中醫(yī)中藥治療抑郁癥所致疲乏的進展

于恩彥 朱俊鵬

●述 評

中醫(yī)中藥治療抑郁癥所致疲乏的進展

于恩彥 朱俊鵬

疲乏通常被看作是個體感到勞累或者精疲力竭以至正常工作和活動能力減退的一種主觀狀態(tài)[1]，是社會生活中或者健康服務機構中常見癥狀[2]。有許多原因可以導致疲乏，例如感染、癌癥、甲狀腺功能異常、顱腦外傷、多發(fā)性硬化、帕金森病、腦卒中等；同時，疲乏也作為某些綜合征的主要癥狀，例如慢性疲勞綜合征、神經衰弱、Da Costa綜合征。疲乏在抑郁癥中尤為常見，其存在與否對抑郁癥的診療和預后均有影響，故而越來越受到臨床醫(yī)生和研究者的重視。

1 疲乏癥狀與抑郁癥關系

疲乏是抑郁癥的核心癥狀之一。通過對著名的抑郁癥序貫治療（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression，STAR*D）研究數據的事后檢驗分析發(fā)現(xiàn)，在2 868例參與研究的患者中，有超過90%的患者在入組時存在疲乏相關的癥狀[3]；而其他在抑郁癥患者中開展的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，如Lam等[4]研究提示，在164例參與實驗的抑郁癥患者中，90%患者存在疲乏相關癥狀，而其中缺乏動力（59%）、缺乏能量（58%）、感覺身體活動緩慢下來（52%），這些均嚴重影響患者的工作能力。國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類（ICD-10）的診斷標準，將缺乏能量作為重度抑郁的核心癥狀；而在ICD-10中把缺乏能量和疲乏作為可以互相替換的概念；美國精神病學會的診斷標準同樣將其列為主要癥狀之一[5]。在各種抑郁的測評問卷中，幾乎均有對能量或者疲乏測量的題目。需要指出的是，疲乏更強調個體的主觀感受，一些研究發(fā)現(xiàn)個體的身體活躍程度和行為表現(xiàn)與個體主觀感受上的疲乏相關程度非常低[6]。Fehnel等[7]編制了動機和能量問卷用以評價抑郁癥患者的精神能量、身體能量和社會動機。

疲乏也是抑郁癥常見的殘留癥狀之一。同樣來自于前述STAR*D研究中的數據提示，經過為期14周的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療后，仍有60.8%的患者存在疲乏的殘留癥狀[3]；另一項研究中，應用西酞普蘭治療痊愈的患者，約22.5%的患者殘留疲乏癥狀；治療應答（癥狀改善＞50%）而未獲得臨床痊愈的門診患者，大約63.3%的患者存在低能量的癥狀[8]。殘留的抑郁癥狀影響患者的日常功能，帶有殘留癥狀的患者曠工概率高、生產效率低、工作滿意度低，當然，他們更難于融入休閑活動或者和他人建立關系，他們的婚姻也受到影響[8]。有研究提示，疲乏主要影響管理家務的能力，而對親密關系影響較小[9]。

疲乏影響抑郁癥患者的日常功能，并帶來更重的疾病負擔。在STAR*D研究中同樣發(fā)現(xiàn)，在重度疲乏的患者當中，中、重度的功能障礙（59.5%）常見；而在中度疲乏的患者中，37.4%的患者出現(xiàn)中到重度的功能障礙；在僅有輕度疲乏的患者中，這個比例為28.8%[3]。另外，經過治療的患者，存在疲乏殘留癥狀的患者其身體和心理功能較疲乏癥狀完全緩解的患者更差，同時，也有研究揭示疲乏也難于治療，其對藥物或心理治療的反應慢，經過治療后該癥狀未能明顯改善[10]。疲乏可以用來預測抑郁癥的發(fā)生。一項前瞻性研究提示，既往經歷過2周或以上無法解釋的疲乏個體，相比于沒有這種體驗的個體罹患重度抑郁的風險更高；而基線時期的抑郁會增加隨訪12個月內出現(xiàn)無法解釋的疲勞風險[11]。

總體看來，疲乏癥狀與抑郁癥關系密切，不過對于抑郁癥的疲乏癥狀研究并不充分，尚需更多的研究來增進對其認識[12]。

2 抑郁癥中疲乏癥狀的可能機制

雖然疲乏癥狀極為常見，但是從目前研究結果看來，疲乏的機制仍舊復雜難明[2，12]，而對于抑郁癥中疲乏癥狀機制的研究則更少。

有一些應用神經影像學方法進行的研究，例如，對于多發(fā)性硬化所致疲乏的研究，應用磁共振對于顱腦結構與疲乏關系的研究并沒有得出較為一致的結果，不過功能影像的研究有更多的發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)和前額葉的腦活動障礙被認為與多發(fā)性硬化的疲乏癥狀有關[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，慢性疲勞綜合征患者存在白質損傷以及腦萎縮（紋狀體、丘腦、頂葉和額葉），前額葉的腦萎縮可以通過認知行為治療逆轉[13-15]。將PET應用于帕金森病的研究提示，存在疲乏癥狀的患者，其尾狀核、殼核、腹側紋狀體和丘腦的5-羥色胺轉運體較無疲乏癥狀的患者減少[16]。而在腦卒中患者中，基底節(jié)和內囊的損傷可以作為疲乏出現(xiàn)的預測因素[17]。對于抑郁癥中疲乏癥狀的影像學研究尚少，Brody等[18]應用PET的研究結果提示，抑郁癥治療后疲乏癥狀的減少與雙側的腹側前額葉活性減弱相關。這些證據均提示額葉以及基底節(jié)（包括紋狀體、尾狀核、殼核等）在疲乏癥狀產生中的重要作用。Chaudhuri和Behan的假說認為基底節(jié)的非運動功能在疲乏中起到關鍵作用，他們認為疲乏是由于基底節(jié)正常順次激活的活動改變，經由紋狀體丘腦皮質神經纖維影響神經活動的整合和大腦的反饋。由此，與基底節(jié)相關的腦區(qū)功能變化均可能影響疲乏癥狀，包括額葉、丘腦、杏仁核等，前述的研究結果也支持這一觀點[13]。

有研究認為，疲乏主要是控制覺醒和動機的環(huán)路改變所致，該上行通路包含由中縫核的5-羥色胺能神經元、藍斑核的去甲腎上腺素能神經元、中腦導水管周圍灰質的多巴胺能神經元、結節(jié)乳頭體核的組胺能神經元、腳橋核和結節(jié)乳頭體核的膽堿能神經元等投射區(qū)域[2，10]。中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺通路可能是動機的關鍵調節(jié)器，多巴胺能活性降低與抑郁癥患者動機減退、快感缺乏以及興趣減退有關；而疲乏相關的認知障礙則與向紋狀體和后扣帶回皮層的多巴胺能轉運不足有關[19]。腹側紋狀體和前額皮質同樣被認為是重要的多巴胺能功能區(qū)，參與動機和情緒功能。背外側前額葉作為執(zhí)行功能中心，其活性降低同樣被認為與疲乏相關癥狀有關。帕金森病的多巴胺能神經元退行性變，患者同樣時常會有疲乏的主訴[20]。除了多巴胺能神經元參與，臨床試驗還提示，去甲腎上腺素可能與疲乏癥狀相關。如地昔帕明（一種高選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑）與帕羅西汀以及安慰劑相比，有更早并且程度更強的對抗行動遲緩的效果。另一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑瑞波西汀比氟西汀以及安慰劑有更強的改善動機效果[19]。

炎癥因子同樣可能在疲乏的生物機制中起到重要作用，包括細胞因子和神經膠質活性在調節(jié)5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的合成和其生物活性中的負面作用。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，疲乏癥狀與炎癥指標的生物標記物之間的相關性；而其他一些研究則發(fā)現(xiàn)暴露于炎癥刺激的模型動物表現(xiàn)出更多疲乏行為[21]。

抑郁癥疲乏癥狀的生物學機制研究更少，機制尚不明確，進一步的涉及神經心理、神經生化、神經內分泌以及腦影像的研究能夠幫助我們更深入的認識疲乏的機制，同時為疲乏癥狀的治療提供更多方法。

3 疲乏癥狀的治療

抗抑郁藥物特殊針對疲乏相關癥狀的效果尚缺乏足夠的研究。理論上，能夠增加上述通路中去甲腎上腺素和多巴胺濃度的藥物均能達到良好的效果，因此，文拉法欣、安非他酮、氟西汀、舍曲林等均應達到理想的效果，尤其是對雙受體起作用的藥物，不過對此的相關驗證并不充分。對5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）類藥物，左旋米那普侖緩釋片多項研究的綜合事后檢驗分析表明，左旋米那普侖緩釋片治療能夠改善抑郁癥相關的疲乏癥狀[10]。安非他酮能夠提高前額皮層及其他腦區(qū)的多巴胺及去甲腎上腺素濃度，因此，可能對缺乏能量、疲乏以及執(zhí)行能力等癥狀有良好的效果。Papakostas等[22]合并分析6項應用安非他酮和SSRI類藥物治療困倦和疲勞的研究，結果發(fā)現(xiàn)，在初始疲勞癥狀嚴重程度相同的情況下（以HAMD第13條目評估），經過6周的治療，安非他酮或SSRI類藥物治療組疲勞程度改善均優(yōu)于安慰劑組，安非他酮組更優(yōu)于SSRI類藥物組；進一步分析還發(fā)現(xiàn)，在所有獲得臨床痊愈的患者中，使用安非他酮的患者存在疲乏的殘留癥狀的概率更小。這提示安非他酮具有更好改善疲乏癥狀的作用，這尚需要更多的數據研究提供支持。托莫西汀是一種新型的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，常被用來增強SSRI類或SNRI類藥物療效，同樣也可能起到改善疲乏癥狀的效果。例如Papakostas等[23]驗證了其作為增效劑改善疲乏癥狀的效果，不過該研究樣本量較小，限制了其結果的意義。另外，Michelson等[24]在舍曲林治療效果不佳的患者中使用托莫西汀，并沒有獲得整體抑郁情況的改善。除此以外，F(xiàn)ava等[25]通過隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，莫達非尼能夠起到中度改善疲乏癥狀的效果，常見的不良反應僅有惡心以及神經過敏。莫達非尼可能通過影響腦內的兒茶酚胺濃度，抑制多巴胺和去甲腎上腺素的轉運，增強細胞外谷氨酸、5-羥色胺、組胺的聚集，同時激活增食欲素系統(tǒng)，降低新皮層的γ氨基丁酸活性等方式起作用[26]。毫無疑問，無論是托莫西汀還是莫達非尼其作用均需要更進一步的研究證實。其他中樞神經系統(tǒng)興奮劑，例如安非他命和哌甲酯也有被用來治療抑郁的疲乏、困倦等癥狀。這些興奮劑除了能夠阻斷去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取以外，還可以通過阻礙這些神經遞質轉運來增加其釋放；有研究者使用其治療HIV患者的疲勞，取得良好的效果[27]，但并沒有其在抑郁癥患者中應用的研究；同時，這類藥物同樣作用于皮層下的邊緣系統(tǒng)，例如伏隔核，可能帶來成癮的問題。

運動訓練及認知行為治療也被應用于治療疲乏。有氧運動、無氧運動以及放松訓練均有可能使疲乏患者獲益[28]，而認知行為治療則被認為對多發(fā)性硬化所致疲乏[29]、癌癥所致疲乏[30]、腦卒中后疲乏[31]、HIV所致疲乏[32]、慢性疲勞綜合征[33]等均有改善作用。

不過對于抑郁癥的疲乏癥狀治療尚需要更多臨床證據，而在對其生物學機制的深入研究也有助于新的治療方案的提出。

中醫(yī)對于疲乏癥狀也多有研究，主要集中在對于癌癥、HIV、腦卒中以及慢性疲勞綜合征的辨證論治。例如，認為癌癥所致疲乏或因內傷或因外損，多有臟腑氣血陰陽虧虛，而以陰虛、陽虛為本，以脾、肝、腎為要，并隨著疾病的不同階段可能出現(xiàn)虛實夾雜[34]，并可以對癌癥所致疲勞進行辨證治療，例如徐宏濤[35]應用歸脾湯治療胃癌術后患者疲勞感；師林[36]采用益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合化療改善肺癌晚期患者氣促、乏力等癥狀；針灸推拿、五行音樂、導引吐納等均被用于治療癌癥所致疲乏癥狀。對于HIV所致疲乏，考慮為在諸多因素作用下，臟腑虛損，氣血虧虛，痰濕阻滯，氣機失常的結果，屬于虛證或本虛標實證，并且根據患者不同的表現(xiàn)大體可歸納為肝郁氣滯、氣滯血瘀型，脾胃虛弱、濕邪中阻型及脾腎陽虛、痰瘀內阻型，由不同的證候分別可采取調暢情志、疏肝解郁，或調理脾胃為主、兼以化濕，或溫補脾腎治療[37]。對于慢性疲勞綜合征的中醫(yī)治療，相關研究及國內外文獻綜述提示，針灸能夠改善慢性疲勞綜合征的疲乏癥狀[38-40]，Kim等[41]同樣利用中醫(yī)針灸方法，以百會、風池等為主穴，通過隨機對照研究，也發(fā)現(xiàn)為期4周的針灸治療可以改善慢性疲勞綜合征患者的疲乏癥狀。

不過，這些中醫(yī)中藥治療抑郁癥疲乏癥狀的效果尚需要進一步的研究。在動物實驗中，以刺五加總苷為主組方而制成的復方外用制劑穴位貼敷，可明顯減輕睡眠剝奪大鼠的疲乏狀態(tài)[42]，這種疲乏可能與抑郁癥患者的疲乏類似，抑郁癥患者疲乏常常與睡眠障礙同時存在；而在人體實驗中，刺五加可能改善人恒定負荷運動中脂肪利用，從而起到改善疲乏作用[43]。

綜上所述，疲乏是抑郁癥患者中常見的臨床癥狀，對于疲乏癥狀的最佳治療需要與患者的癥狀特點相匹配，其治療應當考慮針對與疲乏相關的神經生物學機制；對于該癥狀的神經生物學特點的進一步研究有助于更深入認識和應對疲乏問題，同時有助于抑郁癥研究和治療的進步；中醫(yī)在治療軀體疾病所致疲乏中有諸多的經驗和基礎，但應用中醫(yī)中藥對于抑郁癥疲乏癥狀進行治療仍需更多研究。

[1] Tanaka M,Tajima S,Mizuno K,et al.Frontier studies on fatigue, autonomic nerve dysfunction,and sleep-rhythmdisorder[J].J PhysiolSci,2015,65:483-498.

[2] Harrington ME.Neurobiologicalstudies offatigue[J].Prog Neurobiol,2012,99(2):93-105.

[3] Ferguson M,Dennehy E B,Marangell L B,et al.Impact of fatigue on outcome of selective serotonin reuptake inhibitor treatment: secondary analysis of STAR*D[J].Curr Med Res Opin,2014,30 (10):2109-2118.

[4] Lam R W,Michalak E E,Bond D J,et al.Which depressive symptoms and medication side effects are perceived by patients as interfering most with occupational functioning?[J].Depress Res Treat,2012,2012:630206.

[5] American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,fifth edition.Arlington,VA:American Psychiatric Association,2013.

[6] Leavitt VM,DeLuca J.Centralfatigue:issues related to cognition, mood and behavior,and psychiatric diagnoses[J].PM R,2010,2 (5):332-337.

[7] Fehnel S E,Bann C M,Hogue S L,et al.The development and psychometric evaluation of the Motivation and Energy Inventory (MEI)[J].QualLife Res,2004,13(7):1321-1336.

[8] McClintock S M,Husain M M,Wisniewski S R,et al.Residual Symptoms in Depressed Outpatients Who Respond by 50%But Do Not Remit to Antidepressant Medication[J].J Clin Psychopharmacol,2011,31(2):180-186.

[9] Fried E I,Nesse R M.The impact of individual depressive symptoms on impairment of psychosocial functioning[J].PLoS One, 2014,9(2):e90311.

[10] Freeman M P,Fava M,Gommoll C,et al.Effects of levomilnacipran ER on fatigue symptoms associated with major depressive disorder[J].IntClin Psychopharmacol,2016,31(2):100-109.

[11] Skapinakis P,Lewis G,Mavreas V.Temporal relations between unexplained fatigue and depression:longitudinal data from an internationalstudy in primary care[J].Psychosom Med,2004,66 (3):330-335.

[12] Fava M,BallS,Nelson J C,et al.Clinicalrelevance offatigue as aresidual symptom in major depressive disorder[J].Depress Anxiety,2014,31(3):250-257.

[13] DeLuca J,Genova H M,CapiliE J,et al.Functionalneuroimaging of fatigue[J].Phys Med Rehabil Clin N Am,2009,20:325-337.

[14] de Lange F,Koers A,Kalkman J,et al.Increase in prefrontalcortical volume following cognitive behavioural therapy in patients with chronic fatigue syndrome[J].Brain,2008,131:2172-2180.

[15] Calabrese M,Rinaldi F,Grossi P,et al.Basal ganglia and frontal/parietal cortical atrophy is associated with fatigue in relapsing remitting multiple sclerosis[J].Mult Scler,2010,16: 1220-1228.

[16] Pavese N,Metta V,Bose S K,et al.Fatigue in Parkinson's disease is linked to striatal and limbic serotonergic dysfunction[J]. Brain,2010,133:3434-3443.

[17] Tang WK,Chen YK,Mok V,et al.Acute basalganglia infarcts in poststroke fatigue:an MRIstudy[J].J Neurol,2010,257:178-182.

[18] Brody A L,Saxena S,Makdelkern M A,et al.Brain metabolic changes associated with symptom factor improvement in major depressive disorder[J].BiolPsychiatry,2001,50:171-178.

[19] Pae C U,Lim H K,Han C,et al.Fatigue as a core symptom in major depressive disorder:overview and the role of bupropion [J].Expert Rev Neurother,2007,7(10):1251-1263.

[20] Dobryakova E,Genova H M,DeLuca J,et al.The Dopamine Imbalance Hypothesis of Fatigue in Multiple Sclerosis and Other NeurologicalDisorders[J].Front Neurol,2015,6:52.

[21] Dantzer R,Heijnen C J,Kavelaars A,et al.The neuroimmune basis offatigue[J].Trends Neurosci,2014,37(1):39-46.

[22] Papakostas G I,Nutt D J,Hallett L A,et al.Resolution of sleepiness and fatigue in major depressive disorder:a comparison of bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors[J].Biol Psychiatry,2006,60(12):1350-1355.

[23] Papakostas G I,Petersen TJ,Burns AM,et al.Adjunctive atomoxetine for residual fatigue in major depressive disorder[J].J Psychiatr Res,2006,40(4):370-373.

[24] Michelson D,Adler L A,Amsterdam J D,et al.Addition of atomoxetine for depression incompletely responsive to sertraline:a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry,2007,68(4):582-587.

[25] Fava M,Thase M E,DeBattista C.A multicenter,placebo-controlled study of modafinil augmentation in partial responders to selective serotonin reuptake inhibitors with persistent fatigue and sleepiness[J].J Clin Psychiatry,2005,66(1):85-93.

[26] Minzenberg M J,Carter C S.Modafinil:a review of neurochemical actions and effects on cognition[J].Neuropsychopharmacology,2008,33(7):1477-1502.

[27] Breitbart W,Rosenfeld B,Kaim M,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled trial of psychostimulants for the treatment of fatigue in ambulatory patients with human immunodeficiency virus disease[J].Archives ofInternalMedicine,2001, 161:411-420.

[28] McNeely M L,Campbell K L,Rowe B H,et al.Effects of exercise on breast cancer patients and survivors:a systematic review and meta-analysis[J].CMAJ,2006,175:34-41.

[29] Knoop H,van Kessel K,Moss-Morris R.Which cognitions and behaviours mediate the positive effect of cognitive behavioural therapy on fatigue in patients with multiple sclerosis?[J].Psychol Med,2012,42:205-213.

[30] Jean-Pierre P,Morrow G R,Roscoe J A,et al.A phase 3 randomized,placebo-controlled,double-blind,clinical trial of the effect of modafinil on cancer-related fatigue among 631 patients receiving chemotherapy:a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Research base study[J].Cancer,2010,116:3513-3520.

[31] Zedlitz AM,Rietveld TC,Geurts AC,et al.Cognitive and graded activity training can alleviate persistent fatigue after stroke:a randomized,controlled trial[J].Stroke,2012,43:1046-1051.

[32] Rabkin J G,McElhiney M C,Rabkin R.Modafinil and armodafinil treatment for fatigue for HIVpositive patients with and without chronic hepatitis[J].CInt J STD AIDS,2011,22:95-101.

[33] NijhofS L,Bleijenberg G,UiterwaalC S,et al.Effectiveness ofinternet-based cognitive behavioural treatment for adolescents with chronic fatigue syndrome(FITNET):a randomised controlled trial[J].Lancet,2012,379:1412-1418.

[34] 張濤,夏黎明.癌因性疲乏的中醫(yī)病因病機及辨治研究進展[J].中國民族民間醫(yī)藥,2014,24:24-25.

[35] 徐宏濤.腹腔鏡手術后腸內滴注歸脾湯治療胃癌患者術后疲勞綜合征研究[J].中西醫(yī)結合外科,2013,19(4):365-367.

[36] 師林.益氣養(yǎng)陰法對晚期肺癌患者化療后消化道反應及生活質量的影響[J].中國實驗方劑學,2012,18(16):289-292.

[37] 劉志斌,楊冀平.人類免疫缺陷病毒相關疲乏癥的中醫(yī)證治思考[J].中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(7):2130-2132.

[38] 王京京,宋玉靜,吳中朝,等.針灸治療慢性疲勞綜合征隨機對照試驗的Meta分析[J].循證醫(yī)學,2009,12(6):421-428.

[39] 王京京,王巧妹,孟宏,吳等.針灸治療慢性疲勞綜合征施治規(guī)律探討[J].循證醫(yī)學,2010,17(1):102-105.

[40] 吳瑞蘭.針灸治療慢性疲勞綜合征隨機平行對照研究[J].實用中醫(yī)內科雜志,2015,8:256-258.

[41] Kim J,Seo B,Choi J,et al.Acupuncture for chronic fatigue syndrome and idiopathic chronic fatigue:a multicenter,nonblinded, randomized controlled trial[J].Trials,2015,16:314.

[42] 李求實,王升旭.刺五加總苷穴位貼敷抗睡眠剝奪作用的實驗研究[J].華南國防醫(yī)學雜志,2002,16(2):11-14.

[43] 涂正偉,周渭渭,單淇,等.刺五加的研究進展[J].藥物評價研究,2011, 34(3):213-216.

（本文由浙江省醫(yī)學會精神病學分會推薦）

2016-03-14）

（本文編輯：嚴瑋雯）

浙江省科技廳重大項目（2013T301-19）；浙江省創(chuàng)新學科支持項目[浙衛(wèi)辦科技（2015）13號]

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于恩彥，E-amil：yuenyan@aliyun.com