乳果糖口服液治療功能性便秘療效的系統(tǒng)評價

張　穎　保志軍　張贛生　郭正揚(yáng)　張自妍　于曉峰

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科，上海　200040)

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乳果糖口服液治療功能性便秘療效的系統(tǒng)評價

張穎保志軍張贛生郭正揚(yáng)張自妍于曉峰

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科，上海200040)

〔摘要〕目的探討乳果糖口服液治療功能性便秘(FC)療效和安全性的系統(tǒng)評價。方法計算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普網(wǎng))、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫，按入選患者的用藥不同，分為乳果糖組、對照組、聯(lián)合治療組，并對老年患者(年齡≥60歲)進(jìn)行亞組分析。對比三組臨床顯效率、總有效率、復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果共納入10篇文獻(xiàn)，累計FC患者1 069例，其中老年患者682例。Meta分析結(jié)果顯示乳果糖組總有效率達(dá)79.2%，與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)差異(OR=7.14,95%CI為2.93～17.38)(P<0.05)。聯(lián)合治療組的臨床顯效率和總有效率明顯優(yōu)于乳果糖組(OR=2.45，95%CI為1.56～3.83；OR=6.38，95%CI為2.99～13.63)，且復(fù)發(fā)率低(P<0.05)。老年乳果糖組的臨床療效優(yōu)于對照組，但同樣不及聯(lián)合治療組(P<0.05)。乳果糖組的不良反應(yīng)發(fā)生率低，與對照組和聯(lián)合治療組相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，在老年患者中亦無增加趨勢(P>0.05)。結(jié)論乳果糖口服液治療FC的療效較好且安全，以乳果糖為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療更優(yōu)于單藥治療，尤其適合老年FC患者。

〔關(guān)鍵詞〕乳果糖口服液；功能性便秘

第一作者：張穎(1972-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事老年消化病學(xué)方面的研究。

慢性便秘是臨床常見疾病之一，患病率逐年增高〔1〕。功能性便秘(FC)約占47.1%〔2〕。試驗(yàn)表明，乳果糖口服液能有效緩解FC患者的臨床癥狀，改善預(yù)后，但由于樣本量小，無法為臨床治療提供有力的循證依據(jù)，尤其是對老年人群的對照研究更是缺乏大樣本的流行病學(xué)統(tǒng)計資料。本研究通過檢索既往已發(fā)表或報道的有關(guān)乳果糖口服液對FC患者的臨床療效和安全性，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為老年FC患者的藥物治療提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略以“乳果糖”和“便秘”為檢索詞，分別檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫?？紤]到乳果糖國內(nèi)上市時間為1997年，因此數(shù)據(jù)庫檢索時間均從1995年1月至2014年3月。同時對文獻(xiàn)采用追溯和手工檢索等方法收集國內(nèi)關(guān)于乳果糖治療FC的臨床對照研究文獻(xiàn)。逐篇研讀檢索到的文獻(xiàn)，剔除數(shù)據(jù)庫中重復(fù)收錄的文獻(xiàn)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象≥18歲，符合羅馬Ⅲ功能性便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕，并在治療前經(jīng)相關(guān)檢查排除消化道及其他系統(tǒng)器質(zhì)性病變；②平行隨機(jī)對照研究：比較同期乳果糖口服液單藥治療和對照組治療或以乳果糖口服液為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療為對照的臨床研究；③研究方案經(jīng)各研究單位醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)，所有入選者均簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、述評、指南類文獻(xiàn)，無對照組或非隨機(jī)對照研究；②未提供任何關(guān)于療效或不良反應(yīng)發(fā)生具體數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，或者原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)資料；③沒有以單獨(dú)應(yīng)用乳果糖口服液治療為對照的隨機(jī)對照研究；④質(zhì)量學(xué)評價為C級的研究；⑤同一研究重復(fù)發(fā)表，未選取最新、數(shù)據(jù)最齊全的研究文獻(xiàn)。

1.2.3干預(yù)措施單獨(dú)給予乳果糖口服液治療(北京韓美藥品有限公司,100 ml)(簡稱乳果糖組)，15～30 ml/d，口服；或給予安慰劑、益生菌和其他通便藥物治療(簡稱對照組)；或是在乳果糖口服液治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用其他通便藥物或益生菌治療(簡稱聯(lián)合治療組)；療程至少2 w。上述藥物治療的同時停用其他通便藥物，并接受一般治療(包括飲食調(diào)整、適當(dāng)飲水、適當(dāng)運(yùn)動)。

1.3觀察指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)包括臨床顯效率、總有效率、復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)〔4,5〕：顯效，排便5～7次/w，排便不費(fèi)力，糞便性狀基本恢復(fù)正常(Bristol分型4～6型)；有效、解便超過3次/w，排便基本不費(fèi)力，糞便性狀較前改善(Bristol分型2～3型)；無效：解便次數(shù)少于3次/w，排便費(fèi)力，糞便性狀無改善(Bristol分型1～2型)?？傆行?顯效率﹢有效率。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取對檢索收集到的文獻(xiàn)，分別由兩名評價者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價和資料提取，并進(jìn)行交叉核對，若遇分歧則通過討論或由第三位研究人員協(xié)助解決。根據(jù)Straus等〔6〕分析臨床試驗(yàn)的真實(shí)性指標(biāo)對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，內(nèi)容包括：①是否描述了具體的隨機(jī)分配方法；②隨機(jī)過程是否隱藏；③試驗(yàn)開始各組基線是否相似；④是否描述了失訪或退出的發(fā)生情況；⑤是否采用按意向治療(ITT)分析；⑥是否采用盲法。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，則該研究存在偏倚的可能性最小(A級)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，發(fā)生偏倚的可能性為中度(B級)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)幾乎完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性為高度(C級)。從納入研究中提取關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包括研究者、文獻(xiàn)發(fā)表時間、研究時間、研究對象的基線資料(病例數(shù)、性別、年齡等)、各組藥物干預(yù)措施、隨訪時間以及結(jié)局指標(biāo)等。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Meta分析、I2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)共檢索出中文文獻(xiàn)244篇，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文或摘要，按納入標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選，最后10篇〔4，5,7～14〕符合條件的文獻(xiàn)納入本系統(tǒng)綜述，研究時間為2008年1月至2012年4月。共納入FC患者1 069例，男577例，女492例，年齡18～93歲，病程0.5～55年。其中乳果糖組425例，對照組399例，聯(lián)合治療組患者245例。

其中5篇文獻(xiàn)〔4,5,8～10〕的研究對象僅限于老年人群(年齡≥60歲)，共計682例，男392例，女290例，年齡60～93歲；乳果糖組264例，對照組344例，聯(lián)合治療組74例。

2.2納入研究的特征納入的10篇文獻(xiàn)中有7篇〔4,5,8～10,13,14〕是關(guān)于乳果糖組治療與對照組療效的比較，其中1篇文獻(xiàn)〔4〕報道了2個獨(dú)立的隨機(jī)對照研究，故共有8項(xiàng)研究最終納入乳果糖組與對照組的研究分析(表1)，包括枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(商品名：美常安，北京韓美藥品有限公司，250 mg)對照研究2項(xiàng)〔5,13〕，聚乙二醇4 000散(商品名：福松，博福-益普生天津制藥有限公司，10 g)對照研究1項(xiàng)〔4〕，莫沙比利對照研究1項(xiàng)〔14〕，另4項(xiàng)則是關(guān)于中成藥物的對照干預(yù)治療研究，分別為麻仁軟膠囊2項(xiàng)〔4,9〕、芪蓉潤腸口服液〔8〕和通便靈膠囊〔10〕各1項(xiàng)。累計納入乳果糖組患者403例，對照組患者399例，其中老年FC乳果糖組350例，對照組344例。

另有7項(xiàng)研究〔5,7,8,11～14〕是關(guān)于乳果糖組與聯(lián)合治療組的比較(表1)。其中乳果糖聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊治療的平行隨機(jī)對照研究4項(xiàng)〔5,7,11,13〕，乳果糖與雙歧桿菌四聯(lián)活菌聯(lián)合治療對照研究1項(xiàng)〔12〕，乳果糖與莫沙比利聯(lián)合治療研究1項(xiàng)〔14〕，還有1項(xiàng)是關(guān)于乳果糖與中成藥物芪蓉潤腸口服液聯(lián)合治療〔8〕的隨機(jī)對照研究。累計納入乳果糖組233例，聯(lián)合治療組245例，其中老年乳果糖組72例，聯(lián)合治療組74例。

表1　納入研究的基本特征

2.3臨床顯效率和總有效率比較8項(xiàng)平行隨機(jī)對照研究〔4，5,8～10,13,14〕比較了乳果糖組與對照組治療的臨床顯效率和總有效率，其中2項(xiàng)普遍針對18歲以上患者，6項(xiàng)〔4，5,8～10〕則是單獨(dú)以老年FC患者為研究對象的。臨床顯效率的各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=53%,P=0.04)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；而總有效率不存在異質(zhì)性(I2=26%,P=0.22)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，乳果糖組治療FC的臨床顯效率與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異(45.3% vs 27.3%)(OR=2.20,95%CI0.98～4.92)，而總有效率明顯優(yōu)于對照組(79.2% vs 36.4%)(OR=7.14,95%CI2.93～17.38)。老年患者若給予乳果糖治療其顯效率和總有效率增加更為顯著(分別為76.0%和91.1%)，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR分別為2.95(95%CI1.32～6.59)和5.76 (95%CI3.50～9.45)〕(圖1、圖2)。

7項(xiàng)研究〔5,7，8,11～14〕報道了乳果糖組與聯(lián)合治療組的臨床顯效率和總有效率，其中包括2項(xiàng)〔5,8〕單獨(dú)以老年FC患者為研究對象的對照研究。各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的臨床顯效率和總有效率明顯高于乳果糖組(分別為60.8% vs 39.8%和94.7% vs 73.9%)(P<0.01)，OR分別為2.45(95%CI1.56～3.83)和6.38(95%CI2.99～13.63)。老年患者給予聯(lián)合治療的顯效率和總有效率也同樣優(yōu)于乳果糖組〔分別為55.4% vs 38.9%,OR=2.36(95%CI1.12～4.95)和95.9% vs 75.0%,OR=8.20 (95%CI2.27～29.66)〕，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖3、圖4)。

圖1　乳果糖組與對照組的臨床顯效率比較

圖2　乳果糖組與對照組的總有效率比較

圖3　乳果糖組與聯(lián)合治療組的臨床顯效率比較

圖4　乳果糖組與聯(lián)合治療組的總有效率比較

2.4復(fù)發(fā)率比較3篇文獻(xiàn)〔8,10,12〕報道了乳果糖組與對照組、聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)情況，由于各研究隨訪時間的限定不同，故未能對該項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并。石振東〔8〕和李英偉等〔10〕的研究發(fā)現(xiàn)，與聯(lián)合治療組相比，乳果糖組的復(fù)發(fā)率明顯增高(P<0.05)。但是與對照組比較的研究結(jié)果卻不甚一致，楊文偉等〔12〕的研究提示乳果糖組的復(fù)發(fā)率低于對照組，但石振東〔8〕的研究結(jié)論則相反。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生率比較納入的10篇文獻(xiàn)均對不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了報道，其中8項(xiàng)研究〔4，5,8～14〕描述了乳果糖組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生情況，7項(xiàng)研究〔5,7，8,11～14〕對乳果糖單藥治療和聯(lián)合治療的不良反應(yīng)進(jìn)行了分析比較，各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%,P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，乳果糖組有11.3%的患者發(fā)生了輕微的不良反應(yīng)，老年人群乳果糖治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%，與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR分別為1.64(95%CI0.44～6.17)和0.85 (95%CI0.51～1.44)〕(P>0.05)(圖5)。聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率在兩組人群中亦無顯著增加，分別為8.2% vs 8.1%,OR=1.00(95%CI0.46～2.20)和8.3% vs 5.4%,OR=1.50 (95%CI0.40～5.54)(P>0.05)(圖6)。文獻(xiàn)所報道的不良反應(yīng)主要包括腹痛、腹脹、腹瀉等不適，藥物減量后癥狀可自行緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)報道。

圖5　乳果糖組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

圖6　乳果糖組與聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3討論

便秘嚴(yán)重影響了現(xiàn)代人的生活質(zhì)量，并且還可能在結(jié)直腸癌、肝性腦病、乳腺疾病、阿爾茨海默病等疾病的發(fā)生中起重要作用。在急性心肌梗死、腦血管意外等危重疾病中，排便用力過度甚至可導(dǎo)致死亡。部分患者長期使用或?yàn)E用瀉藥，不僅會引起耐藥和藥物依賴，同時也增加患者和家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔1〕。傳統(tǒng)的刺激性瀉藥，如酚酞、番瀉葉、大黃等，長期使用可能會導(dǎo)致結(jié)腸黑變病甚至不可逆的腸神經(jīng)損害〔15〕。因此，滲透性瀉藥受到臨床醫(yī)師越來越廣泛的關(guān)注。

乳果糖作為一種人工合成的雙糖，具有雙糖的滲透活性，口服后在小腸內(nèi)不被吸收，而以原型到達(dá)結(jié)腸。其滲透性使水和電解質(zhì)保留于腸腔，在結(jié)腸中細(xì)菌將其分解成乳酸、醋酸等低分子有機(jī)酸，使腸道pH值降低，腸內(nèi)酸性成分的增多使得結(jié)腸內(nèi)滲透壓進(jìn)一步升高，腸道內(nèi)保留更多的水分，從而軟化大便，產(chǎn)生導(dǎo)瀉作用〔16〕。文獻(xiàn)報道，老年FC患者的腸道菌群失調(diào)〔17〕，主要表現(xiàn)為益生菌減少，腸桿菌、變形桿菌或其他腐敗菌增加，從而產(chǎn)生大量腸毒素和有害氣體，進(jìn)一步導(dǎo)致和加重了便秘。乳果糖作為雙歧桿菌的增殖因子，可增加腸道益生菌的含量，抑制腸桿菌等有害菌的生長，有利于腸道功能的恢復(fù)，這可能也是乳果糖治療老年FC患者療效更為顯著的原因之一。

已知FC的病因很多，包括神經(jīng)精神因素、胃腸道運(yùn)動緩慢、排便動力缺乏、腸壁反應(yīng)性減弱、排便肌肉運(yùn)動不協(xié)調(diào)、藥物因素等，而年齡、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心理因素等是導(dǎo)致便秘的重要影響因素。乳果糖口服液與胃腸道動力藥(莫沙比利)、益生菌(枯草桿菌二聯(lián)活菌)等藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以協(xié)同調(diào)整腸道菌群平衡，酸化腸道，提高腸腔滲透性，加速腸道蠕動，使排便起效迅速并保持通暢〔7,18〕。聯(lián)合用藥既可以發(fā)揮協(xié)調(diào)作用，又可優(yōu)勢互補(bǔ)，縮短排便時間，更有效地治療便秘，改善患者預(yù)后。

報道的最常見不良反應(yīng)有胃腸脹氣、腹痛、腹瀉、惡心等，但程度輕微，均可耐受，經(jīng)藥物減量及調(diào)整服用方法等措施后癥狀自行緩解，尚無嚴(yán)重不良反應(yīng)報道。

綜上所述，乳果糖口服液治療FC療效確切，無腸道刺激性，不良反應(yīng)輕微，尤其適合于老年患者。對頑固性便秘患者可在乳果糖治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，療效更為明顯，復(fù)發(fā)率低，安全性好，可長期服用，值得臨床借鑒和推廣。

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〔2015-03-15修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

通訊作者：保志軍(1969-)，男，博士，主治醫(yī)師，主要從事老年消化病學(xué)方面的研究。

〔中圖分類號〕R57

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6470-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.074