重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后執(zhí)行功能障礙的研究進(jìn)展①

劉遠(yuǎn)文，潘翠環(huán)，胡楠，陳艷，方杰

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后執(zhí)行功能障礙的研究進(jìn)展①

劉遠(yuǎn)文1，2，潘翠環(huán)1，胡楠1，陳艷1，方杰1

執(zhí)行功能障礙是腦卒中常見后遺癥之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種新型電生理技術(shù)，逐漸被用于探索腦卒中后執(zhí)行功能障礙的臨床治療。本文就腦卒中后執(zhí)行功能障礙的概況、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的基本原理和作用機(jī)制、其改善腦卒中后執(zhí)行功能障礙的臨床應(yīng)用和安全性等做一綜述。臨床研究表明高頻刺激、低頻刺激、聯(lián)合其他治療方法對(duì)執(zhí)行障礙均有療效。然而，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后執(zhí)行功能障礙的作用機(jī)制和最佳治療方案尚無統(tǒng)一定論。

腦卒中；認(rèn)知功能障礙；執(zhí)行功能障礙；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；綜述

［本文著錄格式］劉遠(yuǎn)文，潘翠環(huán)，胡楠，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后執(zhí)行功能障礙的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2016，22（10）：1132-1136.

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目前我國(guó)腦卒中發(fā)生率正以每年8.7%的速度上升［1-2］。腦卒中后執(zhí)行功能障礙（post-stroke executive impairment，PSEI）是腦卒中常見的后遺癥之一，也是臨床上的一大難題。以往人們較多關(guān)注肢體功能障礙，而對(duì)執(zhí)行功能障礙關(guān)注相對(duì)較少［3］。執(zhí)行功能障礙對(duì)于日常生活活動(dòng)能力（activities of daily living，ADL）的影響超過軀體功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)［4］。因此，探索PSEI的有效療法顯得尤為重要。

1　PSEI概況

1.1定義

認(rèn)知功能指?jìng)€(gè)體認(rèn)識(shí)和理解事物的心理過程，包括對(duì)自我與環(huán)境的確定、感知、注意、學(xué)習(xí)和記憶、思維和語言等，即大腦為解決問題而攝取、儲(chǔ)存、重整和處理信息的基本功能。當(dāng)這些基本功能因大腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙出現(xiàn)異常，則稱之為認(rèn)知功能障礙（cognitive impairment）［5］。執(zhí)行功能屬于認(rèn)知功能，是指有效地啟動(dòng)并完成有目的活動(dòng)的能力，是高級(jí)認(rèn)知功能過程。執(zhí)行功能涉及計(jì)劃、啟動(dòng)、順序、運(yùn)行、反饋、決策和判斷等方面，其核心成分包括抽象思維、工作記憶、定勢(shì)轉(zhuǎn)移和反應(yīng)抑制等。執(zhí)行功能障礙常見于血管性認(rèn)知障礙［6］，多表現(xiàn)為語言流暢性欠佳，如患者語量減少和言語刻板等，甚者還會(huì)出現(xiàn)思維固化、提取障礙和注意缺陷等［7］，嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)和工作，導(dǎo)致日常生活質(zhì)量的下降。

1.2病因

目前PSEI的病因?qū)W尚存在爭(zhēng)議，迄今發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素包括人口學(xué)因素因素（年齡、性別、文化程度）、血管因素（高血壓、糖尿病、高血脂、心衰、貧血）、遺傳因素、職業(yè)因素、經(jīng)濟(jì)狀況、生活習(xí)慣（吸煙、喝酒、體育鍛煉）等［8］。其中高血壓、糖尿病、大量吸煙、喝酒和高齡等為PSEI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能受額葉功能或額葉網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)支配，而上述危險(xiǎn)因素均可能導(dǎo)致患者額葉功能或額葉網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)損害［10］，進(jìn)而影響患者的執(zhí)行功能［11］。

2　rTMS基本原理與作用機(jī)制

2.1基本原理

經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagnetic stimulation，TMS）是一種無痛、無創(chuàng)傷性的生物刺激技術(shù)，磁場(chǎng)以磁力線的形式無創(chuàng)傷地透過皮膚、顱骨而刺激到大腦神經(jīng)，實(shí)際應(yīng)用中并不局限于大腦刺激，外周神經(jīng)肌肉同樣可以刺激，因此現(xiàn)在都稱之為“磁刺激”。它的原理是利用脈沖磁場(chǎng)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，從而引起一系列生理生化反應(yīng)［32］。rTMS是在TMS的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，根據(jù)頻率不同，rTMS可分為低頻（≤1Hz）和高頻（＞1Hz）。不同頻率的rTMS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的調(diào)節(jié)作用不同，高頻rTMS增加大腦皮層的興奮性，低頻rTMS降低大腦皮層的興奮性［33］。

2.2作用機(jī)制

神經(jīng)功能康復(fù)是建立在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的基礎(chǔ)上，包括突觸連接的改變以及各種結(jié)構(gòu)興奮性的改變，主要涉及病灶殘存細(xì)胞和周邊結(jié)構(gòu)以及非受累側(cè)半球的神經(jīng)細(xì)胞群［34］。rTMS是利用脈沖磁場(chǎng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生感應(yīng)電流，引起軸突內(nèi)的微觀變化，進(jìn)而導(dǎo)致電生理和功能的改變。這既可引起暫時(shí)的大腦功能的興奮或抑制，也可引起長(zhǎng)時(shí)程皮質(zhì)可塑性的最終效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，rTMS在特定腦部區(qū)域可以通過跨突觸傳導(dǎo)、跨皮層和皮層網(wǎng)絡(luò)來改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，進(jìn)而影響特定腦部活動(dòng)和功能網(wǎng)絡(luò)的改變［35］。近來研究顯示，rTMS不但可以改變刺激局部的皮層興奮性，還可以引起刺激部位遠(yuǎn)處皮層的功能改變，提示rTMS對(duì)大腦皮層網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)具有重塑作用［36］。

rTMS對(duì)認(rèn)知功能障礙的療效已被證實(shí)，其可能機(jī)制為增加突觸聯(lián)系，促進(jìn)突觸的可塑性，修復(fù)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而提高神經(jīng)系統(tǒng)功能，改善認(rèn)知障礙狀況［37］。此外，rTMS對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞、神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)和不同腦區(qū)內(nèi)多種受體（包括五羥色胺、N-甲酰-D-門冬氨酸等）有一定影響作用，這些可能是rTMS調(diào)節(jié)腦功能狀態(tài)、改善執(zhí)行功能的機(jī)制之一［38］。

3　臨床應(yīng)用

rTMS作為一種新興的電生理技術(shù)，可以用來干預(yù)認(rèn)知過程和執(zhí)行功能［39］。其主要通過影響腦內(nèi)突觸結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞功能、不同腦區(qū)內(nèi)多種受體及調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)，從而改善神經(jīng)功能，治療執(zhí)行功能障礙［40］。以下對(duì)不同頻率rTMS治療PSEI的案例，以及rTMS聯(lián)合其他治療方法對(duì)PSEI的改善情況進(jìn)行闡述。

3.1rTMS對(duì)執(zhí)行功能障礙的影響

3.1.1高頻刺激

有研究報(bào)道，當(dāng)rTMS參數(shù)為5～20 Hz、80%～110%的運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold，MT），刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)皮層（left dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）時(shí)，經(jīng)WCST、TMT等常用PSEI評(píng)估手段檢測(cè)后表明，此方法對(duì)PSEI具有顯著的改善效果。Moser等對(duì)19例（rTMS組9例，偽刺激組10例）執(zhí)行功能障礙患者的DLPFC進(jìn)行rTMS刺激，參數(shù)為20 Hz、80% MT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS組患者的TMT、SCWT等測(cè)驗(yàn)評(píng)分均較偽刺激組顯著提高，從而表明rTMS組患者的執(zhí)行功能較偽刺激組改善明顯［41］。國(guó)內(nèi)姚文艷等研究在精神系統(tǒng)疾病的執(zhí)行功能障礙方面也得出類似結(jié)果［42］。

另一方面，高頻rTMS可以選擇性地改善認(rèn)知功能中的亞項(xiàng)執(zhí)行功能，但尚無對(duì)其全面改善認(rèn)知功能的報(bào)道。Wobrock等利用高頻rTMS刺激患者DLPFC，磁刺激參數(shù)為10 Hz、110%運(yùn)動(dòng)閾值（molor threshold，MT），脈沖數(shù)為1000，研究發(fā)現(xiàn)rTMS組患者的執(zhí)行功能改善明顯，但主要表現(xiàn)在解決問題的能力、認(rèn)知適應(yīng)性和語言流暢表達(dá)方面，而對(duì)注意缺陷，軀體構(gòu)圖障礙等沒有明顯改善作用［43］。Rektorova等將7例存在輕度執(zhí)行功能障礙的腦血管患者作為研究對(duì)象，rTMS頻率為10 Hz，脈沖數(shù)450個(gè)，刺激部位為DLPFC，在治療前后進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)（包括Stroop色詞、數(shù)字符號(hào)、口語流利性等測(cè)試），發(fā)現(xiàn)高頻rTMS刺激DLPFC能提高患者解決問題的能力，但對(duì)記憶功能和語言流暢性方面療效不明顯［44］。

綜上所述，高頻rTMS對(duì)腦卒中后患者執(zhí)行功能具有明顯的改善效果。

3.1.2低頻刺激

從較多文獻(xiàn)報(bào)道來看，使用低頻rTMS治療PSEI的研究相對(duì)較少，但也有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道低頻刺激對(duì)執(zhí)行功能的改善作用。van den Heuvel等將11例PSEI患者隨機(jī)分為刺激組和偽刺激組，并對(duì)其DLPFC進(jìn)行磁刺激，刺激參數(shù)為1 Hz、90% MT，治療20min，治療前后分別對(duì)兩組患者進(jìn)行倫敦塔測(cè)試（Tower of London Test，TLT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)低頻rTMS能提高刺激組患者解決問題能力［45］。但此實(shí)驗(yàn)存在樣本量少和干擾因素多等不足，仍需進(jìn)一步研究以獲得更多的循征醫(yī)學(xué)支持。

3.2rTMS聯(lián)合其他治療方法對(duì)執(zhí)行功能障礙的影響

與單一的治療方法相比，當(dāng)前更加推薦利用豐富環(huán)境，綜合利用多種方法共同促進(jìn)PSEI患者的功能康復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合其他治療方法能夠顯著改善PSEI，且優(yōu)于單種治療方法［46-49］。孫瑞等選擇rTMS聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練來治療認(rèn)知功能障礙，rTMS刺激部位為DLPFC，參數(shù)為15Hz和80%MT，療程為8周，在治療前后分別對(duì)兩組患者進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)定及事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERP）P300檢查，研究發(fā)現(xiàn)患者的執(zhí)行功能經(jīng)治療后得到顯著提高，且效果優(yōu)于單純認(rèn)知功能訓(xùn)練治療［49］。田洋等采用rTMS結(jié)合作業(yè)治療來改善PSEI，治療前后分別對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)（Halstead-Reitan Battery，HRB）、ADL等測(cè)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的反應(yīng)速度、解決問題能力等執(zhí)行功能的改善效果優(yōu)于單純的作業(yè)治療訓(xùn)練［46］。鄧振興等采取頭皮針配合rTMS治療PSEI，治療前后分別對(duì)患者進(jìn)行MoCA、ADL等評(píng)定，結(jié)果也表明rTMS聯(lián)合頭皮針治療PSEI的治療效果好于單純常規(guī)治療［47］。

產(chǎn)生上述結(jié)果的原因可能是：rTMS能夠整體上改善大腦皮層血液循環(huán)，與單純一種治療方式比較，rTMS聯(lián)合其他治療方法可使治療效果更為理想［49］。從以往文獻(xiàn)報(bào)道來看，采取rTMS聯(lián)合其他治療方式來治療PSEI是今后一大趨勢(shì)，其治療效果優(yōu)于單純采取一種治療方式［50］。而單純選取一種治療方法治療執(zhí)行功能障礙盡管也頗具成效，但存在治療方式較局限和治療過程枯燥等問題。

4　安全性

rTMS在治療過程中的安全性一直受到關(guān)注。rTMS誘發(fā)的不良反應(yīng)包括暈厥、頭痛、頸部疼痛、牙痛、感覺異常、聽力和認(rèn)知瞬時(shí)改變等［51］。rTMS最嚴(yán)重的副作用為誘發(fā)癲癇［35］，且當(dāng)刺激頻率高于20Hz時(shí)容易誘發(fā)［52］。但也有文獻(xiàn)報(bào)道rTMS誘導(dǎo)癲癇的發(fā)生率非常低，相反，低頻rTMS還可以減少癲癇的發(fā)作［53］。相關(guān)的文獻(xiàn)也逐步增多，因此rTMS的安全性仍有待進(jìn)一步探討。

為盡量降低rTMS治療時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生概率，應(yīng)注意：①對(duì)有癲癇家族史的患者慎用高頻刺激（＞10 Hz），但也有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)頻率小于10Hz時(shí)也會(huì)誘發(fā)癲癇［54］，故治療前應(yīng)綜合評(píng)估；②戴耳機(jī)以消除rTMS治療時(shí)的噪音［55］；③可酌情減少刺激強(qiáng)度和頻率，或者給予患者藥物治療，以減少rTMS治療可能出現(xiàn)的局部不適，如頭痛等［56］；④孕婦、嬰幼兒和不能表達(dá)自己感覺的人慎用；戴心臟起搏器者、有耳蝸植入物者、有顱內(nèi)壓增高者禁用［57］；⑤并發(fā)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙或其他嚴(yán)重軀體疾病的人禁用。

rTMS雖然可能出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，但在綜合考慮治療的適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)發(fā)生率低的基礎(chǔ)上，用rTMS來改善認(rèn)知功能障礙是一種比較安全的治療方法。

5　小結(jié)與展望

近年來，PSEI因其對(duì)患者日常生活影響較大，引起越來越多的重視與研究。rTMS作為一種新型電生理技術(shù)，在治療PSEI方面取得不錯(cuò)的療效，越來越多地被用于PSEI的臨床治療［2］。rTMS在治療PSEI方面顯示出巨大的發(fā)展?jié)摿Γ渲饕ㄟ^脈沖磁場(chǎng)作用于腦組織，產(chǎn)生無痛性感應(yīng)電流激活皮層，改善大腦局部皮層興奮性、代謝及腦血流，進(jìn)而改善大腦整體功能活動(dòng)狀態(tài)，從而使執(zhí)行功能障礙得到改善［58］。采取rTMS聯(lián)合其他方法治療PSEI是今后一大趨勢(shì)。目前，rTMS治療PSEI的臨床實(shí)踐仍處于探索階段，且PSEI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜及其評(píng)估易受到環(huán)境、患者情緒及評(píng)估者主觀意愿等因素的影響，使得rTMS改善PSEI的作用機(jī)制和最佳治療方案尚無統(tǒng)一定論，亟需開展大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，深入探索rTMS的基礎(chǔ)理論、治療方案，在參數(shù)、治療部位選擇以及療效評(píng)估、安全性評(píng)估等方面積累寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

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Advance in Repetitive TranscranialMagnetic Stimulation for Post-stroke Executive Impairment（review）

LIU Yuɑn-wen1，2，PANCui-huɑn1，HU Nɑn1，CHENYɑn1，F(xiàn)ANG Jie1
1.The Second A ffiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou，Guangdong 510260，China；2. Departmentof Rehabilitation，Guangzhou MedicalUniversity，Guangzhou，Guangdong 511436，China
Correspondence to PANCui-huɑn.E-mail：pancuihuan@126.com

Executive impairment is one of the common sequelae of stroke，which seriously affects the quality of life of patients.Repetitive transcranialmagnetic stimulation（rTMS），as a new type of electrophysiological technique，has been used in the clinical treatment of Post-Stroke Executive Impairment（PSEI）.This paper summarized the survey of PSEI，the basic principle andmechanism of rTMS，clinical application of rTMS for PSEIand its safety.Clinical studies showed thathigh frequency stimulation，low frequency stimulation，and combinationwith other therapeuticmethodswere effective in PSEI.However，therewasno unified theory about themechanism and the best treatmentplan of rTMS for PSEI.

stroke；cognitive impairment；executive impairment；repetitive transcranialmagnetic stimulation；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.004

R743.3

A

1006-9771（2016）10-1132-05

2014年廣東省研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃立項(xiàng)項(xiàng)目。

1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東廣州市510260；2.廣州醫(yī)科大學(xué)康復(fù)治療學(xué)系，廣東廣州市511436。作者簡(jiǎn)介：劉遠(yuǎn)文（1990-），男，漢族，廣東河源市人，碩士研究生，主要研究方向：腦卒中后的認(rèn)知障礙康復(fù)。通訊作者：潘翠環(huán)，女，漢族，廣東廣州市人，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。E-mail：pancuihuan@126.com。

1.3評(píng)估

有研究表明，PSEI的早期評(píng)估與治療可延緩或預(yù)防癡呆的發(fā)生［12］。目前常用的PSEI評(píng)估手段有威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）、Stroop色詞測(cè)驗(yàn)（Stroop Color-Word Test，SCWT）和連線測(cè)驗(yàn)（Trail Making Test，TMT）等。

WCST是一種傳統(tǒng)的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)方法，通常被認(rèn)為是測(cè)定額葉執(zhí)行功能的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)驗(yàn)［13］。它要求被測(cè)者根據(jù)評(píng)估者的指令，將一系列卡片按照顏色、形狀和數(shù)目進(jìn)行分類。WCST能客觀反映被測(cè)者執(zhí)行功能的真實(shí)情況，但存在費(fèi)時(shí)、被測(cè)者依從性差等問題［14］。SCWT也是一種常用來評(píng)估PSEI的方法，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能損害具有重要意義。SCWT要求被測(cè)者準(zhǔn)確分辨出漢字和顏色，主要評(píng)估被測(cè)者的抗干擾能力，有著良好的認(rèn)知缺損檢測(cè)敏感性，但要求被測(cè)者有良好的注意控制能力，難度較高的測(cè)驗(yàn)部分（如C部分）完成率和正確率往往比較低［15］。TMT分為A和B部分，要求被測(cè)者按照數(shù)字和字母順序依次連線，能夠反映被測(cè)者的視空間掃描、書寫運(yùn)動(dòng)和目標(biāo)轉(zhuǎn)換等能力。TMT具有良好的客觀性和費(fèi)時(shí)少等優(yōu)點(diǎn)，是常用的執(zhí)行功能檢測(cè)工具之一［16］。

上述評(píng)估方法均能在一定程度上反映被測(cè)者的執(zhí)行功能狀態(tài)，但對(duì)被測(cè)者的年齡、性別和受教育程度均沒有進(jìn)行分層研究，仍需進(jìn)一步完善以提供更加全面、客觀的研究依據(jù)［17］。

1.4治療

針對(duì)腦卒中引起的執(zhí)行功能障礙常用治療手段有藥物治療［18］、作業(yè)療法中的認(rèn)知訓(xùn)練［19］、計(jì)算機(jī)認(rèn)知訓(xùn)練［20］、文娛活動(dòng)［21］、針灸［22］和高壓氧治療［23］等，但仍存在治療時(shí)程長(zhǎng)、費(fèi)時(shí)費(fèi)力和費(fèi)用昂貴等諸多問題［24］。因此，探索一種更適合PSEI的治療方法非常必要。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種無創(chuàng)的電生理技術(shù)，目前已應(yīng)用于神經(jīng)及精神疾病，治療抑郁癥、腦卒中、精神分裂癥和強(qiáng)迫癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病取得了肯定的療效［25-30］。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)改善PSEI具有良好的效果［31］。如何利用rTMS最大程度地改善執(zhí)行功能障礙，探索針對(duì)性的個(gè)體化治療方法以及結(jié)合環(huán)境因素提高患者的生活質(zhì)量，成為目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

（2016-06-06

2016-08-01）