不同運動形式對脂聯(lián)素影響的研究進展

張珊 傅力

天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院生理學與病理生理學系（天津 300070）

不同運動形式對脂聯(lián)素影響的研究進展

張珊 傅力

天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院生理學與病理生理學系（天津 300070）

脂聯(lián)素（Adiponectin，AdipoQ）是一種脂肪細胞分泌的內源性生物活性多肽，作為一種胰島素增敏激素，能改善小鼠的胰島素抵抗狀態(tài)，同時對抗動脈粥樣硬化癥。人體研究也發(fā)現(xiàn)，AdipoQ水平能預示2型糖尿病和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗中表現(xiàn)出抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化及炎癥改變的潛力。運動作為影響機體胰島素敏感性的有效手段，近年來，有大量研究對其引起的血漿AdipoQ及其受體變化情況進行研究，但結果卻大相徑庭。本文對目前已有的經(jīng)典研究及近年針對不同運動形式對AdipoQ影響的研究結果進行分析，同時歸納總結其中存在差異的可能原因，為揭示AdipoQ在運動改善機體組織細胞胰島素信號活性中的作用機制提供思路和方向，為臨床合理設計個性化運動干預方案提供可靠依據(jù)。

運動；脂聯(lián)素；脂聯(lián)素受體；胰島素敏感性

1994年，F(xiàn)riedman克隆了肥胖相關基因表達產(chǎn)物——瘦素，開啟了對脂肪細胞分泌功能研究的新篇章。隨后，AdipoQ作為脂肪細胞分泌的特異性因子被發(fā)現(xiàn)，其能夠經(jīng)血液循環(huán)作用于機體多組織細胞的特異性受體，增加細胞葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，從而增強細胞胰島素信號通路敏感性和細胞糖、脂代謝，而AdipoQ調節(jié)細胞胰島素信號的機制與運動引發(fā)的細胞胰島素增敏作用十分相似。目前，已有大量研究對運動引起的血漿AdipoQ及其受體變化情況進行了分析，試圖揭示AdipoQ介導組織細胞胰島素信號通路活性作用的可能機制。本文針對目前已有的經(jīng)典研究及近年針對不同運動形式對AdipoQ影響的研究進行總結，為揭示AdipoQ在運動改善機體組織細胞胰島素信號活性中的作用機制提供理論參考。

1 脂聯(lián)素及其受體概述

在脂肪細胞分泌的具有生物活性的一類蛋白質分子中，AdipoQ作為脂肪組織基因表達最豐富的蛋白質產(chǎn)物之一，最初在人體皮下脂肪組織、血漿和鼠科動物的脂肪細胞中被發(fā)現(xiàn)，以3~30 μg/ml的濃度大量存在于血液循環(huán)中[1-4]。人體內的AdipoQ由244個氨基酸組成，分子量為30 kd，由氨基末端的分泌信號序列（aa 1-18）、一段非同源序列（aa 19-41）、一組由22個氨基酸組成的膠原重復序列（aa 42-107）和一段球狀區(qū)（aa 108-244）組成，其中球狀區(qū)是脂聯(lián)素生物活性的關鍵部位，與TNF-α的結構高度相似[5]。AdipoQ的單聚體和三聚體是其生物活性的主要形式，可以特異性結合骨骼肌細胞和肝細胞膜上的脂聯(lián)素受體1/2（Adiponectin recptors 1/2，Adipo R1/2），在細胞內通過AMPK信號通路[6-8]、過氧化物酶體增殖物激活受體α（Peroxisome proliferators-activated receptors α，PPARα）途徑[9，10]，以及胰島素受體酪氨酸磷酸化信號機制[11，12]等中間途徑，調節(jié)細胞糖代謝和脂肪酸氧化。

有研究顯示，與正常人及血糖正常的肥胖者相比，2型糖尿病伴肥胖患者的網(wǎng)膜脂肪及皮下脂肪組織AdipoQ的mRNA水平顯著降低[13]。此外，Weyer等[14]在對正常成人、糖耐量異常及2型糖尿病患者血漿AdipoQ水平的檢測中也發(fā)現(xiàn)，其含量與腰臀比、脂肪含量、餐后血糖及空腹胰島素水平呈負相關，而與胰島素敏感性呈正相關。諸多類似研究顯示，AdipoQ作為一種胰島素增敏激素，可以促進骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，增加胰島素對糖原異生的抑制作用，使肝臟的糖原合成減少，因而成為了機體脂代謝和血糖穩(wěn)態(tài)調控網(wǎng)絡中的關鍵因子。

此外，Hotta等[15]在研究AdipoQ與心血管疾病危險因素關系時發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的血漿AdipoQ水平與血漿高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL）水平呈正相關，而與血漿甘油三酯（Triglyceride，TG）、C反應蛋白（C reactive protein，CRP）和血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1（Plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）水平呈負相關。而據(jù)Health professionals follow-up study結果顯示，在排除

低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）、體質指數(shù)（Body mass index，BMI）、糖尿病及高血壓等的影響后發(fā)現(xiàn)，具有較高血漿AdipoQ水平的個體罹患心肌梗塞的風險更低[15]，提示血漿脂聯(lián)素不僅在調節(jié)機體糖、脂代謝方面具有明顯效益，在機體抗動脈粥樣硬化[16-19]、抗炎[20，21]、抗血栓形成[22]，以及影響血管生成[23-25]等方面都發(fā)揮著明顯的作用。

脂聯(lián)素的分泌與調節(jié)受諸多因素影響，其中包括一些先天因素，如遺傳、種族、性別等，后天因素包括BMI、胰島素[26，27]、白介素-6（Interleukin-6）[28]、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）[29-31]、過氧化物酶體增殖物受體γ（Peroxisome proliferatorsactivated receptors γ，PPARγ）[32]、生長激素（Growth hormone，GH）[33]等。此外，也有報道指出，糖皮質激素、CRP、異丙腎上腺激素、睪酮、腎素-血管腎張素系統(tǒng)阻滯劑及新型5-羥色胺阻滯劑等亦可影響AdipoQ的表達和分泌，可見影響和調節(jié)AdipoQ的因素眾多。

2 運動對脂聯(lián)素的影響

眾所周知，運動能夠提高組織對胰島素的敏感性，同時可有效改善胰島素抵抗和高血糖狀態(tài)[34-36]。目前，有關運動對血漿AdipoQ及其受體水平影響的研究較多，但結論大相徑庭。其可能原因包括：受試個體存在種屬特異性且基礎健康水平不同；實驗中采用的運動強度、時長以及運動形式也存在很大差異；在脂聯(lián)素水平檢測中選擇的指標也有所不同（血漿低/高分子量或總/球形AdipoQ水平）。

2.1 單次運動對AdipoQ的影響

對健康成人進行單次急性運動（跑臺/自行車運動）干預，運動后即刻檢測血漿AdipoQ水平發(fā)現(xiàn)，無論是在男性還是女性個體，血漿AdipoQ水平與運動前相比均無明顯變化[37-39]。也有研究表明，健康成人進行65%VO2max的功率自行車運動60 min或79%VO2max的跑步運動60 min后，血漿AdipoQ水平亦未見明顯變化[40]。而Kraemer等[38]在對健康男性個體進行持續(xù)/間歇跑臺訓練后得出了與之相悖的結果，在訓練結束后檢測即刻血漿AdipoQ水平，發(fā)現(xiàn)持續(xù)運動組的AdipoQ上升了10%，但在血濃縮校正后其差異不具有顯著性，而間歇運動組的AdipoQ在運動后10 min和90 min分別上升了23%和19%，并在運動恢復期中緩慢下降至正常水平。盡管如此，作者認為在單次急性運動后血漿AdipoQ的輕微變化主要是由于血漿容量的變化，而并非AdipoQ分泌的增加造成的。針對非健康個體，Jamurtas等[41]也做了相應的實驗，對選取的9名超重男性（平均年齡31.6歲，無胰島素抵抗或糖尿病史）進行了45 min的單次自行車運動干預，在運動后即刻、24 h、48 h分別對血漿AdipoQ、胰島素、抵抗素水平進行分析，結果發(fā)現(xiàn)血漿胰島素以及胰島素敏感性顯著增加，而AdipoQ水平則無明顯變化。這一結果除提示單次急性運動對肥胖個體血漿AdipoQ水平影響不顯著外，還提示單次急性運動后胰島素敏感性的增加與血漿AdipoQ濃度間可能并無明顯關聯(lián)。

針對這一研究結果，Huang等[7]也對C57BL/6小鼠進行了急性跑臺運動干預，將15 m/min、45 min的運動方案執(zhí)行6次，間歇期為10分鐘，分別于結束后的2小時（2H組）和18小時（18H組）取材，發(fā)現(xiàn)盡管兩組的血漿AdipoQ水平無明顯變化，但其AdipoR1在骨骼?。?H組：1.2倍，18H組：1.4倍）和肝臟組織（2H組：1.3倍）都有所上升，而AdipoR2在兩種組織中分別下降了0.8倍（18H組）和0.9倍（2H組）。結果表明，盡管急性運動對血漿AdipoQ的影響并不明顯，但顯著影響了其受體的水平，從而對AdipoQ介導的效應產(chǎn)生了影響。與此同時，作者對骨骼肌和肝臟組織FoxO1的mRNA表達水平進行了分析，發(fā)現(xiàn)其表達分別上升了10倍（2H組）、3倍（18H組）和2倍（2H組和18H組），推測急性運動可能通過影響FoxO1而影響了AdipoR1/2的表達。

2.2 長期運動對AdipoQ的影響

由于長期運動增加機體胰島素敏感性的作用明顯，許多學者推測這一點可能與長期運動下血漿AdipoQ水平或敏感性增加有關。針對這一點，Yatagai等[42]對健康男性進行了為期6周的耐力訓練，發(fā)現(xiàn)運動16小時后血漿AdipoQ水平下降了18%，并于最后一組運動結束1周后恢復至正常水平。但也有研究顯示，在進行了6個月耐力運動的正常成人中，盡管胰島素活性變化顯著提高，但其血漿空腹AdipoQ水平并未出現(xiàn)明顯上升[43]。針對這一實驗結果，Zeng等[44]將Wistar大鼠分為5組，進行不同強度和時間的跑臺運動，結果發(fā)現(xiàn)，除2 days/week，30 m/min×60 min的訓練組AdipoQ水平顯著上升外，其余3組（5 days/week，30 m/min×60 min組；2 days/week，25 m/min×30 min組；5 days/week，25 m/min×30 min組）均未觀察到類似結果。而Fatouros等[45]也根據(jù)不同訓練強度進行分組，對50名老年男性（65~78歲）進行了為期6個月的?。?7.9±1.5 VO2max）、中（63.0±2.8 VO2max）、大（83.1± 1.8 VO2max）強度抗阻訓練后發(fā)現(xiàn)，只有大強度組的AdipoQ水平顯著上升（P＜0.05），這說明運動的頻率和強度可能是影響血漿AdipoQ水平的重要條件，同時也提示不同研究結果之間的差異可能與實驗中采取的運動方案關系密切。除健康個體外，不少學者也針對疾病個體進行了相應研究，結果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者在進行為期3周的運動后，胰島素敏感性增強，但血漿

AdipoQ水平無明顯變化[46]。不僅如此，Hulver等[47]在對肥胖男/女性（平均年齡51.1±6.8歲，BMI 29.1±0.9 kg/ m2）進行了為期6個月的運動干預（65~80%VO2max，45 min/day，4 days/week）后也發(fā)現(xiàn)，受試者的胰島素敏感性上升98%，而AdipoQ水平無顯著變化。Yokoyam等[46]還發(fā)現(xiàn)，相對于運動訓練，AdipoQ水平與體重的相關性更大。但也有不少研究結果與之相反，有學者在對肥胖男性（平均年齡37.1±1.3歲，BMI 30.7±0.7 kg/m2）進行10周中等強度（55~70%VO2max，40 min/day，4~5 days/week）慢跑/步行訓練后發(fā)現(xiàn)，其血漿AdipoQ水平顯著上升260%，且與體脂含量呈負相關，與機體胰島素敏感性呈顯著正相關[48]。不僅如此，Khoo等[49]將80名亞洲肥胖男性（平均年齡42.6歲，BMI≥30 kg/m2，腰圍≥90 cm）分為限食組（減少~500千卡的能量攝入）和中等強度（200~300分鐘/周）有氧/抗阻運動組，并進行了24周的實驗，結果發(fā)現(xiàn)僅運動組血漿AdipoQ水平升高，表明與限食相比，運動所誘導的脂肪量的減少對于肥胖者血漿AdipoQ水平的提高，以及胰島素抵抗、系統(tǒng)性炎癥等癥狀的改善更具有顯著效應。綜上結果提示，在長期運動對血漿AdipoQ水平的影響中，不僅運動頻率及強度在其中發(fā)揮關鍵作用，受試個體的基礎健康狀態(tài)可能也是影響AdipoQ水平的關鍵因素。

近年來，隨著人們對運動改善代謝性疾病認知的不斷加深，發(fā)現(xiàn)運動的形式、頻率、強度等是影響運動良好效應的重要因素，而高強度間歇運動（Highintensity interval exercise，HIIE）作為一種省時高效的運動形式，逐漸受到人們的重視。Cecilia等[50]以國家運動員為研究對象，發(fā)現(xiàn)4周的高強度間歇劃船運動能夠顯著增加受試者血漿AdipoQ水平，而傳統(tǒng)劃船運動則對其無明顯影響，表明HIIE在對AdipoQ水平的調節(jié)等方面存在顯著效應。盡管如此，目前不同運動形式對血漿AdipoQ水平的影響仍存在很大爭議，如Aparicio等[51]在對32只Zucker大鼠進行了限食和間歇有氧運動聯(lián)合耐力訓練（Interval aerobic training combined with strength-endurance exercise，IASE）干預后發(fā)現(xiàn)，盡管IASE顯著增加了Zuker小鼠的瘦體重比例，但卻僅在限食組出現(xiàn)了血漿AdipoQ水平的降低。而在對2型糖尿病后代（一級家族史）與正常后代的對比中發(fā)現(xiàn)，12周有氧運動聯(lián)合高強度抗阻運動（High-intensity resistance training）能夠影響正常個體后代的血漿AdipoQ水平[52]。另有學者針對運動中采用的持續(xù)或間歇運動形式不同進行了相應實驗，選取32名絕經(jīng)后婦女進行高強度間歇有氧步行訓練和持續(xù)有氧步行訓練，訓練結束后發(fā)現(xiàn)兩組在血糖、血胰島素、胰島素抵抗以及血漿AdipoQ水平等變化上并沒有顯著差異[53]，但作者認為，導致這一結果的主要原因可能是由于步行的訓練方式不能有效引起機體的代謝性改變，而并非持續(xù)或間歇方式本身。綜上結果提示，如果能排除性別及研究個體基礎狀態(tài)等的影響，可以推測除了運動的強度和頻率等因素，運動形式也是運動影響血漿AdipoQ水平的又一可能因素。

不僅如此，有很多學者認為長期運動對胰島素抵抗的改善作用并不是由于其單純增加的AdipoQ水平影響了機體的胰島素敏感性，而是運動過程增加了AdipoR的表達水平，從而影響了下游的信號通路。Huang等[54]研究了8周運動訓練和限食對KKAy小鼠的影響，結果顯示，運動加限食有效改善了小鼠胰島素抵抗狀態(tài)，但血漿AdipoQ及其受體mRNA水平并沒有明顯變化。在8周訓練后，運動組骨骼肌和肝臟組織中AdipoR1的表達分別增加了1.8和1.3倍，而肝細胞AdipoR2減少了30%，限食組則無顯著變化。結果提示，長期運動訓練改善KKAy小鼠的胰島素抵抗是通過影響AdipoR的基因表達水平實現(xiàn)的。而Chang和Bluher等[55，56]也得出了與之相似的結論，其在肥胖伴胰島素抵抗的Zucker大鼠中發(fā)現(xiàn)，耐力訓練在改善胰島素抵抗的同時，還可以提高比目魚肌中因病減少的AdipoR1的表達。不僅如此，Cho等[57]還對高脂飲食誘導下的脂肪肝小鼠分別進行了16周的高強度間歇跑臺運動（Vigorous-intensity and interval treadmill running，VIT）和中等強度的持續(xù)跑臺運動（Moderateintensity and continuous treadmill running，MIT），結果發(fā)現(xiàn)，盡管兩組小鼠肝臟組織的脂肪變性均明顯減緩，但相比MIT，VIT更好地激活了肝臟組織的AMPK信號通路，同時有效抑制了AdipoR2及其下游信號通路的激活，表明運動的強度與形式同樣能夠顯著影響AdipoR2的表達水平，此外也早有研究證實了骨骼肌組織中AdipoR1的表達水平同樣受運動強度和時長的影響[39，56]。

3 總結與展望

首先，運動作為影響機體胰島素敏感性的有效手段，其對血漿AdipoQ水平的影響結果尚存在很大爭議。盡管目前有研究顯示，運動影響胰島素敏感性的主要機制并非單純通過增加血漿AdipoQ的水平，但其對AdipoQ介導效應的影響與AdipoR的表達水平變化間存在著很大關系。其次，后續(xù)對運動通過AdipoQ及其受體對胰島素敏感性影響的研究不僅要關注血漿AdipoQ水平，同時應更多的關注AdipoQ的單/三/多聚體及球形AdipoQ以及AdipoR1/2的下游效應，這也提示了對AdipoQ活性形式檢測的意義可能遠大于血漿總AdipoQ水平的檢測。最后，針對目前的研究結果及其可能機制，在接下來的研究中應注意區(qū)分飲食、減重

以及個體健康狀況（健康/超重/肥胖/胰島素抵抗/2型糖尿病等）對研究結果的影響，同時應特別注意性別差異性可能在其中發(fā)揮的重要作用。因此，就目前的研究結果來看，運動對血漿AdipoQ及其受體水平的影響仍存在很大差異，深入探討其中的機制，將有助于臨床針對不同疾病狀態(tài)個體，合理設計相應干預方案，從而為不同個體運動處方的制定提供可靠依據(jù)。

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2016.04.18

國家自然科學基金（31571220、31671237），天津市科技項目計劃（13ZCZDSY02000）聯(lián)合資助

傅力，Email：lifu@tijmu.edu.cn