慢性丙型肝炎合并脂肪肝的中西醫(yī)研究進展

羅　瑩，趙文霞

(1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

?

慢性丙型肝炎合并脂肪肝的中西醫(yī)研究進展

羅瑩1，趙文霞2

(1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

摘要慢性丙型肝炎患者容易合并脂肪肝，丙型肝炎病毒核心蛋白誘導線粒體內(nèi)氧化應激，引起脂質(zhì)代謝紊亂，誘發(fā)脂肪肝，加重纖維化，并進一步引起肝癌的發(fā)生，脂質(zhì)代謝紊亂可能是影響干擾素抗丙型肝炎病毒HCV獲得持續(xù)病毒學應答的不利因素。中醫(yī)藥可以改善慢性丙型肝炎合并脂肪肝的脂質(zhì)代謝紊亂，從而提高抗病毒療效。

關(guān)鍵詞慢性丙型肝炎；脂肪肝；相關(guān)性；抗病毒；綜述

目前全球丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染者已超過 1.7 億，引起慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌等多種肝臟疾病，并與糖、脂類等多種代謝紊亂的發(fā)生有關(guān)，臨床表現(xiàn)具有多樣性[1]。其中CHC 突出的病理學表現(xiàn)是肝臟脂肪變，從臨床病例資料統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)CHC合并肝脂肪變的發(fā)生率達 82.39%，其中輕度僅占29.47%。亦有多名學者證實HCV基因3型患者脂肪肝的發(fā)病率更高，脂肪變程度更嚴重，HCV載量越高，肝脂肪變程度越高[2]。CHC合并脂肪變影響干擾素的抗病毒療效，不利于獲得病毒學持續(xù)應答(sustained response rirchogical,SVR)。對于丙肝合并脂肪肝的治療需要新的進展。

1CHC與脂肪肝的相關(guān)性

傳統(tǒng)看法多認為：HCV合并脂肪肝與代謝性肝病的發(fā)生過程相似，與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血清瘦素水平、高脂血癥、胰島素抵抗、糖尿病等多種危險因素相關(guān)，但研究發(fā)現(xiàn)CHC誘導的脂肪肝與BMI及血清瘦素水平無關(guān)，李焱[3]等發(fā)現(xiàn)BMI與CHC合并脂肪肝無相關(guān)性。秦紅波[4]等發(fā)現(xiàn)合并脂肪肝的患者血清瘦素水平和肝臟脂肪變嚴重程度無相關(guān)性。本文結(jié)合近10 a的文獻介紹CHC與脂肪肝的相關(guān)性。

1.1CHC誘導脂肪肝形成的機制

越來越多的學者認為：HCV病毒易誘導肝細胞發(fā)生脂肪變，進而形成脂肪肝[5]。有學者發(fā)現(xiàn)感染HCV病毒基因3型的患者，其肝脂肪變程度與病毒呈正相關(guān)，而與宿主無明顯相關(guān)性，但對于所有感染HCV病毒的患者，HCV并非是誘導肝脂肪變的唯一因素。尤其是對于基因l型CHC，肝脂肪變的發(fā)生與宿主因素相關(guān)，與病毒因素無關(guān)。HCV病毒誘導的肝脂肪變機制復雜，HCV的結(jié)構(gòu)蛋白 和非結(jié)構(gòu)蛋白均能與肝細胞蛋白相互作用，影響脂類代謝的正常途徑。

1.1.1HCV核心蛋白的作用

HCV核心蛋白(core)由191個氨基酸組成的，通常被分為兩個區(qū)域D1和D2，從細胞培養(yǎng)和動物實驗研究發(fā)現(xiàn)：HCV核心蛋白能誘導脂類的蓄積，并且HCV復制需要與脂滴結(jié)合[6]。Shavinskaya[7]等人證實了core蛋白與脂滴結(jié)合，從而影響HCV病毒的復制，推測肝臟內(nèi)脂滴和HCV病毒量呈相關(guān)性。同樣有學者在HepG2細胞和HCV慢性感染的黑猩猩肝活檢組織中，均發(fā)現(xiàn)apoA2和核心蛋白共定位于脂滴表面，從而導致肝脂肪變[8]。王晶晶等[9]等通過細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，core蛋白能上調(diào)與脂質(zhì)合成相關(guān)基因的表達，尤其以基因3a型更為顯著，從而誘導肝脂肪變。有文獻報道，建立core蛋白表達的轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)core蛋白的表達能夠?qū)е挛⒘ｓw中三酯甘油轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)的活性明顯降低[10]，而干擾正常的脂類代謝。

1.1.2HCV其他蛋白的作用

HCV的其他蛋白也可以和肝細胞蛋白相互作用，從而誘導肝細胞脂肪變。在血液循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了HCV可以和所有類型的脂蛋白結(jié)合[11]，體外培養(yǎng)實驗亦證實，脂蛋白和HCV結(jié)合在一起。有文獻報道包膜蛋白E1和E2可與高密度脂蛋白(HDL)發(fā)生相互作用，誘導肝細胞脂肪變[12]。酵母雙雜交技術(shù)證實，NS5A可與載脂蛋白A1 (apo A1) 結(jié)合，免疫熒光檢測也發(fā)現(xiàn)二者共同定位于高爾基體中[13]。NS5A影響脂類代謝，可能是通過與apoA1結(jié)合而干擾肝細胞的正常脂代謝，從而導致肝脂肪變性。有學者在轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)NS5A在肝細胞中可能通過調(diào)高肝 X 受體 、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白信號通路相關(guān)基因的表達，進而促進脂質(zhì)重新合成，誘導脂肪變性[14]。

1.2CHC誘導脂肪肝的血清生化學改變

HCV與LDL結(jié)合進入血液，與LDL受體結(jié)合進入肝臟后復制，產(chǎn)物與載脂蛋白相互作用，進而影響脂類代謝，誘導肝臟脂肪變性[3]。李蘊銣等發(fā)現(xiàn)LDL、ApoB與HCV RNA載量呈負相關(guān)，甘油三酯(TG)、HDL、apoA與HCV RNA載量無相關(guān)性。鄧建平等[16]發(fā)現(xiàn)CHC合并脂肪肝的TG、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸、FBG、堿性磷酸酶尤其是TG、ALT與單純HCV組比較，差異有統(tǒng)計學意義。

1.3CHC合并脂肪肝對病情進展的影響

多變量分析發(fā)現(xiàn)，肝纖維化特別顯著的預測因子是肝脂肪變，而纖維化程度的改善源于肝脂肪變的改善。秦紅波等[4]認為CHC發(fā)生肝脂肪變促進纖維化發(fā)生。Leandro[17]等發(fā)現(xiàn)肝脂肪變是CHC進展為肝纖維化的獨立危險因素。有實驗證明在轉(zhuǎn)基因小鼠中表達HCV核心蛋白，可加速小鼠進展為肝細胞癌?？傊?，肝脂肪變進一步加速了HCV患者肝纖維化，甚至加速肝癌的發(fā)生。

1.4CHC合并脂肪肝對抗病毒療效的影響

肝脂肪變可能是干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV獲得持續(xù)病毒學應答的不利因素，感染 H C V基因基因 2型和 3型患者對干擾素的應答率顯著高于基因1型患者[18]。Al-Qahtani等[19]報道116 例基因1型和4型CHC患者，其合并肝脂肪變的發(fā)生率較高，SVR和肝脂肪變的程度密切相關(guān)，SVR率在脂肪變輕度者為40%，中度者為56%，而重度者為7.3%。魏莉等[20]發(fā)現(xiàn)HCV合并脂肪肝在抗病毒治療的SVR率降低。但也有研究認為影響干擾素療效的主要因素不是脂肪肝，Hsu等[21]發(fā)現(xiàn)基因3型以及非基因3型合并脂肪變的患者早期病毒載量降低均有不利影響，但在只對非基因3型者SVR率有不利影響。

胰島素抵抗引起脂類代謝紊亂，改善肝脂肪變程度或改善肝臟脂質(zhì)代謝紊亂可以提高抗病毒療效[22]。有研究表明，他汀類藥物可能是一種治療 HCV 感染的潛在方法，多項試驗證實他汀類藥物在抗病毒治療中可提高 SVR 率[23]。如Bader等[24]發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療無應答的高危人群是基因1型HCV感染者，干擾素和利巴韋林聯(lián)合他汀類藥物可提高 SVR 率。Zhu等[25]的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，在IFN-α和利巴韋林聯(lián)合治療丙型肝炎的基礎(chǔ)上，加用他汀能提高療效且無不良事件產(chǎn)生。

2中醫(yī)學對CHC合并脂肪肝的認識及治療

2.1中醫(yī)學病因病機

中醫(yī)學沒有慢性丙型肝炎的記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)“脅痛”“黃疸”“肝著”“肝癖”范疇，一般認為丙肝病毒屬濕熱疫毒。歸納其病因病機為疫癘之邪直中營血，毒、瘀為其發(fā)病主因。毒為外感而得，以濕熱為主，濕邪重濁，疫邪入里，纏綿反復、遷延難愈; 濕熱留滯，氣郁不行，久則成瘀; 久病使正氣耗傷，氣血虧虛。病位以肝、脾、腎為主，正氣虧虛是關(guān)鍵。病理特點為本虛標實、虛實夾雜。李泓町[26]認為丙型肝炎的中醫(yī)病機轉(zhuǎn)化過程是：濕邪一痰濁一血瘀氣滯。

2.2中醫(yī)辨證分型

中國中醫(yī)藥學會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會第四次學術(shù)會議(天津，1991年)將病毒性肝炎分為陽、陰黃、肝郁氣滯、肝郁脾虛、濕阻脾胃、濕熱中阻、瘀血阻絡(luò)、肝腎陰虛、脾腎陽虛、淤膽型肝炎共十種證型，這也是目前我們在臨床上所采用的證型辨證標準。

2.3中醫(yī)藥可提高抗病毒療效

中醫(yī)藥在治療慢性丙型肝炎或脂肪肝上文獻報道很多，在慢性丙型肝炎合并脂肪肝的治療上較少，有研究表明以健脾清化為主要治法研制的“消脂護肝膠囊”(澤瀉、生黃芪、決明子、赤芍)，能降低瘦素水平，改善胰島素抵抗狀態(tài)，可減輕干擾素的不良反應，并能達到輔助抗病毒的作用[27]。張威等[28]運用殼脂膠囊能改善慢性丙型肝炎合并脂肪肝的抗病毒療效，并能有效提高患者SVR 率。劉敏等[29]自制利肝降脂湯(虎杖、金錢草、小薊、草決明、黃精、何首烏、丹參、郁金、澤瀉、炒蒼術(shù)、炒白術(shù)、生山楂)，在改善肝功能、降低血脂等方面有很好的療效，且無毒副作用。可見CHC合并脂代謝紊亂中醫(yī)藥治療是有效的，值得深入研究。

3目前存在的問題及解決方案

在慢性丙型肝炎誘導或合并脂肪肝問題上國內(nèi)研究較少，尤其是在中醫(yī)藥方面。中醫(yī)藥在治療脂質(zhì)代謝方面有優(yōu)勢，對于CHC合并脂肪肝的中醫(yī)證型不明確，應盡早建立統(tǒng)一的辨證分型、診斷標準，使辨證論治更加客觀，開展HCH合并脂肪肝與中醫(yī)辨證之間的相關(guān)性是現(xiàn)在需要解決的問題。

4參考文獻

[1]成軍.丙型肝炎病毒感染臨床表現(xiàn)的多樣性[J].中華肝臟病雜志，2004，12(2)：103.

[2]LONARDO A,LORIA P,ADINOLTL LE,et al.Hepatitis C virus-infected patients are ′spared′ from the metabolic syndrome but not from insulin resistance.A comparative study of nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus-related steatosis[J].Can J Gastroenterol，2009 ,23(4): 273-278.

[3]李焱，孟明星.慢性丙型肝炎合并代謝綜合征相關(guān)危險因素探討[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2011，21(2)：306-308.

[4]秦紅波.賈衛(wèi)東.慢性丙型肝炎發(fā)生肝脂肪變與血清瘦素的關(guān)系[J].國際病毒學雜志，2012，26(3)：117-121.

[5]楊智才，楊玲霏.脂肪肝與丙型肝炎病毒感染的相關(guān)性[J].廣東醫(yī)學，2007，28(11)：1813-1814.

[6]MIYANARI Y ,ATSUZAWA K ,USUDA N, et al .The lipid droplet is an important organelle for hepatitis C virus production [J].Nat Cell Biol,2007,9(9):1089-1097.

[7]SHAVINSKAYA A,BOULANT S,PENIN F,et al.The lipid droplet binding domain of hepatitis C virus core protein is a major determinant for efficient virus assembly [J].J Biol Chem, 2007,282(6):37158-37169.

[8]石爽，石青，劉佳，等.丙型肝炎病毒復制與脂類和脂蛋白代謝[J].中國病毒病雜志，2011，1(4)：317-320.

[9]王晶晶，劉順愛，張錦前等.HCV 核心蛋白通過 LXR α核受體介導 HepG2 細胞甘油三酯合成增加 [J].中華實驗和臨床感染病雜志，2014，8(1)：7-11.

[10]MIRANDOLA S,REALDON S,LQBAL J,et al.Livermicrosomal triglyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis[J].Gastroenterology,2006,132(4)：1661-1669.

[11]楊小潔，張磊亮.脂滴在丙肝病毒生命周期中的作用[J].病毒學報，2014，30(1)：91-97.

[12]吳淑玲，成軍.丙型肝炎病毒誘導肝細胞脂肪變的研究進展[J].中華實驗和臨床感染病雜志，2007，1(2)：124-126.

[13]NEVO-YASSAF I ,YAFFE Y ,ASHER M ,et al .Role for TBC1D20 and Rab1 in hepatitis C virus replication via interaction with lipid droplet-bound nonstructural protein 5A[J].Virol,2012，86(12):6491-6502.

[14]陳軍，邱澤文，高文婷，等.LXR-alpha / SREBP-1c通路參與HCV NS5A誘導的肝細胞脂質(zhì)代謝紊亂[J].中國生物化學與分子生物學報，2014，30(12)：1231-1235.

[15]李蘊銣.慢性丙型肝炎患者脂類代謝與丙型肝炎病毒復制以及肝臟病理的關(guān)系[J].世界華人消化雜志，2010，18(17)：1820-1823.

[16]鄧建平，陳云鵬.慢性丙型肝炎合并非酒精性脂肪肝的臨床觀察[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2010，31(10)：1104-1105.

[17]LEANDRO G,MANGIA A, HUI J, et al.Relationship between steatosis,inflammation,and fibrosis in chronic hepatitis C:a meta analysis of individual patient data[J].Gastroenterology,2006,130(6):1636-1642.

[18]郭風彩，錢梅云.不同基因型慢性丙型肝炎患者血清HCV-RNA與載脂蛋白 B 的關(guān)系[J].胃腸病學和肝病學雜志，2008，17(11)：914-915.

[19]AL-QAHTANI A , SANAI FM , AL-HAMOUDI H,et al .Prevalence and impact of hepatic steatosis on the response to antiviral therapy in Saudi patients with genotypes 1 and 4 chronic hepatitis C[J].Dig Dis Sci ,2011，56(4)：1222-1228.

[20]魏莉，劉江奎.脂類代謝對慢性丙型肝炎抗病毒治療療效的影響[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2012，6(5)：447-450.

[21]HSU CS，LIU CH，LIU CJ，et al .Association of lipid profiles with hepatitis C viral load in chronic hepatitis C patients with genotype 1 or 2 infection[J] .Am J Gastroenterol，2009，104(3)：598-604.

[22]劉光偉.慢性丙型肝炎合并脂肪肝抗病毒療效觀察[J].廣東醫(yī)學,2010,31(24)：3247-3248.

[23]張雨，成軍，張立伐等.丙型肝炎病毒感染與肝臟脂肪變性[J].診斷學理論與實踐，2014，13(2)：129-132.

[24]BADER T，HUGHES LD，F(xiàn)AZILI J，et al.A randomized controlled trial adding fluvastatin to peginterferon and ribavirin for naive genotype 1 hepatitis C patients[J].J Vi-ral Hepat，2013，20(9)：622-627.

[25]ZHU Q，LI N，HAN Q，et al.Statin therapy improves response to interferon alfa and ribavirin in chronic hepatitis C：A systematic review and meta-analysis[J].Antiviral Res,2013,98(3)：373-379.

[26]李泓町，王成寶.慢性病毒性丙型肝炎中醫(yī)研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病學雜志，2010，20(4)：253-254.

[27]劉光偉，趙文霞.健脾清化方對慢性丙型肝炎合并脂肪肝患者抗病毒療效的干預作用[J].新中醫(yī)，2011，43(10)：145.147.

[28]張威，張帆.殼脂膠囊聯(lián)合干擾素治療合并非酒精性脂肪性肝病的丙型肝炎[J].胃腸病學和肝病學雜志，2013，22(3)：224-225.

[29]劉敏，李獻平.利肝降脂湯治療慢性病毒性肝炎合并脂代謝紊亂的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥大學學報，2004，27(6)：83-84.

(編輯田晨輝)

文章編號:1001-6910(2016)05-0076-03·綜述·

中圖分類號:R512.6+3

文獻標志碼:B

doi:10.3969/j.issn.1001-6910.2016.05.36

收稿日期：2015-11-23；修回日期：2016-02-23