線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體及其蛋白相互作用的調(diào)控*

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線粒體鈣離子平衡對(duì)維持線粒體特性，介導(dǎo)多種細(xì)胞生理功能和病理過(guò)程具有重要的作用。雖然大家都知道線粒體鈣離子的攝取，但直到近年來(lái)才部分揭示此過(guò)程中轉(zhuǎn)運(yùn)體的分子結(jié)構(gòu)。本文就線粒體鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體(mitochondrial calcium unipor-ter，MCU)及其相互作用蛋白的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1MCU的分子結(jié)構(gòu)

MCU核基因位于10號(hào)染色體，編碼的蛋白質(zhì)為40 kD，此蛋白在線粒體攝取期間轉(zhuǎn)化為35 kD蛋白質(zhì)的成熟形式。MCU具有2個(gè)跨膜的α-螺旋結(jié)構(gòu)，這結(jié)構(gòu)在不同的物種間高度保守。其N和C末端結(jié)構(gòu)域跨膜進(jìn)入線粒體基質(zhì)中， MCU的9-aa連接器面對(duì)著兩膜間隙[1]。利用APEX檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，APEX僅與MCU的N和C末端融合，使線粒體基質(zhì)明顯著色，但線粒體膜間隙沒(méi)有著色[2]。研究發(fā)現(xiàn)，MCU低聚物可能形成一個(gè)具有功能活性的單向轉(zhuǎn)運(yùn)體通道，此通道由四聚體構(gòu)成，其中8個(gè)螺旋沿著假設(shè)的通道區(qū)域排列，通道的鄰近區(qū)域排列著成串的帶電氨基酸殘基，并產(chǎn)生負(fù)電勢(shì)，這有利于陽(yáng)離子通過(guò)[3]。在線粒體DIME區(qū)域中，人類MCU的D261/E264兩個(gè)帶負(fù)電荷的氨基酸殘基發(fā)生突變，可以導(dǎo)致MCU失活，而使功能降低[1, 4]。

2MCU的線粒體Ca2+的單向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

線粒體快速轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子穿過(guò)線粒體膜，并在線粒體內(nèi)存有鈣離子效應(yīng)器的基質(zhì)中積聚[5]。驅(qū)使線粒體鈣離子吸收的動(dòng)力是線粒體膜電位(Δψm)，整個(gè)線粒體內(nèi)膜中均存有這膜電勢(shì)，它是由呼吸鏈復(fù)合物產(chǎn)生并由進(jìn)入線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子泵形成的一電化學(xué)勢(shì)能梯度。線粒體通過(guò)MCU進(jìn)行順電化學(xué)勢(shì)能吸收Ca2+。MCU復(fù)合物的主要特性是對(duì)鈣離子具有很低的親和力，生理?xiàng)l件下平衡離解常數(shù) (dissociation constant，Kd)僅為20～30 μmol/L。胞質(zhì)鈣離子濃度約在5～10 μmol/L之間可以形成相當(dāng)大的線粒體鈣離子內(nèi)流，但在健康的活細(xì)胞中從沒(méi)有觀察到胞質(zhì)具有如此的鈣離子濃度。然而有研究表明，線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜在結(jié)構(gòu)上臨近，在線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子通道間的緊密位置能形成瞬間高濃度鈣離子的微區(qū)[6-7]，確保了MCU復(fù)合物對(duì)胞質(zhì)鈣離子吸收所需要的高鈣離子濃度，進(jìn)而將Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)，并在線粒體內(nèi)迅速積聚(圖1)。

Figure 1.The structure and function of mitochondrial calcium uniporter complex.

圖1線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)孔復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和功能

De Stefani等[4]把純化的CCDC109A/MCU重構(gòu)入一個(gè)平面的脂雙層中，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了Ca2+離子流，該Ca2+離子流的特性與先前Clapham等報(bào)道MCU與Ca2+離子流密切相關(guān)并促進(jìn)了Ca2+攝取的結(jié)論類似。新近Chaudhuri等[8]應(yīng)用線粒體膜片鉗技術(shù)證實(shí)和更新了這一觀點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)通過(guò)基因敲除使人過(guò)表達(dá)MCU，則明顯改變相應(yīng)的線粒體鈣離子流的變化。而MCU-S259A基因突變則損害了MCU對(duì)Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)，改變了釕紅的敏感性[1, 8]。這些結(jié)果表明MCU直接編碼了單向轉(zhuǎn)運(yùn)體通道的亞單位，且釕紅對(duì)此轉(zhuǎn)運(yùn)通道具有抑制效應(yīng)。將MCU過(guò)表達(dá)，可使線粒體鈣離子攝取加倍，進(jìn)而引起細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度顯著降低[1, 4]。在MCU敲除的細(xì)胞中重新引進(jìn)野生型蛋白可完全恢復(fù)了鈣離子的吸收[1]。

3MCU相互作用蛋白的調(diào)控

生理狀況下，MCU并非單獨(dú)行使功能，而是與MICU1、MICU2、MCUR1和MICUb等調(diào)節(jié)蛋白相互作用，形成大分子復(fù)合物，共同參與線粒體Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)，由于相互作用蛋白不同，其發(fā)揮的效應(yīng)也不盡相同。

3.1MICU1的結(jié)構(gòu)與調(diào)控實(shí)際上，MICU1以前稱為CBARA1和EFHA3，發(fā)現(xiàn)先于MCU[9]。Mootha小組正是利用MICU1作為分子探針，確定了MCU是單向轉(zhuǎn)運(yùn)體的核心組成部分。在各種小鼠組織中MCU和MICU1均顯示出相同的進(jìn)化模式和類似的RNA表達(dá)[10]。MICU1是一個(gè)54 kD的單跨膜蛋白，含有2個(gè)高度保守的EF臂Ca2+結(jié)合結(jié)構(gòu)域。MICU1在大多數(shù)哺乳動(dòng)物組織中均有表達(dá)，但在酵母中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。MICU1位于線粒體內(nèi)膜(inner mitochondrial membrane，IMM)的外表面，面對(duì)膜內(nèi)間隙[11]。MICU1下調(diào)可減少線粒體Ca2+含量，但并沒(méi)有明顯損害線粒體呼吸和膜電位[12]。Csordas等[11]發(fā)現(xiàn)MICU1在細(xì)胞內(nèi)高Ca2+條件下有助于單向轉(zhuǎn)運(yùn)體的激活。Foskett和Madesh等提出MICU1對(duì)MCU依賴性Ca2+積累具有重要作用。與上述結(jié)果相反，Mallilankaraman等[13]利用敲除MICU1的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)組胺誘導(dǎo)線粒體的Ca2+攝取不變，而且顯著增加線粒體Ca2+濃度。因此推測(cè)，在靜息或弱刺激狀態(tài)下，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度較低時(shí)，MICU1可能限制MCU對(duì)Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)MICU1缺失，線粒體Ca2+處于超載狀態(tài)。Csordas等[11]認(rèn)為MICU1在MCU介導(dǎo)的Ca2+攝取中起到一個(gè)Ca2+高親和閘門作用，而這種作用與所謂的Ca2+攝取快速模式(RAM)相關(guān)聯(lián)。在這種模式下，加入Ca2+時(shí)，MCU最初非常迅速吸收Ca2+，當(dāng)線粒體基質(zhì)內(nèi)Ca2+增加時(shí)，MICU1通過(guò)EF臂區(qū)域結(jié)Ca2+，對(duì)MCU依賴性Ca2+內(nèi)流起到了抑制作用[12]?？傊?，一方面MICU1穩(wěn)定了MCU復(fù)合物，限制了靜息條件下線粒體鈣離子的攝取，或者通過(guò)MICU1與Ca2+結(jié)合，限制了線粒體鈣離子的進(jìn)入。另一方面，MICU1也可能與MCU協(xié)同使Ca2+進(jìn)入線粒體內(nèi)，確切轉(zhuǎn)運(yùn)及其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證明之。

3.2MICU2的結(jié)構(gòu)與調(diào)控MICU1有2個(gè)同源體，即人基因EFHA1和EFHA2的蛋白產(chǎn)物，此類蛋白與MICU1的序列有25%同源性。這2種蛋白質(zhì)都具有N末端線粒體的靶向定位序列，并在多個(gè)小鼠組織中都能檢測(cè)到。它們分別被命名為MICU 2和MICU3[14]。由于MICU 3在線粒體中沒(méi)有明顯的特定定位，所以目前被排除在列表之外[15]。MICU2在線粒體中則有明確定位，與MICU1類似，具有高度保守的EF臂結(jié)構(gòu)域。MICU2與MICU1和MCU相互作用[14]，與MICU1類似，MICU2應(yīng)該位于線粒體膜間隙(intermembrane space，IMS)，在線粒體基質(zhì)蛋白中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)[16]。體內(nèi)沉默MICU2不影響ΔΨm或線粒體呼吸鏈，但可增加線粒體Ca2+的難度[14]。MICU2沉默可以發(fā)現(xiàn)線粒體Ca2+降低，且在MICU1沉默的HeLa細(xì)胞中，若使MICU2過(guò)表達(dá)，則可恢復(fù)線粒體的Ca2+攝取，其表型更接近于野生型。研究表明MICU1、MICU2和MCU均位于同一復(fù)合物中[14]。它們之間相互協(xié)同，如在小鼠肝臟細(xì)胞中，用siRNAs沉默MICU1和MICU2可導(dǎo)致MCU蛋白表達(dá)降低，并且MCU復(fù)合物的大小發(fā)生轉(zhuǎn)變；在HEK293細(xì)胞中，MICU1敲除可導(dǎo)致MICU2水平的降低。此外，MCU的過(guò)表達(dá)可增加MICU1和MICU2表達(dá)；在HeLa細(xì)胞中，MICU1下調(diào)導(dǎo)致MICU2蛋白水平降低，反之亦然。

3.3MCUb的結(jié)構(gòu)與調(diào)控MCUb(以前為CCDC109B)是MCU的同源體，為一個(gè)33 kD的蛋白，與MCU具有50%的相似性。它的蛋白質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與MCU非常相似，同樣有2個(gè)面對(duì)著IMS的 N和C末端的跨膜結(jié)構(gòu)域，但MCUb 表達(dá)水平較低，表達(dá)譜也有所不同，與MCU相比較， MCUb的mRNA水平是很低的。MCUb mRNA在心臟和肺組織中有很高的表達(dá)，但在骨骼肌組織中表達(dá)少。MCU與MCUb相互作用，在完整細(xì)胞中，MCUb的過(guò)表達(dá)可減少線粒體Ca2+攝取。MCUb表現(xiàn)為一種內(nèi)源性負(fù)性顯性特征。在復(fù)合物中，插入一個(gè)或多個(gè)MCUb亞基，將延緩線粒體對(duì)Ca2+的攝取[3]。

3.4MCUR1的結(jié)構(gòu)與調(diào)控研究表明線粒體Ca2+單向轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)子1在45類線粒體蛋白中進(jìn)行siRNA掃描，發(fā)現(xiàn)它是控制Ca2+吸收的必需調(diào)節(jié)子，主要存在于IMM上，包含2個(gè)跨膜區(qū)域和1個(gè)螺旋線圈區(qū)域。通過(guò)使用蛋白酶K生化法確定了MCUR1的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，它的N和C末端殘基的突出進(jìn)入IMS中，提示MCUR1可能為線粒體基質(zhì)蛋白中重要組成，對(duì)線粒體Ca2+攝取和基質(zhì)內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。MCUR1沉默導(dǎo)致線粒體內(nèi)Ca2+濃度減少。有實(shí)驗(yàn)研究表明，MCUR1與MCU相互作用，但不與MICU1相互作用[17]。在HeLa細(xì)胞中過(guò)表達(dá)MCUR1可增加線粒體內(nèi)Ca2+濃度。同樣，在MCUR1沉默的細(xì)胞中，MCU的過(guò)表達(dá)未能恢復(fù)Ca2+的含量，表明這MCU和MCUR1對(duì)于Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)存在關(guān)聯(lián)性。值得注意的是，在MCUR1耗竭的細(xì)胞中，MCU的mRNA和蛋白表達(dá)是上調(diào)的，提示2種蛋白間可能存在某種依存關(guān)系。

3.5EMRE的結(jié)構(gòu)與調(diào)控EMRE(以前稱為C22ORF32)，是單向轉(zhuǎn)運(yùn)體復(fù)合物的一個(gè)組成部分[18]，為10 kD的單跨膜蛋白，位于IMM上，具有高度保守的富含有天冬氨酸C末端區(qū)域[19]。值得注意的是，在任何植物、原生動(dòng)物和真菌中均未發(fā)現(xiàn)其同源物，表明EMRE是一個(gè)后生多細(xì)胞動(dòng)物的進(jìn)化產(chǎn)物。EMRE與IMS中的MICU1和內(nèi)膜上的MCU低聚物相互作用，可能在MICU1/MICU2和MCU之間起到橋梁作用。EMRE下調(diào)可使線粒體內(nèi)Ca2+顯著降低，提示線粒體Ca2+攝取需要EMRE的參與[19]。在EMRE沉默的細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)MCU并不能恢復(fù)線粒體Ca2+吸收，也提示二者存在相互作用。EMRE蛋白的表達(dá)是嚴(yán)格依賴于MCU的多少，作為一個(gè)分子伴侶，可能類似于MICU1/MICU2。在MCU耗竭的細(xì)胞中，盡管mRNA水平?jīng)]有改變，但EMRE蛋白含量急劇下降。

4MCU復(fù)合物的病理生理學(xué)意義

現(xiàn)在認(rèn)為線粒體內(nèi)游離Ca2+濃度發(fā)揮著重要的生理病理作用，如細(xì)胞內(nèi)的能量調(diào)節(jié)、細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)調(diào)控及缺血再灌注損傷等，特別對(duì)Ca2+平衡的調(diào)節(jié)，起著核心作用。線粒體Ca2+攝取在有氧代謝[20]和細(xì)胞存活[21]的調(diào)控過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。幾種癌基因和腫瘤抑制因子調(diào)控著Ca2+發(fā)揮其抗/促凋亡的活性，并且線粒體Ca2+超載在許多病理狀態(tài)中與細(xì)胞凋亡或壞死相關(guān)聯(lián)[21]。在促凋亡刺激的條件下，過(guò)表達(dá)MCU的細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)了細(xì)胞凋亡的效應(yīng)，說(shuō)明增加MCU與細(xì)胞死亡的易感性具有相關(guān)性[3]，而Marchi等[22]研究顯示，在MCU的表達(dá)和細(xì)胞凋亡的過(guò)程中有miRNA調(diào)控的參與。下調(diào)MCU后，線粒體Ca2+攝取，這使線粒體Ca2+含量降低，Ca2+依賴的細(xì)胞凋亡減弱[22]。 除了癌癥，在心肌細(xì)胞中，沉默MCU基因，胞內(nèi)Ca2+濃度顯著增加，并與增加收縮反應(yīng)有相關(guān)性[23]。在缺血再灌注損傷和心肌梗死時(shí)，CaMKII通過(guò)增加MCU復(fù)合體的活性，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，降低心肌功能[24]。其可能的機(jī)制是，CaMKII在基質(zhì)中與MCU相互作用，促進(jìn)MCU絲氨酸57和92磷酸化，增加MCU的功能所致[24]。在胰腺β細(xì)胞中，MCU和MICU1依賴的Ca2+積聚將調(diào)節(jié)ATP水平、葡萄糖代謝和胰島素分泌[25-26]。有報(bào)道MCU沉默將損害葡萄糖誘導(dǎo)的Ca2+依賴性ATP增加，加速2型糖尿病的病理過(guò)程[26]。

5結(jié)束語(yǔ)

自一百多年以前描述線粒體作為生物細(xì)胞的多功能的基本細(xì)胞器以來(lái)，已知線粒體在能量代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、離子運(yùn)輸，以及維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡起到了不可替代的作用。現(xiàn)由于MICU1、MICU2、 MCUR1和EMRE等MCU復(fù)合體調(diào)控蛋白分子的發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步研究線粒體的結(jié)構(gòu)和功能特性鋪平了道路。我們都知道，線粒體Ca2+信號(hào)的分子研究才剛剛開始，我們?cè)谘芯緾a2+單向轉(zhuǎn)運(yùn)體的同時(shí)考慮到其與其它作用因子之間的關(guān)系是很重要的，這些因子包括MICU1、MICU2、 MCUR1和EMRE，還有本文沒(méi)有討論到的Letm1[27]、UCPs[28]、TRPC3[29]和NCLX[ 30 ]等因子，對(duì)這些因子的研究為我們研究線粒體Ca2+攝取提供了新的認(rèn)識(shí)，更重要的是為研究線粒體鈣離子平衡對(duì)維持多種細(xì)胞的生理功能和誘導(dǎo)致病的病理機(jī)制提供了更高的平臺(tái)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Baughman JM, Perocchi F, Girgis HS, et al. Integrative genomics identifies MCU as an essential component of the mitochondrial calcium uniporter[J]. Nature, 2011, 476(7360):341-345.

[2]Martell JD, Deerinck TJ, Sancak Y, et al. Engineered ascorbate peroxidase as a genetically encoded reporter for electron microscopy[J]. Nat Biotechnol, 2012, 30(11):1143-1148.

[3]Raffaello A, De Stefani D, Sabbadin D, et al. The mitochondrial calcium uniporter is a multimer that can include a dominant-negative pore-forming subunit[J]. EMBO J, 2013, 32(17):2362-2376.

[4]De Stefani D, Raffaello A, Teardo E, et al. A forty-kilodalton protein of the inner membrane is the mitochondrial calcium uniporter[J]. Nature, 2011, 476(7360):336-340.

[5]Patron M, Raffaello A, Granatiero V, et al. The mitochondrial calcium uniporter (MCU): molecular identity and physiological roles[J]. J Biol Chem, 2013, 288(15):10750-10758.

[6]Li H, Wang X, Zhang N, et al. Imaging of mitochondrial Ca2+dynamics in astrocytes using cell-specific mitochondria-targeted GCaMP5G/6s: mitochondrial Ca2+uptake and cytosolic Ca2+availability via the endoplasmic reticulum store[J]. Cell Calcium, 2014, 56(6):457-466.

[7]van Vliet AR, Verfaillie T, Agostinis P. New functions of mitochondria associated membranes in cellular signaling[J]. Biochim Biophys Acta, 2014, 1843(10):2253-2262.

[8]Chaudhuri D, Sancak Y, Mootha VK, et al.MCUencodes the pore conducting mitochondrial calcium currents[J]. Elife, 2013, 2:e00704.

[9]Hajnóczky G, Booth D, Csordás G, et al. Reliance of ER-mitochondrial calcium signaling on mitochondrial EF-hand Ca2+binding proteins: Miros, MICUs, LETM1 and solute carriers[J]. Curr Opin Cell Biol, 2014, 29:133-141.

[10]Kamer KJ, Mootha VK. MICU1 and MICU2 play nonredundant roles in the regulation of the mitochondrial calcium uniporter[J]. EMBO Rep, 2014, 15(3):299-307.

[11]Csordas G, Golenar T, Seifert EL, et al. MICU1 controls both the threshold and cooperative activation of the mitochondrial Ca2+uniporter[J]. Cell Metab, 2013, 17(6):976-987.

[12]Perocchi F, Gohil VM, Girgis HS, et al. MICU1 encodes a mitochondrial EF hand protein required for Ca2+uptake[J]. Nature, 2010, 467(7313):291-296.

[13]Mallilankaraman K, Doonan P, Cardenas C, et al. MICU1 is an essential gatekeeper for MCU-mediated mitochondrial Ca2+uptake that regulates cell survival[J]. Cell, 2012, 151(3): 630-644.

[14]Plovanich M, Bogorad RL, Sancak Y, et al. MICU2, a paralog of MICU1, resides within the mitochondrial uniporter complex to regulate calcium handling[J]. PLoS One, 2013, 8(2):e55785.

[15]Zhang K, Li Z, Jaiswal M, et al. The C8ORF38 homologue Sicily is a cytosolic chaperone for a mitochondrial complex I subunit[J]. J Cell Biol, 2013, 200(6):807-820.

[16]Rhee HW, Zou P, Udeshi ND, et al. Proteomic mapping of mitochondria in living cells via spatially restricted enzymatic tagging[J]. Science, 2013, 339(6125):1328-1331.

[17]Foskett JK, Philipson B. The mitochondrial Ca2+uniporter complex[J]. J Mol Cell Cardiol, 2015, 78:3-8.

[18]Sancak Y, Markhard AL, Kitami T, et al. EMRE is an essential component of the mitochondrial calcium uniporter complex[J]. Science, 2013, 342(6164):1379-1382.

[19]Pagliarini DJ, Calvo SE, Chang B, et al. A mitochondrial protein compendium elucidates complex I disease biology[J]. Cell, 2008, 134(1):112-123.

[20]De Marchi E, Bonora M, Giorgi C, et al. The mitochondrial permeability transition pore is a dispensable element for mitochondrial calcium efflux[J]. Cell Calcium, 2014, 56(1):1-13.

[21]Giorgi C, Bonora M, Sorrentino G, et al. p53 at the endoplasmic reticulum regulates apoptosis in a Ca2+-dependent manner[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(6):1779-1784.

[22]Marchi S, Lupini L, Patergnani S, et al. Downregulation of the mitochondrial calcium uniporter by cancer-related miR-25[J]. Curr Biol, 2013, 23(1):58-63.

[23]Santulli G, Xie W, Reiken SR, et al. Mitochondrial calcium overload is a key determinant in heart failure[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(36):11389-11394.

[24]Bell JR, Erickson JR, Delbridge LM. Ca2+/calmodulin dependent kinase II: a critical mediator in determining reperfusion outcomes in the heart[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2014, 41(11):940-946.

[25]Quan X, Nguyen TT, Choi SK, et al. Essential role of mitochondrial Ca2+uniporter in the generation of mitochondrial pH gradient and metabolism-secretion coupling in insulin-releasing cells[J]. J Biol Chem, 2015, 290(7):4086-4096.

[26]Tarasov AI, Semplici F, Li D, et al. Frequency-dependent mitochondrial Ca2+accumulation regulates ATP synthesis in pancreatic beta cells[J]. Pflugers Arch, 2013, 465(4):543-554.

[27]Jiang D, Zhao L, Clish CB, et al. Letm1, the mitochondrial Ca2+/H+antiporter, is essential for normal glucose metabolism and alters brain function in Wolf-Hirschhorn syndrome[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(24):E2249-E2254.

[28]Trenker M, Malli R, Fertschai I, et al. Uncoupling proteins 2 and 3 are fundamental for mitochondrial Ca2+uniport[J]. Nat Cell Biol, 2007, 9(4): 445-452.

[29]Feng S, Li H, Tai Y, et al. Canonical transient receptor potential 3 channels regulate mitochondrial calcium uptake[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(27):11011-11016.

[30]De Marchi U, Santo-Domingo J, Castelbou C, et al. NCLX protein, but not LETM1, mediates mitochondrial Ca2+extrusion, thereby limiting Ca2+-induced NAD(P)H production and modulating matrix redox state[J]. J Biol Chem, 2014, 289(29):20377-20385.

(責(zé)任編輯： 林白霜， 羅森)

線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體及其蛋白相互作用的調(diào)控*

徐斌，李泱△

(解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853)

Mitochondrial calcium uniporter complex and regulation of their protein interactionXU Bin, LI Yang

(DepartmentofCardiology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China.E-mail:liyangbsh@163.com)

[ABSTRACT]Mitochondrial calcium homeostasis plays a key role in maintaining various cellular characteristics and mediating cellular physiological function and pathological processes. Although it has long been known that mitochondria takes up Ca2+, the molecular identities of the channels and transporters involved in this process are revealed only recently. Here, we review the structure and function of the channel-forming subunit, mitochondrial calcium uniporter (MCU) and its regulators, which include MICU1, MICU2, and MCUR1.

[關(guān)鍵詞]線粒體； 鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體； 鈣平衡

[KEY WORDS]Mitochondria; Calcium uniporter; Calcium balance

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2015.12.031

[中圖分類號(hào)]R363

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A