鐵載體對(duì)肺炎克雷伯菌毒力增強(qiáng)的機(jī)制研究

陳 楊， 劉嘉琳， 瞿洪平

·綜述·

鐵載體對(duì)肺炎克雷伯菌毒力增強(qiáng)的機(jī)制研究

陳 楊， 劉嘉琳， 瞿洪平

肺炎克雷伯菌； 毒力因子； 鐵載體

肺炎克雷伯菌是醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染中最常見(jiàn)的革蘭陰性致病菌之一，可引起肺炎、尿路感染、血流感染等。自1986年中國(guó)臺(tái)灣首先報(bào)道肺炎克雷伯菌引起的社區(qū)獲得性肝膿腫伴多發(fā)轉(zhuǎn)移性膿腫后，國(guó)內(nèi)外多所醫(yī)院相繼從肝膿腫患者分離出肺炎克雷伯菌，肺炎克雷伯菌導(dǎo)致的肝膿腫中高達(dá)78.3 %為亞洲患者[1]，這種肺炎克雷伯菌變異株被稱為高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumonia， hvKP）。與經(jīng)典肺炎克雷伯菌（classic Klebsiella pneumonia， cKP）不同，hvKP具有高黏液性的特點(diǎn)，可引起健康青壯年的嚴(yán)重感染，使患者重要臟器發(fā)生化膿性感染（如肝膿腫）[2]，并且容易轉(zhuǎn)移播散至腦脊液、眼、脾臟等其他部位[3-5]。正是由于hvKP導(dǎo)致的高致病性、高傳播性以及高病死率，更突顯了對(duì)肺炎克雷伯菌致病性研究的重要性和緊迫性[6]。目前研究認(rèn)為，與肺炎克雷伯菌致病性相關(guān)的特征性毒力因子主要有莢膜多糖、脂多糖、菌毛、生物膜及鐵載體等，其中莢膜多糖的合成增加與通過(guò)鐵載體獲得鐵效率的增加共同組成肺炎克雷伯菌毒力增強(qiáng)的主要因素[7]，但其具體致病機(jī)制尚未完全明了，特別是鐵載體在肺炎克雷伯菌毒力增強(qiáng)方面的研究成為普遍關(guān)注的亮點(diǎn)。

對(duì)于大多數(shù)生物來(lái)說(shuō)，鐵是其生長(zhǎng)所必須的重要元素。鐵作為輔助因子在生化代謝反應(yīng)、電子傳遞等生命活動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8]。但三價(jià)鐵離子（Fe3+）及其衍生物溶解性較低，大多數(shù)微生物難以直接利用，需通過(guò)合成并分泌鐵載體來(lái)滿足細(xì)菌對(duì)鐵的需求并參與細(xì)菌生長(zhǎng)與代謝。近年研究表明，病原微生物的鐵載體還與它們的毒力相關(guān)，因?yàn)椴≡鷱乃拗黧w內(nèi)吸收鐵是其繁殖和感染的必要步驟。通過(guò)鐵載體獲得鐵的過(guò)程對(duì)肺炎克雷伯菌導(dǎo)致健康人群侵襲性感染的能力極為重要。實(shí)驗(yàn)感染模型顯示許多產(chǎn)碳青霉烯酶（KPC）的肺炎克雷伯菌克隆菌株ST258/ST11即在肺炎克雷伯菌CC258中的耶爾森菌素增加了細(xì)菌在呼吸道定植和引發(fā)肺炎的能力[9-10]。這種具有耐藥性的高毒力菌株導(dǎo)致治療手段的缺乏，加大了臨床治療的難度。肺炎克雷伯菌表達(dá)多種鐵載體以增強(qiáng)其在鐵缺乏環(huán)境中獲得鐵的能力，其中已報(bào)道與毒力密切相關(guān)的鐵載體系統(tǒng)有氣桿菌素、腸桿菌素、沙門菌素和耶爾森菌素4種[11]，本文分別從蛋白和分子水平對(duì)這4種鐵載體系統(tǒng)綜述如下。

1　鐵載體概述

鐵載體是微生物在低鐵條件誘導(dǎo)下合成的一類低分子量化合物，對(duì)Fe3+有特異的高親和力，在微生物界分布廣泛，種類和生物活性多樣。微生物合成鐵載體的同時(shí)在細(xì)胞外膜上產(chǎn)生特定受體蛋白即鐵受體蛋白，它可以特異識(shí)別Fe3+-鐵載體，將Fe3+輸送到細(xì)胞內(nèi)。鐵載體及其特異性受體的生物合成需多個(gè)基因編碼完成，這些基因通常在細(xì)菌染色體或質(zhì)粒上組成一個(gè)基因簇。絕大多數(shù)微生物都可以合成鐵載體，根據(jù)螯合鐵的功能基團(tuán)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為4種類型即氧肟酸鹽型、鄰苯二酚鹽型、羧酸鹽型和混合型。細(xì)菌可以產(chǎn)生各種類型的鐵載體，其中氧肟酸鹽和鄰苯二酚鹽型鐵載體在腸桿菌屬中較常見(jiàn)，而絕大多數(shù)真菌只合成氧肟酸鹽型鐵載體。根據(jù)鐵載體的不同類型現(xiàn)已發(fā)展了多種檢測(cè)鐵載體的方法[12-14]。其中，鉻天青（CAS）檢測(cè)法由于其快速、靈敏、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)成為目前最普遍應(yīng)用的檢測(cè)方法。CAS檢測(cè)法不依賴于鐵載體的結(jié)構(gòu)，而是通過(guò)鐵載體與Fe3+螯合作用產(chǎn)生的顯色反應(yīng)來(lái)定性、定量測(cè)定鐵載體。鐵載體的功能多樣，對(duì)微生物的鐵營(yíng)養(yǎng)起至關(guān)重要的作用，也是某些病原菌的毒力因子。病原菌通過(guò)高效的鐵攝取系統(tǒng)從宿主細(xì)胞中獲取鐵，從而實(shí)現(xiàn)毒力作用：首先，病原菌合成的鐵載體大多數(shù)與宿主轉(zhuǎn)鐵蛋白中的鐵結(jié)合形成Fe3+-鐵載體復(fù)合物，由細(xì)菌外膜上的鐵受體蛋白識(shí)別并將鐵釋放入細(xì)胞內(nèi)，使胞內(nèi)Fe3+濃度增加，促進(jìn)細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，造成細(xì)菌感染加重或擴(kuò)散；此外，鐵載體還可催化羥基自由基生成，進(jìn)一步加重組織損傷，輔助細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖[15]。

2　增強(qiáng)肺炎克雷伯菌毒力相關(guān)的鐵載體類型和特點(diǎn)

研究表明，在加入人類腹水的培養(yǎng)基或貧鐵的基本培養(yǎng)基上培養(yǎng)hvKP和cKP，鐵載體定量試驗(yàn)（CAS檢測(cè)法）測(cè)得毒力更強(qiáng)的肺炎克雷伯菌均可分泌數(shù)量更多、活性更強(qiáng)（可能為細(xì)菌結(jié)合利用鐵的效率增加和細(xì)菌對(duì)宿主的抵抗力增強(qiáng)）的鐵載體，這可能是肺炎克雷伯菌增強(qiáng)其毒力的重要機(jī)制[16-17]。4種鐵載體系統(tǒng)的氣桿菌素、腸桿菌素、沙門菌素和耶爾森菌素，在肺炎克雷伯菌毒力增強(qiáng)中發(fā)揮的作用和特點(diǎn)各有不同。

2.1氣桿菌素

氣桿菌素是大多數(shù)腸桿菌科病原體分泌的一種氧肟酸鹽與羧酸鹽混合型鐵載體蛋白，與鐵親和力較低。在侵襲性感染的過(guò)程中細(xì)菌與宿主組織的關(guān)系密切，而研究發(fā)現(xiàn)氣桿菌素主要從宿主組織細(xì)胞中運(yùn)載鐵，這可能是侵襲性菌株更容易分泌氣桿菌素的原因[15]。雖然肺炎克雷伯菌自身不能合成氣桿菌素，但它可以高效利用其他微生物合成的氣桿菌素。有研究者通過(guò)PCR擴(kuò)增技術(shù)比較hvKP和cKP中編碼氣桿菌素及其受體基因簇（iucABCD-iutA）的分布情況，發(fā)現(xiàn)基因簇在hvKP中更普遍存在[11]，說(shuō)明肺炎克雷伯菌毒力增強(qiáng)可能是由于氣桿菌素產(chǎn)量的增加。盡管hvKP中氣桿菌素產(chǎn)量增加的機(jī)制目前仍不清楚，但已經(jīng)明確在鐵貧乏的條件下氣桿菌素是hvKP鐵載體蛋白含量增加的主要因素，并且氣桿菌素是hvKP鐵載體中最重要的毒力因子。RUSSO等[16，18]報(bào)道，把hvKP與cKP分別在加入人類腹水的合成培養(yǎng)基或貧鐵的基本培養(yǎng)基上培養(yǎng)，定量測(cè)定鐵載體蛋白總產(chǎn)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)hvKP鐵載體蛋白總產(chǎn)量增加更為顯著，且通過(guò)質(zhì)譜分析法測(cè)得其中氣桿菌素產(chǎn)量占鐵載體蛋白總產(chǎn)量的90 %；在小鼠腹腔內(nèi)注射hvKP的感染模型中，單獨(dú)敲除氣桿菌素編碼基因的小鼠存活率明顯高于野生型小鼠和分別單獨(dú)敲除其余鐵載體合成基因的小鼠，進(jìn)一步說(shuō)明氣桿菌素是hvKP鐵載體中最重要的毒力因子。細(xì)菌毒力的增強(qiáng)大多是因?yàn)榛虻乃叫赞D(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)iucABCD-iutA、亞碲酸鹽抗性因子（TerW）、黏液表型調(diào)節(jié)因子（RampA）和銀抗性因子（SilS）等因子的編碼基因在大小約220 kb的毒力質(zhì)粒上同時(shí)存在，水平獲得此毒力質(zhì)粒的肺炎克雷伯菌毒力增強(qiáng)，更易引起宿主形成肝膿腫等嚴(yán)重的轉(zhuǎn)移性感染[19]。

2.2腸桿菌素

腸桿菌素是腸桿菌科病原體（包括肺炎克雷伯桿菌）產(chǎn)生的一種最常見(jiàn)的典型鄰苯二酚鹽型鐵載體蛋白。與其他已知的鐵載體蛋白相比，腸桿菌素具有最高的鐵親和力[20]，主要與血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白中的鐵結(jié)合，促進(jìn)細(xì)菌生長(zhǎng)而引起細(xì)菌感染。為了阻礙腸桿菌素結(jié)合鐵，宿主的中性粒細(xì)胞和黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生固有免疫蛋白Lcn2螯合腸桿菌素，抑制血管周圍細(xì)菌的定植生長(zhǎng)，防止感染的播散，間接表明腸桿菌素可能對(duì)于深部組織的穿透性感染有重要作用[9]。肺炎克雷伯菌的臨床分離株均可合成腸桿菌素，其合成基因簇為entABCDEF[11]。雖然腸桿菌素在動(dòng)物模型中的感染機(jī)制尚不清楚[21]，但其合成基因entB的表達(dá)過(guò)多可產(chǎn)生更多的鐵載體使細(xì)菌獲得更多的鐵，而細(xì)菌內(nèi)環(huán)境中鐵的增加能促進(jìn)生物膜的早期形成使hvKP毒力增強(qiáng)[22-23]，這間接說(shuō)明腸桿菌素的增加使肺炎克雷伯菌毒力增強(qiáng)。

2.3沙門菌素

沙門菌素為大腸埃希菌、沙門菌和克雷伯菌產(chǎn)生的一種鄰苯二酚鹽型鐵載體蛋白，可被看作糖基化的腸桿菌素，具有較高的鐵親和力[24]。宿主產(chǎn)生的固有免疫蛋白Lcn2不能與沙門菌素結(jié)合，從而使沙門菌素可以螯合鐵促進(jìn)細(xì)菌的復(fù)制，造成細(xì)菌感染加重或擴(kuò)散，增強(qiáng)細(xì)菌對(duì)宿主的毒力作用[25-26]。在細(xì)菌感染過(guò)程中鄰苯二酚鹽型鐵載體（包括腸桿菌素和沙門菌素）發(fā)揮特征性抗氧化劑的作用，催化羥基自由基的生成，加重對(duì)組織的損傷作用從而增強(qiáng)細(xì)菌的毒力[27]。沙門菌素由基因簇iroA（iroBCDN）編碼合成，沙門菌素和氣桿菌素的合成基因簇均位于一個(gè)大小約為200～220 kb的毒力質(zhì)粒上，水平轉(zhuǎn)移性獲得此毒力質(zhì)粒的肺炎克雷伯菌表達(dá)高黏液性表型，毒力增強(qiáng)引起機(jī)體嚴(yán)重的轉(zhuǎn)移性感染[28-30]。沙門菌素的受體蛋白由基因iroN編碼，iroN可調(diào)節(jié)腸桿菌素、沙門菌素等鐵載體蛋白的攝取，在細(xì)菌侵襲性感染時(shí)具有重要的輔助作用[31]。

2.4耶爾森菌素

耶爾森菌素是由耶爾森菌屬高致病性菌分泌的混合型鐵載體蛋白，其主要功能基團(tuán)為酚鹽和羧酸鹽，具有中等的鐵親和力[32]。通過(guò)PCR擴(kuò)增技術(shù)比較hvKP和cKP中編碼合成耶爾森菌素及其受體的基因簇分布情況，發(fā)現(xiàn)基因簇在hvKP中更普遍存在，說(shuō)明hvKP毒力增強(qiáng)可能是由于耶爾森菌素產(chǎn)量的增加[11]。耶爾森菌素通過(guò)規(guī)避與宿主固有免疫機(jī)制相關(guān)蛋白（Lcn2）的結(jié)合造成呼吸道的嚴(yán)重感染[9]。在貧鐵條件下，耶爾森菌素通過(guò)激活外膜蛋白FyuA來(lái)促進(jìn)生物被膜的形成從而增強(qiáng)細(xì)菌的毒力[33]。PAAUW等[34]報(bào)道耶爾森菌素和氣桿菌素通過(guò)阻斷活性氧的產(chǎn)生間接降低宿主固有免疫細(xì)胞的殺菌能力，從而增強(qiáng)細(xì)菌的毒力。對(duì)目前已測(cè)序的NTUH-K2044 hvKP菌株進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，耶爾森菌素在hvKP中由可移動(dòng)的整合性結(jié)合元件（ICEKp1）上類似耶爾森鼠疫桿菌的強(qiáng)毒力島基因簇ybt、irp1、irp2、fyuA編碼合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)[29，35]。強(qiáng)毒力島（耶爾森菌素合成基因簇），iuc（氣桿菌素合成基因簇）和iroA（沙門菌素合成基因簇）區(qū)域與hvKP均密切相關(guān)，因此在cKP向hvKP進(jìn)化的過(guò)程中以上基因簇可以作為水平獲得性毒力基因位點(diǎn)的代表[36]，從基因水平上解釋hvKP毒力增強(qiáng)的原因。

3　總結(jié)

在hvKP中廣泛存在的各種鐵載體蛋白使其較cKP具有更強(qiáng)的鐵離子獲取能力，并且這與hvKP的高毒力密切相關(guān)。在鐵貧乏的條件下，氣桿菌素一方面是hvKP鐵載體蛋白含量高的主要因素，另一方面也是hvKP鐵載體中最重要的毒力因子。盡管已有相關(guān)hvKP的鐵載體蛋白的研究，但很多機(jī)制依然無(wú)法闡釋，例如hvKP為何會(huì)分泌更多的鐵載體蛋白、感染發(fā)展不同時(shí)相對(duì)鐵載體蛋白產(chǎn)量的影響、鐵載體中最重要的氣桿菌素其哪些特征直接增強(qiáng)了肺炎克雷伯菌的毒力等這些問(wèn)題都亟待解決。對(duì)肺炎克雷伯菌鐵載體運(yùn)輸系統(tǒng)的研究，旨在闡明鐵載體利用與細(xì)菌毒力之間的關(guān)系，闡明鐵載體在引起感染過(guò)程中的內(nèi)在機(jī)制和作用規(guī)律，進(jìn)而達(dá)到抑制病原菌生長(zhǎng)、預(yù)防疾病，拓寬治療途徑的目的，為臨床治療提供全面而有效的信息。

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Mechanistic research on the role of siderophores in enhancing the virulence of Klebsiella pneumoniae

CHEN Yang, LIU Jialin, QU Hongping. （Intensive Care Unit, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200020, China）

R378.996

A

1009-7708 ( 2016 ) 06-0804-04

10.16718/j.1009-7708.2016.06.025

上海交通大學(xué)“醫(yī)工交叉基金”（YG2014MS57）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海200020。

陳楊（1991―），女，碩士研究生，主要從事腸桿菌科細(xì)菌致病機(jī)制研究。

瞿洪平，E-mail: hongpingqu0412@hotmail.com。

2016-02-01

2016-03-24