阿倫單抗治療多發(fā)性硬化的有效性及安全性的Meta分析①

謝沁芳　王滿俠

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州730030)

阿倫單抗治療多發(fā)性硬化的有效性及安全性的Meta分析①

謝沁芳王滿俠①

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州730030)

[摘要]目的：評價阿倫單抗治療多發(fā)性硬化的有效性及安全性。 方法：通過檢索Pubmed、EMBASE、Cochrane圖書館以及其他電子數(shù)據(jù)庫獲取文獻(xiàn)，時間為2015年2月截止。使用檢索關(guān)鍵詞“多發(fā)性硬化”、“multiple sclerosi”、“MS”以及藥名“阿倫單抗”、“alemtuzumab”。兩名作者獨立檢索以及提取數(shù)據(jù)。使用RevMan5.3軟件對提取資料進行統(tǒng)計分析。 結(jié)果：共3個試驗1 695名患者納入研究。阿倫單抗在釓增強病變的數(shù)量(Or=0.33，95% CI=[0.23，0.48],P<0.000 01)、持續(xù)殘疾累積概率(Or=0.51，95% CI=[0.38，0.69],P<0.000 1)以及疾病復(fù)發(fā)率(Or=0.42，95% CI=[0.34，0.52],P<0.000 1)方面均優(yōu)于干擾素。但在T2信號新病灶數(shù)量(Or=0.10,95%CI=[0.01,1.75]，P=0.11)上阿倫單抗與干擾素的療效無明顯差異。在安全性方面，阿倫單抗與干擾素在治療過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率無明顯差異(Or=1.00，95% CI=[0.80，1.26],P=0.99)，但阿倫單抗更易出現(xiàn)一般不良反應(yīng)(Or=2.29，95% CI=[1.40，3.75],P=0.001)。 結(jié)論：這篇Meta分析結(jié)論顯示，臨床疾病參數(shù)以及其他疾病活動指標(biāo)表明阿倫單抗治療多發(fā)性硬化比干擾素更為有效。同時，阿倫單抗的安全性也在可接受范圍。

[關(guān)鍵詞]多發(fā)性硬化；阿倫單抗；Meta分析；有效性；安全性

多發(fā)性硬化概況：多發(fā)性硬化(MS)是一種慢性的，與免疫相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它的病理損傷主要表現(xiàn)為：炎癥、脫髓鞘、軸索變性、神經(jīng)元缺失以及膠質(zhì)增生。它以多發(fā)病灶、緩解、復(fù)發(fā)病程為特點，好發(fā)于視神經(jīng)、脊髓和腦干，多發(fā)病于青、中年，女性較男性多見。在西方多發(fā)性硬化是在年輕人中引起殘疾的非外傷性的最常見因素之一。多發(fā)性硬化的發(fā)病機理尚不清楚，但它同其他許多自身免疫性疾病相同，受遺傳基因、環(huán)境以及感染因素的影響[1]。目前的資料支持多發(fā)性硬化是自身免疫性疾病。MS的組織損傷及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀被認(rèn)為是直接針對自身髓鞘抗原的免疫反應(yīng)所致，如針對自身髓鞘堿性蛋白產(chǎn)生的免疫攻擊，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)髓鞘的脫失，臨床上出現(xiàn)各種神經(jīng)功能的障礙。同時遺傳因素和壞境因素在多發(fā)性硬化的發(fā)生發(fā)展中也起到一定作用。

藥物治療現(xiàn)狀：雖然目前對于多發(fā)性硬化的治療有療效，疾病得到控制，但它仍是不可治愈的疾病，目前的各種治療藥物只能緩解癥狀以及延緩病情發(fā)展[2]。1993年，疾病修飾治療被引用來治療多發(fā)性硬化，目前治療的一線藥物有干擾素和醋酸格拉替雷。同時有許多其他藥物已獲批準(zhǔn)或正在進行臨床試驗階段。在這些新藥中，單克隆抗體的療效很值得注意。在過去十年中單克隆抗體被應(yīng)用來治療多發(fā)性硬化，其中很多臨床試驗證明單克隆抗體的效果令人驚喜。目前被用來研究的治療多發(fā)性硬化的單克隆抗體主要有：那他珠單抗、阿倫單抗、達(dá)利珠單抗、利妥昔單抗等，其中那他珠單抗已經(jīng)在2006年獲得FDA(Food and Drug Administration：食品及藥物管理局)批準(zhǔn)上市。

阿倫單抗概況:阿倫單抗是人源化抗CD52單抗。CD52是存在于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及單核細(xì)胞的細(xì)胞表面分子，它不存在于漿細(xì)胞和血液的前體細(xì)胞[3]。阿侖單抗以 T 細(xì)胞與 B 細(xì)胞表面的 CD52 蛋白為靶點。兩個周期的治療將會暫時消除這些細(xì)胞。兩種細(xì)胞隨后再生時在免疫反應(yīng)下發(fā)生轉(zhuǎn)化，如此以致自身免疫對神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘纖維的攻擊關(guān)閉或至少在大多數(shù)患者中降低。近期阿倫單抗被FDA批準(zhǔn)可用于多發(fā)性硬化的治療，但一般情況下是作為一種三線治療藥物使用。 本研究采用Meta分析的方法評價阿倫單抗治療多發(fā)性硬化的有效性及安全性，以期為本藥的安全使用提供借鑒。

1資料與方法

1.1資料

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象為確診為MS的患者,MS采用McDonald等[4]標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究方法為前瞻性的隨機對照研究；③對照組必須是應(yīng)用干擾素治療；④原始文獻(xiàn)需明確報告了療效的評判標(biāo)準(zhǔn)，且提供各治療組人數(shù)及結(jié)局變量(新病灶增加或擴大率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)中任一項即可)的例數(shù)；⑤原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①數(shù)據(jù)不完整、無法利用的文獻(xiàn)；②樣本量 <10 或無法從文獻(xiàn)中得出各研究結(jié)果樣本量的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④動物實驗；⑤患者為兒童。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索以“阿倫單抗”、“多發(fā)性硬化”為關(guān)鍵詞或自由詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫。以“Alemtuzumab”,“multiple sclerosis”,“MS”為關(guān)鍵詞或自由詞檢索Pubmed、Cochrane圖書館及西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。檢索年限截止到2015年2月，起始年限不限。再通過手工方式篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2.2資料提取與質(zhì)量評價2 名人員分別獨立對納入的文獻(xiàn)進行資料提取及質(zhì)量評價，意見不一致時經(jīng)討論決定。從各文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括：標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時間、病人年齡、性別、樣本量、EDSS平均值、2年復(fù)發(fā)率、給藥方法、療程、失訪率、T2信號新病灶數(shù)量、釓增強病變的數(shù)量、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)、試驗質(zhì)量(隨機分配的方法、隨機方案的隱藏、盲法的描述與合理性以及退出失訪的情況)。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析使用RevMan5.3軟件對提取資料進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用比值比及其95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(Test for heterogeneity)采用I2值作為檢驗標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)I2>50%時視為有顯著異質(zhì)性。若無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；存在顯著異質(zhì)性時，則采用隨機效應(yīng)模型分析。通過固定效應(yīng)模型分析和隨機效應(yīng)模型分析比較的方法進行敏感性分析，如合并統(tǒng)計分析結(jié)果一致，則可靠性較好。通過計算失安全系數(shù)判斷是否有發(fā)表偏倚，失安全系數(shù)越大說明結(jié)果的穩(wěn)定性越好，提示發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響越小。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的特征及質(zhì)量按上述檢索策略共獲得 302 篇中、外文文獻(xiàn)題錄，閱讀題目及摘要后，排除文獻(xiàn)綜述、動物實驗、病例報道、回顧性分析、重復(fù)文獻(xiàn)及其他不相關(guān)的文獻(xiàn) 279篇，共有 23篇評價阿倫單抗治療多發(fā)性硬化療效的文獻(xiàn)。進一步閱讀摘要及全文，去除20篇非隨機對照試驗，僅有 3 篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)[5-7]，其中有 2 篇包含 2 種劑量(12 mg,24 mg)，按 4 篇文獻(xiàn)處理，共5 個試驗。5 個試驗的人口學(xué)基本特征及疾病特征在試驗組與對照組是均衡可比的。各試驗的作者、發(fā)表年限、例數(shù)、平均年齡、性別比例、EDSS評分、2年內(nèi)復(fù)發(fā)率詳見表1。

表1納入研究的基本特征

Tab.1Characteristics of included studies

2.2 阿倫單抗治療多發(fā)性硬化有效性分析

2.2.1T2信號新病灶數(shù)量共有 2 個關(guān)于T2信號新病灶的試驗[6,7]，對其進行異質(zhì)性檢驗，I2=98%，P=0.11表明納入的研究有較高的異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模型進行 Meta 分析顯示：阿倫單抗在治療多發(fā)性硬化的T2信號新病灶數(shù)量與干擾素比較，OR(Odds Ratio，比值比)=0.10,95%CI=[0.01,1.75]，P=0.11，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿倫單抗治療多發(fā)性硬化患者在T2信號新病灶的數(shù)量比干擾素治療患者的數(shù)量少0.1 倍，即阿倫單抗在T2信號新病灶數(shù)量的療效與干擾素?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果見圖1。

2.2.2釓增強病變的數(shù)量共有 2 個關(guān)于釓增強病變的數(shù)量的試驗[6,7]，對其進行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P<0.000 01表明納入的研究不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析顯示：阿倫單抗治療多發(fā)性硬化的釓增強病變的數(shù)量與干擾素比較，Or=0.33，95% CI=[0.23，0.48],P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿倫單抗治療的多發(fā)性硬化患者在釓增強病變的數(shù)量是干擾素治療患者的0.33倍，即阿倫單抗的療效明顯優(yōu)于干擾素，在減少釓增強病變的數(shù)量上更具有優(yōu)勢。結(jié)果見圖2。

2.3持續(xù)殘疾累積概率共有 4 個關(guān)于持續(xù)殘疾累積概率的試驗[5-7]，對其進行異質(zhì)性檢驗，I2=32%，P<0.000 1表明納入的研究異質(zhì)性較低。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析顯示：阿倫單抗治療多發(fā)性硬化的持續(xù)殘疾累積概率與干擾素比較，Or=0.51，95%CI=[0.38，0.69],P<0.0001，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿倫單抗治療的多發(fā)性硬化患者在持續(xù)殘疾累積概率是干擾素治療患者的0.51倍，即阿倫單抗在減少持續(xù)殘疾累積概率上的療效明顯優(yōu)于干擾素。結(jié)果見圖3。

2.4復(fù)發(fā)率共有 4 個關(guān)于持續(xù)殘疾累積概率的試驗[5-7]，對其進行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P<0.000 1表明納入的研究不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析顯示：阿倫單抗治療多發(fā)性硬化的緩解率與干擾素比較，Or=0.42，95% CI=[0.34， 0.52],P<0.000 1，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿倫單抗治療的多發(fā)性硬化患者復(fù)發(fā)率是干擾素治療患者的0.42倍，即阿倫單抗的療效明顯優(yōu)于干擾素，在減少疾病復(fù)發(fā)率上更具有優(yōu)勢。結(jié)果見圖4。

2.5阿倫單抗治療多發(fā)性硬化安全性分析

2.5.1一般不良反應(yīng)共有 5 個關(guān)于一般不良反應(yīng)的試驗[5-7]，對其進行異質(zhì)性檢驗，I2=17%，P=0.001表明納入的研究異質(zhì)性較少。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析顯示：阿倫單抗治療多發(fā)性硬化產(chǎn)生的一般不良反應(yīng)與干擾素比較，Or=2.29，95% CI=[1.40，3.75],P=0.001，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿倫單抗治療多發(fā)性硬化患者發(fā)生一般不良反應(yīng)的概率是干擾素治療患者的2.29倍，即阿倫單抗在治療過程中比干擾素更容易發(fā)生一般不良反應(yīng)。結(jié)果見圖5。

2.5.2嚴(yán)重不良反應(yīng)共有 5 個關(guān)于嚴(yán)重不良反應(yīng)的試驗[5-7]，對其進行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P=0.99表明納入的研究不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析顯示：阿倫單抗治療多發(fā)性硬化產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)與干擾素比較，Or=1.00，95% CI=[0.80，1.26],P=0.99，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿倫單抗治療多發(fā)性硬化患者發(fā)生的嚴(yán)重后果不良反應(yīng)的概率與干擾素?zé)o明顯差異。結(jié)果見圖6。

2.5.3感染發(fā)生率共有 5 個關(guān)于感染發(fā)生率的試驗[5-7]，對其進行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P<0.000 01表明納入的研究不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析顯示：與干擾素比較，阿倫單抗治療多發(fā)性硬化的感染發(fā)生率，Or=2.11，95%CI=[1.73，2.56],P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿倫單抗治療多發(fā)性硬化患者感染發(fā)生率是干擾素治療患者的2.11倍，即感染發(fā)生率在阿倫單抗治療過程中比干擾素更為常見。結(jié)果見圖7。

2.5.4甲狀腺相關(guān)疾病發(fā)生率共有 5 個關(guān)于甲狀腺相關(guān)疾病發(fā)生率的試驗[5-7]，對其進行異質(zhì)性檢驗，I2=17%，P<0.000 01，表明納入的研究異質(zhì)性較小。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析顯示：與干擾素比較，阿倫單抗治療多發(fā)性硬化的甲狀腺相關(guān)疾病發(fā)生率，Or=4.47，95% CI=[3.12，6.41],P<0.000 01，差異具有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿倫單抗治療多發(fā)性硬化患者甲狀腺相關(guān)疾病發(fā)生率是干擾素治療患者的4.47倍，即阿倫單抗在治療多發(fā)性硬化中更容易出現(xiàn)甲狀腺相關(guān)疾病。結(jié)果見圖8。

2.5.5肝臟毒性損害共有 5 個關(guān)于肝臟毒性損害的試驗[5-7]，對其進行異質(zhì)性檢驗，I2=58%，P<0.000 01，表明納入的研究異質(zhì)性較高。采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析顯示：與干擾素比較，阿倫單抗治療多發(fā)性硬化的肝臟毒性損害，Or=0.28，95% CI=[0.15，0.55],P<0.000 01，差異具有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿倫單抗治療多發(fā)性硬化患者肝臟毒性損害是干擾素治療患者的0.28倍，即阿倫單抗在治療多發(fā)性硬化過程中發(fā)生肝臟毒性損害的概率明顯低于干擾素。結(jié)果見圖9。

3討論

多發(fā)性硬化為脫髓鞘性疾病，其復(fù)發(fā)緩解型為臨床最常見的類型，具有復(fù)發(fā)緩解特性，早期診斷、早期治療有利于延緩疾病進展。目前臨床所用的治療藥物主要包括：急性復(fù)發(fā)期行短期大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，對無效或不能耐受者可行血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白；緩解期可應(yīng)用的一線治療藥物為干擾素-β、醋酸格拉替雷，二線藥物米托蒽醌和那他珠單抗。當(dāng)一線藥物治療無效時可選擇二線藥物，但在應(yīng)用過程中需要密切監(jiān)測藥物的安全性。阿倫單抗作為剛獲FDA批準(zhǔn)的多發(fā)性硬化治療新藥物，給多發(fā)性硬化的治療帶來新的希望，但其療效及應(yīng)用安全性尚需進一步的臨床評價。我們的Meta分析可以得出以下結(jié)論：(1)阿倫單抗在減少T2信號新病灶數(shù)量上與干擾素相比差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，即沒有差異。(2)阿倫單抗在減少釓增強病變的數(shù)量上比干擾素更有優(yōu)勢。(3)阿倫單抗比干擾素更能減少持續(xù)殘疾累積概率。(4)阿倫單抗在控制疾病復(fù)發(fā)率的療效優(yōu)于干擾素。(5)阿倫單抗在治療過程中出現(xiàn)一般不良反應(yīng)、感染以及甲狀腺相關(guān)疾病的概率高于干擾素。(6)阿倫單抗在治療過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率與干擾素?zé)o明顯差異。(7)阿倫單抗在治療過程中發(fā)生肝臟毒性損害的概率低于干擾素。本文通過固定效應(yīng)模型分析和隨機效應(yīng)模型分析進行敏感性分析，兩種模型分析的結(jié)果相近似，說明此次Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定，其結(jié)論具有一定的臨床指導(dǎo)意義。 傳統(tǒng)多發(fā)性硬化藥物的療效主要體現(xiàn)在減少患者疾病復(fù)發(fā)，減少頭顱MRI病灶數(shù)量及延緩功能殘疾進展速度，但對于許多MS患者來說徹底根治疾病，即無復(fù)發(fā)，無殘疾進展的治療目標(biāo)尚未實現(xiàn)[8]。近年來一些新藥已顯示出在改變MS疾病病程方面的優(yōu)越性。例如，在AFFIRM試驗中接受那他珠單抗治療的MS患者有29.5%無疾病活動[8]，這是評估MS新療法的一個合理標(biāo)準(zhǔn)。此外，來自CAMMS223的研究數(shù)據(jù)表明阿倫單抗更傾向于降低EDSS評分，而非減緩EDSS進展[5]。 20世紀(jì)80年代，阿倫單抗因為淋巴細(xì)胞的細(xì)胞溶菌作用開始被當(dāng)作治療劑使用[9]，在2001年時，美國批準(zhǔn)它用來治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。從此以后，阿倫單抗被應(yīng)用于多種自身免疫疾病的研究中。阿倫單抗在多發(fā)性硬化的治療中取得了肯定的療效，但是在這些療效背后還伴隨著一些風(fēng)險，甚至其中的一些風(fēng)險是危及生命的。阿倫單抗最常見的不良反應(yīng)主要是輸液反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭痛、皮疹、惡心以及發(fā)熱[5-7]。同時值得讓人關(guān)注的還有在臨床二、三階段試驗過程中發(fā)生的特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，該疾病在1 188例患者中發(fā)生16例。比特發(fā)性血小板減少性紫癜更為常見的不良反應(yīng)還有甲狀腺相關(guān)疾病、感染等，其中較常見的感染有鼻咽炎、上呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染以及皰疹病毒感染等。同時接受過阿倫單抗的患者將來發(fā)生其他自身免疫疾病的概率也會增高[10]。 由于本研究為二次研究,其質(zhì)量主要依賴于原始研究的質(zhì)量,故可能存在以下局限性:(1)本次Meta分析僅檢索部分?jǐn)?shù)據(jù)庫，檢索文獻(xiàn)語種僅為中文和英文，雖包含部分譯成英文文獻(xiàn)，但肯定影響資料的全面性，存在語種偏倚、數(shù)據(jù)庫偏倚；由于條件所限，未能收集到未發(fā)表的文獻(xiàn)，故結(jié)論可能存在一定的選擇偏倚，有些因素可能影響阿倫單抗的療效，如患者年齡、疾病嚴(yán)重度、應(yīng)用指征及藥物劑量等，而未進一步進行分層分析及亞組分析。(2)本研究基于RCT試驗,對尋找罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)不是最好的設(shè)計,還需補查病例報道以供完善;(3)此藥仍在使用中,對新病例、新信息的追蹤還需持續(xù)進行,不斷更新。 總之,通過這篇Meta分析可以得出阿倫單抗與干擾素相比在有效性方面更有優(yōu)勢，其安全性也在可接受范圍內(nèi)，故支持其上市繼續(xù)觀察,但必須加強上市后監(jiān)測,以觀后效。

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[收稿2015-07-02]

(編輯張曉舟)

A meta-analysis to determine efficacy and safety of alemtuzumab in multiple sclerosis

XIEQin-Fang,WANGMan-Xia.DepartmentofNeurology,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

[Abstract]Objective:To perform a meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) in multiple sclerosis (MS) patients to evaluate the efficacy and safety of alemtuzumab.Methods: We searched PubMed,EMBASE,the Cochrane Library and so on up to February 2015 using the keywords:′multiple sclerosis′ or ′MS′ and the drug names:alemtuzumab.Two authors independently selected the articles and extracted the data.We performed meta-analysis using Review Manager (RevMan) version 5.3 software.Results: Three RCTs with a total of 1 695 patients were selected.Compared to the interferon beta,the number of gadolinium-enhancing lesions (odds ratio (OR)=0.33,95% Confidence interval (CI)=[0.23,0.48],P<0.000 01),the cumulative probability of sustained disability (Or=0.51,95% CI=[0.38,0.69],P<0.000 1) and the proportion of patients who had at least one relapse of MS(Or=0.42,95% CI=[0.34,0.52],P<0.000 1) were significantly less in the alemtuzumab group,meanwhile the number of new T2-hyperintense lesions (Or=0.10,95%CI=[0.01,1.75],P=0.11) showed no significant difference.Comparing adverse events between two groups,alemtuzumab treatment did not increase the frequency of serious adverse events (Or=1.00,95% CI=[0.80,1.26],P=0.99) but increase the frequency of any adverse events (Or=2.29,95% CI=[1.40,3.75],P=0.001).Conclusion: Alemtuzumab is a relatively effective and safe treatment for MS.

[Key words]Multiple sclerosis (MS);Alemtuzumab;Meta-analysis;Efficacy;Safety

作者簡介：謝沁芳(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)感染與免疫方面的研究，E-mail:531096850@qq.com。

通訊作者①，E-mail:wmx322@aliyun.com。

中圖分類號R741

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)02-0251-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.024