒精中毒都可能成為影響其預(yù)后的危險因素[2-3]。有研究顯示，生物學(xué)指標(biāo)可以聯(lián)合其他技術(shù)或手段，對重癥患者預(yù)后進行預(yù)測[4]，本研究通過閱讀國內(nèi)外相關(guān)文獻，旨在探討膿毒性休克預(yù)后相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的研究進展。

1常規(guī)生物標(biāo)志物

1.1C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)CRP是鈣依賴性配體結(jié)合血漿蛋白(正五聚蛋白)家族成員之一，于1930年首次從被肺炎鏈球菌感染的危重患者血漿中分離出來。CRP是反映機體組織損傷和感染的敏感指標(biāo)之一，在急、慢性炎性病變中均可升高，在重癥感染患者中應(yīng)用較為廣泛[5]。

CRP聯(lián)合其他指標(biāo)在膿毒癥及膿毒性休克早期診斷中的作用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，但其在膿毒癥及膿毒性休克預(yù)后中的作用仍存在爭議[6]。Lobo等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)，入院時血清CRP>100 mg/L患者的器官衰竭發(fā)生率和死亡率較高；在高血清CRP水平患者中，如果48 h內(nèi)CRP水平下降15%，其死亡率比未下降15%的患者降低61%。也有研究顯示，在ICU患者中，出院時的血清CRP水平是患者再入院率和住院死亡率的影響因素之一[8-9]?？梢?，在給予患者抗生素治療后，每日監(jiān)測血清CRP水平對判斷其預(yù)后具有重要作用。血清CRP水平每日下降10%，患者的存活率可增加32%，抗生素治療反應(yīng)迅速患者的存活率是抗生素治療無反應(yīng)患者的3倍[10]。另外，受類固醇類藥物的影響，CRP在所有感染性疾病中均可升高，而其水平降低可能是急性肝功能衰竭導(dǎo)致，這些都會影響其在預(yù)測膿毒性休克患者預(yù)后中的特異性[11]。

1.2降鈣素原(procalcitonin，PCT)PCT為甲狀腺C細(xì)胞分泌的降鈣素前體蛋白，t1/2為20～24 h。病理狀態(tài)下，細(xì)菌內(nèi)毒素和腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)等炎性因子均可刺激肝、脾、腎、肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或特殊細(xì)胞分泌PCT[12]。動物實驗證明，PCT本身不直接參與啟動炎性反應(yīng)，但可放大并加重炎性反應(yīng)的病理過程[6]。

多項研究結(jié)果表明，在診斷膿毒癥方面，PCT較CRP的靈敏度和特異度高，但單獨PCT檢測在感染性疾病中的診斷價值較低[13]。血清PCT水平升高可以增加膿毒癥和器官功能障礙的嚴(yán)重程度[14]，其絕對值和變化趨勢是預(yù)測重癥患者

本文要點：

膿毒性休克是危重癥患者的主要死亡原因之一。迄今為止，在降低其發(fā)生和發(fā)展方面，仍未獲得突破性進展。近年研究提示，導(dǎo)致膿毒性休克患者病情進展和預(yù)后不良的因素較多。本文通過檢索國內(nèi)外文獻，對目前臨床常用的膿毒性休克預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物進行了綜述，并提出多種指標(biāo)聯(lián)合可能是未來膿毒性休克患者預(yù)后評估的觀察手段和研究方向。

90 d死亡率的重要指標(biāo)[15]。患病第1天血清PCT>1 μg/L，且第7天血清PCT>0.5 μg/L，是呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)患者28 d復(fù)發(fā)率和肺外感染需抗生素治療的危險因素[16]。然而，也有研究顯示，CRP、序貫器官衰竭估計(SOFA)評分、年齡及性別均可預(yù)測膿毒癥患者的死亡率，而血清PCT水平，特別是入院當(dāng)天的血清PCT水平，對疾病預(yù)后的預(yù)測價值不高[17]。因假陽性和假陰性率偏高[14]、檢測價格較貴等因素，PCT在膿毒性休克患者的診斷和預(yù)測方面受到一定限制，其臨床意義尚有待大規(guī)模研究證實。

1.3清蛋白(albumin,ALB)ALB水平與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是影響疾病預(yù)后的重要因素之一[18]。低蛋白血癥可以反映機體營養(yǎng)不良和免疫功能受損，如淋巴細(xì)胞減少、吞噬作用減弱、抗體產(chǎn)生減少等。多項研究表明，ALB與炎性反應(yīng)間可以相互影響，ALB的降低可以加重炎性反應(yīng)和疾病嚴(yán)重程度，反過來炎性反應(yīng)也可以不同程度地影響ALB的合成和分布[19-20]。血漿ALB水平每下降2.5 g/L，患者的死亡風(fēng)險增加24%～26%[21]；血漿ALB水平每增加5 g/L，患者的救治成功率增加1.1倍[22]。Al-Subaie等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)，ICU患者出院時的血漿ALB水平與再入院率和意外死亡率相關(guān)。Lee等[24]的研究表明，血漿ALB水平是肺炎患者28 d死亡率的重要預(yù)后指標(biāo)之一。孫成棟等[20]的研究顯示，多器官功能障礙綜合征(MODS)患者的血漿ALB水平降低，而嚴(yán)重膿毒癥患者的血漿ALB水平比單純MODS患者更低，可見血漿ALB水平可以作為嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后指標(biāo)。

1.4CRP/ALBCRP與ALB的聯(lián)合研究最早出現(xiàn)于炎性病變和營養(yǎng)預(yù)后指數(shù)(prognostic inflammatory and nutritional index，PINI)研究中，主要應(yīng)用于創(chuàng)傷、燒傷、感染、癌癥及危重患者的并發(fā)癥和預(yù)后研究[25]。公式為：PINI=〔α1-酸性糖蛋白(AGP)×CRP〕/〔 ALB×前清蛋白(TBPA)〕，成年健康人應(yīng)<1[25]。由于該公式不夠簡便，且AGP和TBPA檢測在臨床中尚未常規(guī)開展，故關(guān)于該公式的研究較少。后由學(xué)者將公式進行簡化，經(jīng)研究證實CRP/ALB判斷患者預(yù)后的靈敏度和特異度與原公式類似[26]。

近年來，有研究顯示，ALB可通過多種機制影響毛細(xì)血管滲漏[27]，推測CRP/ALB可能在一定程度上反映了機體“滲漏-抗?jié)B漏”的機制平衡[28]，故將其定義為毛細(xì)血管滲漏指數(shù)(capillary leak index，CLI)或滲透指數(shù)，即全身炎性反應(yīng)引起血管通透性增加，從而導(dǎo)致高血清CRP水平和低蛋白血癥[29]。Cordemans等[30]對123例ICU機械通氣危重患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)CRP/ALB可以預(yù)測機械通氣患者的預(yù)后。該研究收集了患者的腹內(nèi)壓(IAP)、血管外肺水指數(shù)(EVLWI)、液體平衡及CLI，研究終點為28 d死亡率。結(jié)果顯示CLI水平在第3天時達到最大值，尤其是在未進行晚期限制性液體管理(CLFM)的患者中，其數(shù)值更大。在未行CLFM 的患者中，CLI預(yù)測患者28 d死亡率的受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.658，取值為61時，靈敏度為62%，特異度為68%，陽性預(yù)測值為80%。Fairclough等[31]對300名急診住院患者進行研究，發(fā)現(xiàn)CRP/ALB>2與改良早期預(yù)警評分(MEWS)>4分在預(yù)測患者死亡率方面具有良好相關(guān)性，且CRP/ALB預(yù)測老年患者慢性病急性加重風(fēng)險的價值高于MEWS。另外，CRP/ALB還被應(yīng)用于癌癥患者的營養(yǎng)及預(yù)后等研究中[32]。

2潛在生物標(biāo)志物

2.1髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(triggering receptor expressed on myeloidcells-1，TREM-1)TREM-1是Bouchon等在2000年發(fā)現(xiàn)的一種新型免疫球蛋白超家族成員，機體感染細(xì)菌和真菌時其水平升高[33]。一項動物實驗表明，減少TREM-1活化可以有效降低膿毒癥動物模型的死亡率[34]，但另一項動物研究卻發(fā)現(xiàn)，完全封閉TREM-1信號會損害動物模型的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致死亡率增加[35]。近年來，TREM-1的可溶性形式(sTREM-1)在膿毒癥患者中被發(fā)現(xiàn)，有研究指出，sTREM-1可以結(jié)合TREM-1受體，抑制TREM-1活化和炎性反應(yīng)發(fā)生[34]。血漿sTREM-1水平在感染性疾病診斷中較CRP、PCT的靈敏度和特異度更高[36]。Gibot等[37]進行的一項單中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，存活患者的血漿sTREM-1水平較死亡患者高，且治療后有下降趨勢；血漿sTREM-1水平與膿毒癥、膿毒性休克患者的預(yù)后相關(guān)。提示血漿sTREM-1水平在判斷膿毒癥患者預(yù)后方面具有重要作用。另外，也有研究顯示，血漿sTREM-1水平在肺炎患者的預(yù)后中亦有較好預(yù)測價值[38]。但目前關(guān)于sTREM-1的研究仍存在較大異質(zhì)性，如研究對象的不同、技術(shù)手段和測量方法不同等，導(dǎo)致各研究結(jié)果間無法進行比較[33]。因此，有關(guān)sTREM-1在膿毒性休克患者預(yù)后中的作用仍需進一步研究。

2.2N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)B型利鈉肽原(BNP)是由心室合成和分泌的神經(jīng)激素，具有利鈉、利尿、擴張血管等作用。NT-proBNP是BNP前體(proBNP)進一步分解而成的神經(jīng)激素，有利于心力衰竭患者的診斷和預(yù)后評估[39]。

一項總樣本量為1 865例的Meta分析結(jié)果顯示，BNP或NT-proBNP水平升高對膿毒性休克患者的預(yù)后具有良好預(yù)測作用，二者的預(yù)后診斷價值較其他生物標(biāo)志物高[40]。一項針對年齡>65歲、ICU嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的回顧性分析顯示，死亡組患者的BNP水平高于存活組，NT-proBNP變化與患者預(yù)后有關(guān)，其與急性生理學(xué)及慢性健康狀況(APACHE Ⅱ)評分結(jié)合對患者預(yù)后的預(yù)測作用更高[41]?？梢?，NT-proBNP對評估膿毒性休克患者的死亡率具有一定價值[42]。

2.3可溶性白細(xì)胞分化抗原(CD14)亞型(Presepsin，sCD14-ST)Presepsin是CD14的N端片段，于2004年首次發(fā)現(xiàn)，多在細(xì)菌感染時產(chǎn)生，是目前炎性病變領(lǐng)域的研究熱點之一，目前已被證實為對膿毒癥診斷具有積極作用[43-44]。Masson等[45]進行的回顧性多中心病例對照研究顯示，sCD14-ST對嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的預(yù)后具有良好評估價值；同時該研究也發(fā)現(xiàn)，與PCT相比，sCD14-ST對膿毒癥患者預(yù)后的評估準(zhǔn)確性更高。目前關(guān)于sCD14-ST的國內(nèi)外研究較少，其病理生理機制和臨床作用仍有待大量研究證實。

2.4血管生成素(angiopoietin，Ang-1 and -2)Ang是一種分泌型糖蛋白類細(xì)胞因子，與其酪氨酸激酶受體-2(Tie-2)特異性結(jié)合，可以抑制血管滲漏和炎性基因的表達，從而防止白細(xì)胞聚集和遷移[46]。Ang-2與Ang-1相互拮抗，Ang-2<11 μg/L提示危重患者預(yù)后良好[47]。Ricciuto等[48]針對嚴(yán)重膿毒癥患者進行了一項多中心縱向隊列研究，以28 d死亡率為研究終點，發(fā)現(xiàn)入院Ang-1水平與患者28 d死亡率相關(guān)，Ang-1和Ang-2聯(lián)合檢測比單一Ang-1檢測在嚴(yán)重膿毒癥患者28 d死亡率預(yù)測上具有更好預(yù)測價值。

2.5內(nèi)毒素活性測定(endotoxin activity assay，EAA)EAA是美國食品和藥物管理局(FDA)最新授權(quán)的新型內(nèi)毒素檢測方法，主要用于對ICU嚴(yán)重膿毒癥患者進行風(fēng)險評估。LaRosa等[49]通過研究發(fā)現(xiàn)，EAA水平與膿毒性休克患者的死亡率相關(guān)，當(dāng)EAA<0.4 U時患者患者死亡率為14%，當(dāng)EAA>0.6 U時患者死亡率增加1倍左右。

3其他生物標(biāo)志物

3.1IL-6單一IL-6在系統(tǒng)感染和膿毒癥診斷方面不具有特異性，但近期研究顯示，高血清IL-6水平與患者死亡率和器官衰竭發(fā)生率有關(guān)，膿毒癥存活患者的血清IL-6水平多<1 000 ng/L，死亡患者多>1 000 ng/L[50]。提示IL-6在膿毒癥和膿毒性休克患者的預(yù)后評估中具有一定作用。

3.2聯(lián)合生物標(biāo)志物(multimarker panel)由于單一生物標(biāo)志物檢測具有局限性，故目前的研究焦點為多種生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測。病原體和感染宿主的免疫應(yīng)答機制較為復(fù)雜，任何單一生物標(biāo)志物不能精確對疾病進行分類和危險分層，而生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測具有提高診斷、預(yù)后準(zhǔn)確性和臨床實用性的理論優(yōu)勢[51]。Kofoed等[52]采用年齡和3個生物標(biāo)志物〔可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(V-suPAR)、sTREM-1、巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)〕聯(lián)合預(yù)測VAP患者的30 d和180 d死亡率，發(fā)現(xiàn)其ROC曲線下面積分別為0.93和0.87，優(yōu)于其他單一標(biāo)志物。Dhainaut等[53]的研究指出，復(fù)合凝血功能障礙評分(composite coagulopathy score，包括抗凝血酶與D-二聚體等)聯(lián)合APACHE Ⅱ評分在預(yù)測患者28 d死亡率和器官衰竭發(fā)生率方面比單一APACHE Ⅱ評分的準(zhǔn)確性更高。臨床生物標(biāo)志物種類較多，針對疾病尋找生物標(biāo)志物的最佳組合是生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測的難點之一，同時由于大多數(shù)研究設(shè)計方案不統(tǒng)一、患者來源單中心等因素，對生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測的臨床和統(tǒng)計學(xué)研究開展較難[51]。

4討論

目前，尚無單一生物標(biāo)志物可以準(zhǔn)確評估膿毒性休克患者的預(yù)后，尋找預(yù)測價值更好、經(jīng)濟效益更高的指標(biāo)仍為工作重點。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物中，CRP、PCT、ALB、TREM-1等在膿毒性休克患者預(yù)后評估中的作用仍存在爭議；多個生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測，如CRP/ALB、聯(lián)合生物標(biāo)志物等較單一生物標(biāo)志物的評估準(zhǔn)確性更高。進一步的研究應(yīng)統(tǒng)一研究人群、研究方法及檢測手段等，著重探討聯(lián)合生物標(biāo)志物檢測在該領(lǐng)域的評估價值。

作者貢獻：王龍廷負(fù)責(zé)撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；周榮斌進行質(zhì)量控制與審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

(收稿日期：2015-09-23；修回日期：2015-12-01)

【中圖分類號】R 631.4

【文獻標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.04.030

通信作者：周榮斌，100700 北京市，北京軍區(qū)總醫(yī)院急診科；E-mail：dr_zhourongbin@sina.com