臨床藥師參與環(huán)孢素治療大皰性類(lèi)天皰瘡患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

費(fèi)　龍，郭　珩，張　耕，劉楊從(武漢市第一醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢　430022)

?

臨床藥師參與環(huán)孢素治療大皰性類(lèi)天皰瘡患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

費(fèi)龍*，郭珩，張耕，劉楊從#(武漢市第一醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢430022)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.03.053

摘要目的：為臨床藥師融入臨床實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥提供思路。方法：分享臨床藥師對(duì)1例環(huán)孢素治療大皰性類(lèi)天皰瘡患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為患者提供個(gè)體化用藥方案的成功案例。結(jié)果：醫(yī)師接受建議，調(diào)整環(huán)孢素用藥方案，治療4日后少見(jiàn)新發(fā)紅斑水皰，癥狀改善明顯，同時(shí)臨床藥師對(duì)合并用藥(糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白、環(huán)孢素等)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)，患者好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論：使用環(huán)孢素治療皮膚系統(tǒng)疾病，監(jiān)測(cè)血藥濃度可能具有一定的臨床意義，但尚需進(jìn)一步經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐研究。

關(guān)鍵詞大皰性類(lèi)天皰瘡； 環(huán)孢素； 治療藥物監(jiān)測(cè)； 臨床藥師

Pharmaceutical Care of Ciclosporine for Patient with Bullous Pemphigoid by Clinical Pharmacists

FEI Long, GUO Heng, ZHANG Geng, LIU Yangcong(Dept.of Pharmacy, Wuhan Municipal the First Hospital, Hubei Wuhan 430022, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To provide ideas for the participation of clinical pharmacists in clinical individualized medication. METHODS: By sharing the pharmaceutical care participated by the clinical pharmacists in the drug therapy of a patient with bullous pemphigoid, the successful example of individualized medication was provided. RESULTS: The clinician accepted the proposal and adjusted the therapeutic regimen. The symptoms of the patient had been improved significantly and new erythema blister were rare after four days of treatment. Meanwhile, the clinical pharmacists provided pharmaceutical care for the drug combination(corticosteroids, gamma globulin, cyclosporine, etc), with no significant adverse drug reactions, the patient was discharged with a better health condition. CONCLUSIONS: The application of ciclosporine in treatment of skin diseases and monitor the blood concentration may have clinical significance, yet it still needs to be further researched in clinical practice.

KEYWORDSBullous pemphigoid; Cyclosporine; Therapeutic drug monitoring; Clinical pharmacists

大皰性類(lèi)天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)是一種慢性自身免疫性表皮下大皰病[1]。其免疫學(xué)特點(diǎn)為，BP抗原與血清免疫球蛋白G(IgG)等主要抗體結(jié)合導(dǎo)致半橋粒功能障礙，從而導(dǎo)致基底細(xì)胞與基底膜的連接喪失，真表皮分離形成大皰。BP臨床上表現(xiàn)為表皮下水皰，半數(shù)以上的BP患者黏膜受累?！恶R丁代爾藥物大典》[2]記載，BP非常少見(jiàn)，可致殘，嚴(yán)重者可致命。據(jù)統(tǒng)計(jì)[3]，除英國(guó)以外的其他歐洲國(guó)家BP年發(fā)病率為7/100萬(wàn)～13/100萬(wàn)，而英國(guó)BP每年的發(fā)病率為43/100萬(wàn)。BP發(fā)病的平均年齡約80歲，與未患病的同齡、同性別的人相比，BP患者在 1 年內(nèi)的病死率大約為20%～40%[4-6 ]。本調(diào)查通過(guò)分析1例環(huán)孢素治療急性期BP患者的案例，為臨床藥師融入臨床提供思路。

1病例資料

某患者，男性，71歲，體質(zhì)量71 kg?；颊咭颉叭砥鸺t斑，水皰伴瘙癢20余日”入院。既往有高血壓病史，血壓最高(收縮壓/舒張壓)180/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，服用珍菊降壓片控制血壓。否認(rèn)內(nèi)科疾病及傳染病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷及輸血史，否認(rèn)家族遺傳病史。入院行體格檢查，各項(xiàng)常規(guī)指標(biāo)均正常，血壓140/74 mmHg；皮膚科檢查：頭面部、軀干、四肢皆可見(jiàn)暗紅斑及張力性水皰，部分皰壁破潰結(jié)痂，胸、背部紅斑基礎(chǔ)上大片狀脫屑。經(jīng)組織病理及免疫病理檢查確診為BP。入院時(shí)輔助檢查：腎、肝功能均無(wú)明顯異常；糖化血紅蛋白72.68 mmol/mol↑；空腹血糖11.20 mmol/L↑；隨機(jī)血糖：15.20 mmol/L↑；血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、單核粒細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞升高。入院診斷為：BP、糖尿病、高血壓病3級(jí)極高危組。

2主要治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者于2015年1月20日入院，入院后給予枸地氯雷他定片1次8.8 mg、口服、1日1次抗組胺，外用糖皮質(zhì)激素包敷抗炎及物理支持對(duì)癥治療，繼續(xù)服用珍菊降壓片控制血壓不佳，當(dāng)晚血壓150/100 mm Hg↑，遂換用硝苯地平控釋片1次30 mg、口服、1日1次及富馬酸比索洛爾片1次5.00 mg、口服、1日1次控制血壓治療，之后血壓控制尚可；給予生物合成人胰島素注射液早8 U、午8 U、晚6 U、皮下注射、每次進(jìn)餐前15 min及甘精胰島素注射液晚10點(diǎn)8 U、皮下注射、1日1次控制血糖。1月22日，患者病情稍好轉(zhuǎn)，仍有大量新發(fā)紅斑水皰，加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1次40 mg、靜脈滴注、1日1次抗炎治療。1月27日，患者新發(fā)大量水腫性紅斑及水皰，病情控制不佳，臨床藥師考慮大劑量糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致血糖應(yīng)激性升高，患者血糖控制不佳故不加大糖皮質(zhì)激素劑量，加用人免疫球蛋白1次27.50 g、靜脈滴注、1日1次沖擊治療。連續(xù)5 d靜脈滴注人免疫球蛋白，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。1月28日，患者仍有少許新發(fā)紅斑水皰，病情控制不佳，血糖仍控制不佳，加大胰島素劑量(生物合成人胰島素注射液早8 U、午10 U、晚10 U、皮下注射、每次進(jìn)餐前15 min，甘精胰島素注射液晚10點(diǎn)10 U、皮下注射、1日1次)，考慮患者目前無(wú)環(huán)孢素用藥禁忌，故加用免疫抑制劑環(huán)孢素膠囊1次100 mg、口服、1日2次聯(lián)合控制病情。2月3日，患者新發(fā)紅斑水皰10個(gè)左右，病情控制不佳。臨床藥師考慮患者口服環(huán)孢素7 d，已達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，治療效果不佳，考慮血藥濃度低于目標(biāo)濃度，電話反饋給主治醫(yī)師，建議監(jiān)測(cè)行環(huán)孢素血藥濃度，醫(yī)師遵循臨床藥師建議，開(kāi)具環(huán)孢素峰谷濃度測(cè)定。2月5日結(jié)果回報(bào)，谷濃度(C0)：85.20 μg/L↓，峰濃度(C2)：153.50 μg/L，環(huán)孢素血藥濃度低于我院參考目標(biāo)濃度(C0：100～300 μg/L， C2：400～1 000 μg/L)。臨床藥師查看患者肝、腎功能和血脂、血壓、血鉀正常范圍，未見(jiàn)齒齦增生等不良反應(yīng)，故建議調(diào)整環(huán)孢素用藥方案為1次75 mg、口服、每8 h給藥1次，其余治療方案不變，臨床醫(yī)師接受建議。2月8日，患者調(diào)整環(huán)孢素方案后第4日，病情好轉(zhuǎn)，新發(fā)紅斑水皰少于5個(gè)，治療有效，血糖較前控制可，臨床藥師囑咐患者控制飲食量，必要時(shí)加用阿卡波糖餐時(shí)嚼服。2月12日，患者病情穩(wěn)定，停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，序貫等效劑量[7]醋酸潑尼松片早30 mg、晚20 mg、口服，其余治療不變。2月15日，免疫病理學(xué)檢查正常，血糖以中餐、晚餐后高為主?；颊呤沉侩y以控制，醫(yī)師遵臨床藥師建議加用阿卡波糖片午餐時(shí)50 mg、晚餐時(shí)50 mg嚼服。2月17日，患者血糖控制尚可，病情好轉(zhuǎn)出院。繼續(xù)服用環(huán)孢素軟膠囊、醋酸波尼松片抗BP治療，控制血糖及控制血壓治療。

臨床藥師將患者出院后需服用藥物的用法、治療目標(biāo)、監(jiān)測(cè)指標(biāo)(血壓、血糖、血脂、電解質(zhì)水平和肝、腎功能等，注意防治骨質(zhì)疏松及消化道不適)及藥物貯存要求進(jìn)行說(shuō)明，并確認(rèn)患者定期門(mén)診復(fù)診和隨訪時(shí)間。

3討論

3.1BP的治療原則及依據(jù)

BP治療以糖皮質(zhì)激素為首選，常用醋酸潑尼松片，一般用量為0.30～1.00 mg/(kg·d)(或24～80 mg/d)[3]。靜脈滴注人免疫球蛋白沖擊在患者病情急重需要快速控制，或者其他治療禁忌或無(wú)效時(shí)使用[3，7]。在糖皮質(zhì)激素治療不佳或禁忌時(shí)可聯(lián)用免疫抑制劑。該患者病情急重，靜脈滴注糖皮質(zhì)激素控制病情不佳，考慮增加糖皮質(zhì)激素劑量會(huì)加重血糖升高的不良反應(yīng)，靜脈滴注人免疫球蛋白與口服醋酸潑尼松片等藥物聯(lián)用已較常見(jiàn)[7]，遂聯(lián)用人免疫球蛋白沖擊治療。靜脈滴注人免疫球蛋白沖擊無(wú)不良反應(yīng)，遂加用環(huán)孢素控制病情。同時(shí)，治療期間積極支持治療[7]，控制血壓、血糖、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、護(hù)胃等。

3.2環(huán)孢素的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)分析

環(huán)孢素的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腎毒性和肝毒性，特別是該患者為老年人，需加強(qiáng)對(duì)腎毒性[6]的監(jiān)測(cè)。該患者使用環(huán)孢素的劑量較小，且臨床藥師監(jiān)測(cè)使用前及調(diào)整前、后的肝、腎功能和血脂、血壓、血鉀均在正常范圍內(nèi)，血肌酐未見(jiàn)異常升高，未見(jiàn)齒齦增生等不良反應(yīng)，故此次用藥安全。

3.3環(huán)孢素治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)對(duì)療效和毒性的意義

環(huán)孢素治療窗窄、毒性強(qiáng)、服藥周期長(zhǎng)、服藥后個(gè)體差異大。年齡、種族、性別、遺傳基因型、機(jī)體狀態(tài)、藥物相互作用等多種因素[8]均可引起環(huán)孢素的藥動(dòng)學(xué)改變，使其血藥濃度過(guò)高而導(dǎo)致毒性增加，或者血藥濃度過(guò)低引起治療失敗。盡管該患者用藥劑量為2.82 mg/(kg ·d)，屬于低劑量，仍建議使用該藥時(shí)進(jìn)行TDM。目前，環(huán)孢素治療BP尚無(wú)明確的目標(biāo)濃度范圍，筆者參考環(huán)孢素器官移植[2]及《再生障礙性貧血診療指南》及相關(guān)文獻(xiàn)確定該患者的目標(biāo)濃度： C0為100～300 μg/L，C2為400～1 000 μg/L[9-11]。文獻(xiàn)報(bào)道多通過(guò)監(jiān)測(cè)C0來(lái)調(diào)整環(huán)孢素用藥方案，故該患者仍然以監(jiān)測(cè)C0為主[2]。我院從經(jīng)濟(jì)性考慮，建議首次服用環(huán)孢素的患者同時(shí)測(cè)定C0與C2；對(duì)于長(zhǎng)期服用已經(jīng)穩(wěn)定的患者建議定期測(cè)定C0即可。

3.4環(huán)孢素用藥方案調(diào)整

該患者初始環(huán)孢素用藥方案為：1次100 mg、口服、1日

2次，日治療費(fèi)用50.99 元。治療7 d后，仍有新發(fā)水皰出現(xiàn)，表明癥狀控制不佳。臨床藥師考慮該患者用藥劑量為2.82 mg/(kg·d)，環(huán)孢素已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，參照環(huán)孢素說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)[12-13]治療皮膚性疾病推薦劑量2.50～5.00 mg/(kg·d)考慮環(huán)孢素血藥濃度偏低，故建議測(cè)定環(huán)孢素血藥濃度，測(cè)定結(jié)果回報(bào)，C0：85.20 μg/L↓，C2：153.50 μg/L。C0低于目標(biāo)濃度，查看患者肝、腎功能和血壓、血脂、血鉀等基本正常范圍，故建議調(diào)整用藥方案，設(shè)定該患者C0目標(biāo)濃度為100 ～150 μg/L，推薦調(diào)整方案為：1次75 mg、口服、1日3次，日治療費(fèi)用57.36 元。若按照常規(guī)方法加大劑量，因藥物規(guī)格為25 mg/粒，故只能調(diào)整為125 mg、口服、1日2次，則日治療費(fèi)63.74 元。臨床藥師推薦調(diào)整方案比常規(guī)調(diào)整方案所需日治療費(fèi)用更少，所用藥物日劑量比常規(guī)調(diào)整方案少，不良反應(yīng)發(fā)生的可能性比常規(guī)調(diào)整方案低。按臨床藥師推薦方案用藥4 d后患者新發(fā)水皰<5個(gè)，持續(xù)好轉(zhuǎn)后出院。

本調(diào)查通過(guò)分享臨床藥師以環(huán)孢素TDM為切入點(diǎn)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的成功案例，為臨床藥師融入臨床實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥提供工作思路。使用環(huán)孢素治療皮膚系統(tǒng)疾病監(jiān)測(cè)血藥濃度可能有一定的臨床意義，但尚需經(jīng)過(guò)進(jìn)一步臨床實(shí)踐研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Schmidt E，Zillikens D.Pemphigoid diseases[J].Lancet，2013，381(9863)：320-332.

[2]Sweetman SC，李大魁，金有豫，等.馬丁代爾藥物大典[M].37版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2013：1745-1746.

[3]Venning VA，KTaghipour MF，Mohd M，et al.British association of dermatologists’guidelines for the management of bullous pemphigoid 2012[J].Br J Dermatol，2012，167(6)：1200-1214.

[4]Joly P，Baricault S，Sparsa A，et al.Incidence and mortality of bullous pemphigoid in France[J].J Invest Dermatol，2012，132(8)：1998-2004.

[5]Jung M，Kippes W，Messer G，et al.Increased risk of bullous pemphigoid in male and very old patients：a population-based study on incidence[J].J Am Acad Dermatol，1999，41(2 Pt 1)：266-268.

[6]Cortes B，Marazza G，Naldi L，et al.Mortality of bullous pemphigoid in switzerland：a prospective study[J].Br J Dermatol，2011，165(2)：368-374.

[7]衛(wèi)生部辦公廳.糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[S].衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕23號(hào).2011-02-16.

[8]廖秀娟，韋柳萍.環(huán)孢素A的藥動(dòng)學(xué)及其影響因素研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2015，26(4)：558-560.

[9]Marsh JC，Ball SE，Cavenagh J，et al.Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia[J].Br J Haematol，2009，147(1)：43-70.

[10]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組.再生障礙性貧血診斷治療專(zhuān)家共識(shí)[J].中國(guó)血液學(xué)雜志，2011，33(11)：790-792.

[11]余儉，鄧晟，徐平聲.治療血小板減少癥的藥物研究進(jìn)展[J].中南藥學(xué)，2009，7(7)：530-535.

[12]Faerber L，Braeutigam M，Weidinger G，et al.Cyclosporine in severe psoriasis.results of a meta-analysis in 579 patients[J].Am J Clin Dermatol，2001，2(1)：41-47.

[13]唐振香，魏建英.環(huán)孢霉素A的臨床應(yīng)用與安全性分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(35)：5553-5556.

(收稿日期：2015-06-02)

中圖分類(lèi)號(hào)R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)03-0423-03

#通信作者：藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：672407981@qq.com

*藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：215298026@qq.com