基因芯片技術(shù)在獸醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用

彭志領(lǐng)，孟春萍，和小娥，陳 華，李超雷（鄭州市動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督所，河南鄭州 450000）

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基因芯片技術(shù)在獸醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用

彭志領(lǐng)，孟春萍，和小娥，陳 華，李超雷
（鄭州市動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督所，河南鄭州 450000）

摘 要：基因芯片技術(shù)作為一門綜合性新技術(shù)，具有高效、靈敏、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，目前已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，并在基因功能表達(dá)、致病機(jī)理、臨床診斷、藥物開發(fā)等研究方面取得突出成效。本文主要對(duì)基因芯片技術(shù)在動(dòng)物疾病的診斷、基因防治、獸藥開發(fā)、動(dòng)物發(fā)病機(jī)制等方面的研究與存在的問題進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：基因芯片；技術(shù)；獸醫(yī)；應(yīng)用

隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施而產(chǎn)生的基因芯片技術(shù)（Gene chip technology，GCT）具有信息量大、快速、可進(jìn)行高通量篩選且數(shù)據(jù)一致性好等優(yōu)勢(shì)［1］。目前，基因芯片技術(shù)已在多個(gè)領(lǐng)域顯示出巨大潛力，如基因表達(dá)水平的檢測(cè)、DNA序列測(cè)定、分子水平的育種工作、藥物篩選、致病機(jī)理的研究等?；蛐酒夹g(shù)的誕生，不僅為生命科學(xué)領(lǐng)域注入新的力量，也為動(dòng)物疾病的診斷和防治、發(fā)病機(jī)制、獸藥等的研究提供了有效手段。

1 基因芯片的概述

基因芯片又名DNA芯片、DNA微陣列和寡核苷酸微陣列，是生物芯片的一種［2］。該技術(shù)是以基因探針、核酸雜交理論為基礎(chǔ)的核酸序列分析方法［3］。其原理是將已知核酸片段固定在一種特定的固相支持載體表面，利用堿基配對(duì)原理和印跡雜交技術(shù)等，與用熒光或放射性同位素標(biāo)記過的DNA或RNA樣品進(jìn)行雜交，通過激光共聚焦顯微鏡等設(shè)備和計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)來分析各種生物分子存在的量［2］。

2 基因芯片技術(shù)在獸醫(yī)臨床中的應(yīng)用

2.1 動(dòng)物疾病的診斷

隨著養(yǎng)殖方式從粗放型向集約型轉(zhuǎn)變，動(dòng)物疾病變得越發(fā)復(fù)雜，新的病原不斷出現(xiàn)，加之多種病原混合感染，大大增加了獸醫(yī)工作者對(duì)疾病確診的難度。基因芯片技術(shù)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)診斷方法的不足，能一次檢測(cè)多種病原，而所需樣品量極少，且具有靈敏、特異、高效的特點(diǎn)，在獸醫(yī)學(xué)研究中已頗顯成效。

2.1.1 在動(dòng)物病毒性傳染病診斷方面?；蛐酒夹g(shù)在動(dòng)物傳染病的鑒別診斷方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。Baner M K等［4］應(yīng)用基因芯片技術(shù)對(duì)豬水皰病、水泡性口炎和口蹄疫三種引起豬相同臨床癥狀的病毒進(jìn)行鑒別，取得了與PCR鑒定方法完全一致的結(jié)果。Baner J等［5］研究的微陣列芯片，使用從正常病毒和特異基因組VP1-VP3-2A血清型獲得的口蹄疫DNA，檢測(cè)出23種不同代表性的口蹄疫病毒株，建立了在單一芯片上進(jìn)行口蹄疫病毒鑒定和分型的技術(shù)。在我國(guó)，王建東等［6］制備了口蹄疫病毒基因芯片；韓雪清等［7］完成了對(duì)禽流感病毒分型基因芯片的研制。符芳等［8］研制的cDNA微陣列芯片，采用豬繁殖與呼吸綜合征病毒、豬瘟病毒、豬偽狂犬病病毒、豬細(xì)小病毒、豬圓環(huán)病毒2型的特異cDNA片段作為探針制備而成，能夠?qū)ι鲜鑫宸N病毒同時(shí)快速、準(zhǔn)確地檢測(cè)，且樣品需要量極少。朱來華等［9］研制的基因芯片能夠同時(shí)對(duì)馬皰疹病毒1型、馬流感病毒、東部馬腦脊髓炎病毒、馬動(dòng)脈炎病毒和馬傳染性貧血病毒等五種病毒進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)各種病毒的特異性基因片段而制備的基因芯片，能夠靈敏、高效、準(zhǔn)確地檢測(cè)多種病毒，為動(dòng)物病毒性傳染病的鑒別與診斷帶來了新的突破。

2.1.2 在動(dòng)物細(xì)菌性傳染病診斷方面。丹麥的Georgios K［10］等應(yīng)用DNA微陣列技術(shù)、毛細(xì)管PCR電泳法和常規(guī)檢測(cè)法，分別檢測(cè)了不同來源地的650只發(fā)熱雞糞便。結(jié)果顯示用常規(guī)檢測(cè)方法檢出糞便中空腸彎曲菌和大腸彎曲菌的陽(yáng)性率為60%，毛細(xì)PCR電泳法為95%，而DNA微陣列分析法為100%。這表明基因芯片在動(dòng)物細(xì)菌性疾病的檢測(cè)方面具有高度靈敏性和高效性，在實(shí)驗(yàn)室研究中凸顯其優(yōu)勢(shì)。但目前將該技術(shù)用于臨床實(shí)踐還存在一些問題：一是檢測(cè)對(duì)象還受許多未知的遺傳因素影響；二是一些未知的遺傳因素對(duì)檢測(cè)對(duì)象的影響尚無(wú)從確定。因此，有必要對(duì)其雜交技術(shù)和條件進(jìn)一步優(yōu)化，排除假陽(yáng)性。

2.1.3 在動(dòng)物寄生蟲病診斷方面。楊朋欣等［11］將基因芯片技術(shù)用于寄生蟲病的診斷，運(yùn)用旋毛蟲、弓形蟲的特異序列設(shè)計(jì)出特異性探針，建立了旋毛蟲、弓形蟲的液相基因芯片檢測(cè)方法，從而為寄生蟲的檢測(cè)開拓了新的途徑。

2.2 基因芯片在動(dòng)物用疫苗研制方面的應(yīng)用

根據(jù)病變基因序列有針對(duì)性地設(shè)計(jì)基因藥物或核酸疫苗，改變靶序列及表達(dá)，以達(dá)到防治動(dòng)物疫病的目的。Behr等［12］研究了結(jié)核桿菌有毒株、牛型結(jié)核桿菌有毒株和牛型結(jié)核桿菌減毒活疫苗株這三類基因組之間的差異，制備了結(jié)核桿菌有毒株基因所有開放閱讀框架的DNA芯片，進(jìn)行平行的基因雜交比對(duì)。結(jié)果表明：牛型結(jié)核桿菌有毒株相對(duì)于結(jié)核桿菌有毒株有11個(gè)基因片段的缺失，而卡介苗相對(duì)于牛型結(jié)核桿菌有毒株有5個(gè)基因片段的缺失，這對(duì)于研制新疫苗有很大的理論指導(dǎo)意義。

2.3 基因芯片在獸藥研究中的應(yīng)用

2.3.1 藥物作用機(jī)制的研究。Kume E等［13］用獨(dú)立芯片研究了鏈唑霉素對(duì)肝臟的毒性作用，結(jié)果表明：其上調(diào)基因與細(xì)胞分裂、凋亡免疫、過敏反應(yīng)、壓力反應(yīng)以及異源物質(zhì)代謝等功能相關(guān)，其下調(diào)基因與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝相關(guān)。白華等［14］采用基因芯片技術(shù)對(duì)恩諾沙星壓力下大腸桿菌進(jìn)行表達(dá)譜差異分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有519個(gè)差異點(diǎn)、239個(gè)上調(diào)、280個(gè)下調(diào)，表達(dá)變化3倍以上的基因有66個(gè)，其中有34個(gè)上調(diào)、32個(gè)下調(diào)，主要涉及SOS應(yīng)答、細(xì)胞分裂、壓力應(yīng)答、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等諸多生物學(xué)功能相關(guān)的基因改變。這表明在恩諾沙星壓力下，細(xì)菌啟動(dòng)SOS應(yīng)答，細(xì)菌分裂被抑制，細(xì)菌生理機(jī)制發(fā)生了復(fù)雜的變化。通過研究藥物對(duì)基因調(diào)控和表達(dá)的影響，闡明藥物的分子機(jī)制和對(duì)不同生物途徑的影響，有助于指導(dǎo)獸醫(yī)臨床用藥。

2.3.2 藥物作用靶位點(diǎn)研究。Matron等［15］用含有6 065個(gè)酵母開放閱讀框的DNA表達(dá)譜基因芯片進(jìn)行研究，提出了“解碼器策略（Decoder strategy）”，其原理可以概括為：首先比較經(jīng)藥物作用的野生株和缺失某些基因的突變株的表達(dá)圖譜，若二者相似，則將突變株與藥物作用。如果突變基因所編碼的蛋白質(zhì)參與的生物途徑受到藥物作用的影響，則藥物誘導(dǎo)的突變株基因表達(dá)變化與藥物誘導(dǎo)的野生株基因表達(dá)變化就會(huì)不一樣。根據(jù)這種策略研究藥物對(duì)基因表達(dá)的影響，進(jìn)而對(duì)藥物的作用機(jī)制及藥物相關(guān)靶位點(diǎn)進(jìn)行確定。

2.4 動(dòng)物發(fā)病機(jī)制的研究

每種細(xì)胞在執(zhí)行各自功能時(shí)，基因表達(dá)的種類和數(shù)量都非常精確。如果個(gè)別基因異常表達(dá)，就導(dǎo)致生理紊亂，致使整個(gè)表達(dá)系統(tǒng)失衡。因此，可以用表達(dá)譜基因芯片檢測(cè)病變組織細(xì)胞的基因表達(dá)變化情況，從而闡明疾病的發(fā)生機(jī)制，為診斷或?qū)ふ抑委煱形换蛱峁┚€索。Luan等［16］制備了包含有13 319個(gè)雞基因探針的芯片，對(duì)2周齡小雞感染沙門氏病菌前后進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果檢測(cè)到了588個(gè)異常表達(dá)基因，其中276個(gè)是已知功能基因。美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)的Deng等［17］用表達(dá)譜芯片研究了宿主細(xì)胞在感染微小隱孢子蟲24小時(shí)后其基因表達(dá)的變化情況。結(jié)果表明：宿主細(xì)胞中223個(gè)基因的表達(dá)出現(xiàn)了變化，其中有125個(gè)基因的表達(dá)上調(diào)，98個(gè)基因的表達(dá)下調(diào)。用熒光定量PCR進(jìn)一步驗(yàn)證了編碼宿主細(xì)胞的熱休克蛋白、炎癥趨化因子IL-8、肌動(dòng)蛋白、微管蛋白等13個(gè)基因與上調(diào)基因一致。該研究應(yīng)用表達(dá)譜芯片揭示了宿主感染微小隱孢子蟲后宿主細(xì)胞生化途徑的改變，闡明了微小隱孢子蟲的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步揭示了宿主和寄生蟲間的相互關(guān)系。

2.5 尋找新的致病基因和疾病相關(guān)基因

基因芯片技術(shù)在實(shí)際操作中，能以極少量的樣品，自動(dòng)化地平行分析數(shù)以萬(wàn)計(jì)的基因在不同時(shí)空中的表達(dá)模式和變化，能滿足多基因參與調(diào)控的復(fù)雜過程，能以各自不同的研究目的靈活設(shè)計(jì)不同微陣列，快速對(duì)成千上萬(wàn)的基因進(jìn)行平行篩選，找出差異表達(dá)的基因，這有助于我們發(fā)現(xiàn)新基因，從而為尋找新的藥物治療靶位和新的疾病治療方案提供依據(jù)［18］。

2.6 未知基因的功能研究

將來源于不同個(gè)體、組織、細(xì)胞周期、發(fā)育階段、分化階段、病變、刺激下細(xì)胞內(nèi)的mRNA或逆轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生的cDNA與芯片上的基因片段進(jìn)行雜交，可以對(duì)這些基因表達(dá)的各種特異性進(jìn)行綜合分析和判斷，從而將某個(gè)或幾個(gè)基因與疾病的發(fā)生、發(fā)展聯(lián)系起來，確立相關(guān)基因功能以及基因與基因間的相互作用關(guān)系［19］。

也可以根據(jù)與已知基因表達(dá)圖譜一致或相似的未知基因的表達(dá)圖譜，推測(cè)新基因的功能。基因芯片可同時(shí)對(duì)成千上萬(wàn)個(gè)基因的表達(dá)圖譜進(jìn)行研究，這樣可以全面檢測(cè)細(xì)胞在一定條件下的基因表達(dá)，來研究未知基因的功能［20］。

Ledgertn等［21］利用基因芯片研究與豬免疫功能相關(guān)的基因表達(dá)情況。結(jié)果表明：接受了應(yīng)急處理的豬群中，表達(dá)出現(xiàn)上調(diào)的基因有r受體基因、a腫瘤壞死因子基因等，而表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)的是與巨噬細(xì)胞表達(dá)相關(guān)的IL-l、IL-8、AMCF-l、DAP-12等基因。這一方法與熒光定量PCR方法進(jìn)行比較得到了一致的結(jié)果，說明在應(yīng)激條件下動(dòng)物體生理功能變化情況與某些基因表達(dá)相關(guān)。

2.7 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物產(chǎn)品檢測(cè)與動(dòng)物檢疫

轉(zhuǎn)基因食品在給人們帶來前所未有的經(jīng)濟(jì)價(jià)值的同時(shí)，也帶來一些生物安全隱患，在不確定外源基因的食用安全性及其次生效應(yīng)安全性的情況下，轉(zhuǎn)基因食品的推廣無(wú)疑是把雙刃劍。因此，應(yīng)加大轉(zhuǎn)基因食品的檢測(cè)力度?；蛐酒寝D(zhuǎn)基因食品檢測(cè)最具潛力的手段之一。另外，廣泛收集用于轉(zhuǎn)基因技術(shù)的目的基因啟動(dòng)子和標(biāo)記基因的EST序列，制成基因芯片，可用于跨區(qū)域引種、調(diào)種及海關(guān)進(jìn)出口動(dòng)物檢疫等。Leimanis S等［22］制備出一種可以同時(shí)檢測(cè)9種轉(zhuǎn)基因生物的基因芯片，用生物素標(biāo)記靶基因，比色法檢測(cè)，其監(jiān)測(cè)系統(tǒng)被證明符合歐盟轉(zhuǎn)基因檢測(cè)要求。周琦等［23］研制出用于檢測(cè)SARS病毒的全基因芯片，共660條病毒探針，覆蓋了SARS病毒的全部序列，應(yīng)用該基因芯片對(duì)出入境動(dòng)植物及其產(chǎn)品、進(jìn)出口食品進(jìn)行檢測(cè)，有極大的應(yīng)用空間和價(jià)值，也為保障動(dòng)物性食品安全提供了更為科學(xué)的檢測(cè)手段。

3 基因芯片技術(shù)存在的問題以及對(duì)未來的展望

基因芯片技術(shù)作為一項(xiàng)新誕生的技術(shù)，在短時(shí)間內(nèi)得到迅猛發(fā)展，但要想廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床中，尚有一些關(guān)鍵的技術(shù)問題需要解決。

首先，與動(dòng)物疫病相關(guān)的微生物有幾百種，但目前被測(cè)序的僅僅有幾十種，致病微生物的基因組信息遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了實(shí)際檢測(cè)與診斷的需要，有些基因芯片技術(shù)一經(jīng)誕生，其關(guān)鍵技術(shù)便被保護(hù)起來，不能分享，這從一定程度上阻礙了基因芯片技術(shù)在獸醫(yī)臨床中的應(yīng)用。不過，隨著基因組測(cè)序計(jì)劃的不斷發(fā)展，各個(gè)物種的序列片段將會(huì)更加明確，這將有力推動(dòng)基因芯片技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步。

其次，目前基因芯片的制做程序比較復(fù)雜，成本較高，盡管芯片或微陣列可以多次重復(fù)使用，但每次雜交反應(yīng)后，其敏感性都要降低。而且，傳統(tǒng)的芯片因基于熒光標(biāo)記技術(shù)，應(yīng)用時(shí)需要昂貴的掃描設(shè)備，只能在較大的實(shí)驗(yàn)室或者科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行，很難在獸醫(yī)臨床中推廣應(yīng)用。

除此之外還存在諸如：樣品制備和標(biāo)記比較復(fù)雜且不均一，實(shí)驗(yàn)室操作程序有待標(biāo)準(zhǔn)化；與Northern blotting或RT-PCR相比，不能檢測(cè)微mRNA；在雜交反應(yīng)中，DNA芯片上原位合成探針有可能有錯(cuò)誤的核酸或雜質(zhì)混入、雜交背景變得復(fù)雜、特異性會(huì)降低等問題。

隨著芯片技術(shù)的不斷成熟，很多問題正在逐步得到解決。如DNA合成方法的改進(jìn)，目前可以將長(zhǎng)片段寡核苷酸探針用于點(diǎn)陣芯片。探針的構(gòu)造變得簡(jiǎn)單了，只要求清洗，不需要PCR擴(kuò)增，這樣就提高了雜交、批處理和點(diǎn)陣的一致性［24］。伴隨著人類基因組計(jì)劃的進(jìn)行和發(fā)展，一種可以在基層獸醫(yī)臨床中推廣使用、經(jīng)濟(jì)又可靠的新型基因芯片技術(shù)必將誕生，其在獸醫(yī)臨床的疾病診斷、疾病的發(fā)生機(jī)制研究和新藥的開發(fā)中將發(fā)揮巨大作用?；蛐酒夹g(shù)未來一定會(huì)像電子產(chǎn)品一樣，為人類社會(huì)帶來巨大效益。

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（責(zé)任編輯：朱迪國(guó)）

Application of Gene Chip Technology in Veterinary

Peng Zhiling，Meng Chunping，He Xiao'e，Chen Hua，Li Chaolei
（Zhengzhou Animal Health Inspection Institute，Zhengzhou，Henan 450007）

Abstract：The gene chip technology is a kind of comprehensive new technology with highly active，highly sensitive and accurate advantages.At present，it has a wide range of applications in various fi elds of medicine，and has obtained remarkable achievement in gene function expression，pathogenic mechanism，clinical diagnosis and pharmaprojiects etc.The application and existed problems of the gene chip technology in the diagnosis of animal diseases，gene control，veterinary drug development and animal pathogenesis were reviewed in this paper.

Key words：gene chip；technology；veterinary medicine；application

中圖分類號(hào)：S852.23

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1005-944X（2016）02-0062-04