高原性肺水腫的研究進(jìn)展

魏　群，仲　春，李　斌

(1.天津市第四中心醫(yī)院，天津300140；2.昌都市人民醫(yī)院，西藏 昌都854000)

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高原性肺水腫的研究進(jìn)展

魏群1*，仲春2，李斌2

(1.天津市第四中心醫(yī)院，天津300140；2.昌都市人民醫(yī)院，西藏 昌都854000)

山脈覆蓋地球表面的五分之一，是備受歡迎的旅游目的地。中國(guó)四大高原生活近6 000-8 000萬人口，很多人由于各種原因前往高海拔地區(qū)，如徒步、采礦、朝圣、旅游和軍事部署。在高海拔地區(qū)(海拔>2 500 m)，很多初入高原地區(qū)的人們常常由于低壓缺氧而產(chǎn)生不適，稱為“高原反應(yīng)”，嚴(yán)重者甚至發(fā)生高原腦水腫和高原性肺水腫(High-altitude Pulmonary Edema,HAPE)。其中HAPE對(duì)非適應(yīng)性健康群體的危害極大，而且發(fā)生在高度大于3 000 m 時(shí)病情發(fā)展異常迅速。目前的研究認(rèn)為HAPE是涉及多種遺傳和環(huán)境因素共同作用而導(dǎo)致的復(fù)雜性疾病，具有遺傳易感性[1]。HAPE是一種潛在的致命性疾病，是大多數(shù)人死于高原疾病的原因。急性肺水腫通常發(fā)生在突然上升到2500-3000米后的2-4天，發(fā)病迅速，來勢(shì)兇猛，水腫的來源非心源性[2]；而超過4天或5天后很少發(fā)生在同一海拔高度，這可能是由于重塑與適應(yīng)的原因[3]。高原肺水腫與肺動(dòng)脈高壓和毛細(xì)血管壓力升高有關(guān)[4]。它可能發(fā)生在原居住高海拔居民從低海拔區(qū)域返回高海拔后，也可能發(fā)生在迅速從低海拔區(qū)域至高海拔區(qū)域的攀巖者。1960年曾有報(bào)道指出既往有HAPE的人快速攀爬高于4 500 m高度后有60%的幾率會(huì)再次發(fā)生HAPE[5]。機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧環(huán)境會(huì)引發(fā)的一系列生理生化反應(yīng)，主要是個(gè)體對(duì)缺氧后的適應(yīng)性反應(yīng)、心血管和氧利用系統(tǒng)的逐漸適應(yīng)過程。

1HAPE癥狀

盡管既往沒有急性高原病，但仍有發(fā)生急性肺水腫的機(jī)率。HAPE的癥狀可能出現(xiàn)在初入高海拔后的幾個(gè)小時(shí)或幾天之中，而且多數(shù)會(huì)出現(xiàn)在夜間睡眠中。高原肺水腫的早期癥狀包括氣短，勞力性呼吸困難、疲勞、咳嗽、頭痛、胸痛或胸悶感、運(yùn)動(dòng)耐量的突然減少和體溫突然升高，但通常一般不超過38.5℃。隨著肺水腫的進(jìn)展，即使在休息時(shí)仍能感覺咳嗽加重及呼吸困難，嚴(yán)重者咳粉紅色泡沫痰，甚至臨床有發(fā)紺表現(xiàn)。動(dòng)脈血?dú)夥治鲲@示低氧血癥及呼吸性堿中毒。臨床癥狀包括少或無痰，而胸片無特異性表現(xiàn)。嚴(yán)重者會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為急性腦水腫，如共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙等。

2高海拔介導(dǎo)的缺氧后的生理反應(yīng)

2.1毛細(xì)血管壓的變化缺氧后肺毛細(xì)血管高壓，毛細(xì)血管壁破壞，滲透性增強(qiáng)，導(dǎo)致水腫。有研究表明，在高海拔低氧環(huán)境會(huì)損壞機(jī)體生理機(jī)能、睡眠和心理狀態(tài)[6]。

2.2最大耗氧量的變化在海拔高的地方減少最大耗氧量通常是通過降低線粒體氧分壓，從而抑制電子傳遞鏈提供給細(xì)胞能量，不過具體途徑仍有待研究。在海拔3 000米的高度，最大耗氧量降低到約85%[7]。由于這種狀態(tài)，常常有疲勞感，從而減少活動(dòng)量。目前的研究也證明高海拔地區(qū)，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)基因缺失變異相比，插入等位基因的個(gè)體有更好的最大攝氧量[8]。

2.3紅細(xì)胞增多是指紅細(xì)胞濃度增加，有助于原居低海拔區(qū)域而需要在高海拔區(qū)域長(zhǎng)期逗留及極高海拔居住的人群增加血液攜氧功能。紅細(xì)胞生成率增加需要幾個(gè)星期，而且發(fā)展相對(duì)緩慢[9]。因此，紅細(xì)胞增多癥似乎并沒有在迅速適應(yīng)高海拔地區(qū)中發(fā)揮著重要的作用[6]。在高海拔地區(qū)低溫易導(dǎo)致口渴感降低，這反過來又導(dǎo)致脫水和血漿濃縮，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞體積單位血濃度增加。

2.4過度換氣是指在高海拔地區(qū)增加呼吸頻率及呼吸深度，從而增加肺泡通氣量，能夠明顯減輕初入高原后的胸悶憋氣感。低氧狀態(tài)下頸動(dòng)脈體中外周化學(xué)感受器球細(xì)胞被缺氧刺激，釋放兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的信號(hào)，隨后向大腦呼吸中樞發(fā)送神經(jīng)沖動(dòng)，從而引發(fā)過度換氣。在低氧環(huán)境下過度通氣后，血液中PCO2明顯降低。過度通氣后抑制肺泡PO2的下降，在高海拔地區(qū)過度換氣后的效果十分明顯。例如，在珠峰的山頂，PO2只有海平面29%，肺泡通氣量卻增加5倍。PCO2減少7到8毫米汞柱時(shí)，是正常海平面40 mm Hg的1/5，維持肺泡pO2幾乎接近35 mm Hg，雖然很低但這足以讓登山者存活[10]。但過度換氣后可造成口渴感降低及體液流失，心率增快和每搏輸出量下降，而長(zhǎng)期的影響包括尿代償性堿損失，紅細(xì)胞壓積增加(紅細(xì)胞增多癥)，而骨骼肌組織中的毛細(xì)血管密度增加，肌紅蛋白和缺氧性肺血管收縮性增強(qiáng)。

2.5肌紅蛋白增加慢性缺氧可使肌肉中肌紅細(xì)胞蛋白含量增多。肌紅蛋白和氧的親和力較大，當(dāng)氧分壓為1.33 kPa(10 mmHg)時(shí)，血紅蛋白的氧飽和度約為10%，而肌紅蛋白的氧飽和度可達(dá)70%，當(dāng)氧分壓進(jìn)一步降低時(shí)，肌紅蛋白可釋出大量的氧供細(xì)胞利用。肌紅蛋白的增加可能具有儲(chǔ)存氧的作用。

2.6酸堿變化肺泡動(dòng)脈PCO2急性減少會(huì)導(dǎo)致呼吸性堿中毒，腦脊液及動(dòng)脈血的pH值也明顯增高，反過來抑制過度換氣。頸動(dòng)脈體的氧傳感器發(fā)出缺氧信號(hào)，這有助于降低低氧后堿中毒的風(fēng)險(xiǎn)。1、2天之后，由于重碳酸鹽離子的運(yùn)動(dòng)，腦脊液的酸堿性發(fā)生變化，而在2到3天之后，動(dòng)脈血液的酸堿值會(huì)隨著碳酸氫根的排泄而趨向正常[11]。

3HAPE的發(fā)病機(jī)制

高原肺水腫的病理生理學(xué)已經(jīng)提出幾種假說來解釋基本的HAPE的發(fā)病機(jī)制，但其確切病因仍不清楚。

3.1肺毛細(xì)血管的壓力增加有研究者認(rèn)為HAPE是長(zhǎng)時(shí)間處于高海拔區(qū)域后肺毛細(xì)血管的壓力增加而引發(fā)的[12]。這種壓力驅(qū)使液體從肺毛細(xì)血管加速轉(zhuǎn)移到肺間質(zhì)，超過了淋巴系統(tǒng)的清除能力，導(dǎo)致間質(zhì)性肺水腫，這可能是水腫形成的主要原因[13]。毛細(xì)血管壓力過大，這種壓力作用于膠原及肺泡毛細(xì)血管屏障的細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致血?dú)馄琳嫌捎跈C(jī)械力引起損傷，也被稱為“應(yīng)力破壞”肺毛細(xì)血管[14]。低壓缺氧后大鼠的支氣管肺泡灌洗液中的總蛋白、白蛋白、紅細(xì)胞濃度等生理缺氧相關(guān)指標(biāo)均明顯升高。眾多研究顯示這些變化在缺氧條件下，高強(qiáng)度的體育鍛煉者中更為明顯，而在含氧量正常的條件下、無運(yùn)動(dòng)量的動(dòng)物中未觀察到上述相關(guān)水平的明顯升高[15]。

3.2缺氧性肺血管收縮缺氧性肺血管收縮也是HAPE發(fā)病的重要因素。肺泡缺氧會(huì)導(dǎo)致肺血管非均一性收縮，肺毛細(xì)血管壓力增大，且主要發(fā)生在肺小動(dòng)脈[16]。肺小動(dòng)脈收縮后，血液被運(yùn)走，導(dǎo)致血流量升高，提高了壓力，毛細(xì)血管通透性增加。據(jù)觀察，大多數(shù)HAPE易感個(gè)體缺氧通氣反應(yīng)降低，從而導(dǎo)致肺泡PO2降低[17]。位于肺血管外周的化學(xué)感受器檢測(cè)肺泡氧分壓下降，導(dǎo)致較小的肺動(dòng)脈和肺靜脈血管收縮[18]。肺血管平滑肌細(xì)胞在幾秒鐘內(nèi)對(duì)急性缺氧發(fā)生反應(yīng)，包括抑制電壓依賴性鉀通道，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，鈣離子通過電壓門控鈣通道[19]。

3.3一氧化氮利用能力的降低在短期或長(zhǎng)期暴露于缺氧時(shí)，高原肺水腫依據(jù)個(gè)體素質(zhì)不同，病情發(fā)展中有肺動(dòng)脈壓力異常上升的時(shí)期。一氧化氮利用能力的降低也被認(rèn)為是肺動(dòng)脈壓力升高的一個(gè)主要原因[12]。

4HAPE局部水腫液滲出形成機(jī)制及特征

HAPE局部水腫液體的滲漏原因至今不是完全清楚。HAPE在病情發(fā)展期間肺血管收縮是異質(zhì)的和不均勻分布。很明顯的肺部啰音不對(duì)稱分布和浸潤(rùn)，在臨床檢查中早期即出現(xiàn)水腫。在暴露于低氧環(huán)境中的動(dòng)物，肺動(dòng)脈壓升高，肺小動(dòng)脈是血管滲漏的部位[20]。缺氧時(shí)肺靜脈也收縮，從而增加了流體過濾區(qū)域的阻力[21]。

4.1肺泡液體的清除能力降低肺泡液體重吸收能力減弱也被認(rèn)為是導(dǎo)致高原肺水腫的病理生理機(jī)制。此外，肺泡出血也可增加肺高血壓，并已證明是存在鈉和水運(yùn)輸?shù)南嚓P(guān)缺陷。由于無法直接評(píng)估肺泡轉(zhuǎn)運(yùn)活力，跨膜Na+的轉(zhuǎn)運(yùn)活力被作為研究離子轉(zhuǎn)運(yùn)的替代物。高海拔缺氧條件阻礙跨膜Na+轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響人體肺部的流體吸收[22]。Sartori等研究表明跨膜電位差的減弱，Na+轉(zhuǎn)運(yùn)能力的降低可作為評(píng)估高原肺水腫易感者的易患因素，并證明環(huán)境因素可損傷人的呼吸道上皮細(xì)胞鈉通道[22]。從而表明，基因和環(huán)境雙重機(jī)制與高原肺水腫發(fā)生相關(guān)。預(yù)防性吸入腎上腺素受體激動(dòng)劑-沙美特羅可能具有減少肺水腫，利于肺泡液體清除，這一推測(cè)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，并被證明可減少50%的HAPE的發(fā)病率[22,23]。

4.2水腫液特征Swenson等人在2002年的一項(xiàng)研究中，在一天的時(shí)間到達(dá)4 559 m高度，無論是臨床已確診的高原性肺水腫患者還是在接下來的24小時(shí)又持續(xù)進(jìn)展的患者中，在高原肺水腫早期，其特點(diǎn)是水腫液中蛋白含量較高(包括白蛋白)及紅細(xì)胞數(shù)量增加[23]。證明在高原肺水腫早期是非免疫反應(yīng)，肺泡毛細(xì)血管屏障不存在炎癥表現(xiàn)。故推測(cè)高原性肺水腫是肺泡毛細(xì)血管通透性改變后造成的流體靜力學(xué)改變[24]。在其后的發(fā)展階段，肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及炎性介質(zhì)(IL-1,TNF-α,IL-8,PGE2)表達(dá)增多。

5HAPE 易感性與基因多態(tài)性

細(xì)胞對(duì)低氧的反應(yīng)，其特征在于通過協(xié)同調(diào)節(jié)大量的具有廣泛功能的基因的表達(dá)，如能量代謝、血管密度和血管生長(zhǎng)[25]。不同人群的研究表明，人們對(duì) HAPE 易感性存在明顯個(gè)體差異性。與平原地區(qū)居住的人群上升到高海拔地區(qū)相比，在高海拔地區(qū)居住人群的遺傳差異已被確定具有優(yōu)勢(shì)。雖然遺傳變異提供了可能的機(jī)制來解釋個(gè)體差異對(duì)缺氧/高原肺水腫易感性的不同，但是，這些單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)的作用仍有待確定。細(xì)胞、組織和生物體作為一個(gè)整體適應(yīng)缺氧，在很大程度上取決于編碼不同組的生理相關(guān)蛋白基因的表達(dá)變化。這些基因包括一氧化氮合酶(NOS)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)等。探索這些差異對(duì)明確人類暴露于高海拔缺氧后肺水腫的發(fā)病機(jī)制有積極的意義，更重要的是也許將我們的治療重點(diǎn)改變?yōu)樘岣哐醯睦枚?，而不是提高氧的輸送?/p>

5.1一氧化氮合酶(NOS)這種基因有三種形式存在，神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)。NO對(duì)很多組織及物種具有調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血流量和壓力作用。iNOS和血紅素氧合酶1，負(fù)責(zé)合成血管活性物質(zhì)一氧化碳和一氧化氮的分子。Droma等人在2002年的研究表明，eNOS基因發(fā)生的突變與發(fā)生HAPE有顯著關(guān)聯(lián)，遺傳背景可能是高原性肺水腫易感者肺循環(huán)中NO合成受損的原因，并指出這些單核苷酸多態(tài)性在eNOS基因可以預(yù)測(cè)HAPE易感性的遺傳標(biāo)志[26]。eNOS基因多態(tài)性也被證明是與中國(guó)人口HAPE易感性相關(guān)[27]。

5.2ACE最近的一些研究顯示在RAAS(腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))通路的基因之間存在多態(tài)性，且這條通路在調(diào)整血管張力循環(huán)穩(wěn)態(tài)及高原肺水腫進(jìn)程個(gè)體差異中起關(guān)鍵作用[28,29]。ACE催化血管緊張素II的生成，并通過與受體的相互作用來調(diào)節(jié)缺氧性肺血管收縮反應(yīng)的能力[30]。血漿ACE水平具有明顯的個(gè)體差異，這種差異可能是人類ACE基因插入/缺失所造成。已有學(xué)者就ACE基因插入/缺失與高原性肺水腫之間的關(guān)系展開薈萃分析的研究，研究顯示ACE D 基因型者具有較高的發(fā)生高原性肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)[31]。與ACE D 基因型者相比，I基因型者的ACE蛋白水平較低[32]。2002年Woods等人的研究表明：與D基因型者相比，攜帶I/I基因的個(gè)體無論在休息或在高海拔活動(dòng)時(shí)動(dòng)脈血氧飽和度較高[33]。

6細(xì)胞因子

6.1低氧誘導(dǎo)因子(hypexla-indueibleafetor-l,HIF-1)HIF-1是一個(gè)基本的轉(zhuǎn)錄因子，參與了許多重要的對(duì)缺氧保持穩(wěn)態(tài)的反應(yīng)。包括被HIF-1轉(zhuǎn)錄激活的促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)，EPO具有調(diào)節(jié)紅細(xì)胞和攜氧的能力，參與編碼糖酵解酶如醛縮酶A基因、烯醇化酶I，乳酸脫氫酶A、磷酸果糖激酶l型、這些酶在生成ATP的代謝途徑中提供氧氣[34,35]。

6.2內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)ET-1由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌及合成，是一種內(nèi)生性血管收縮劑，在調(diào)節(jié)血管生成、決定組織灌注壓方面起著重要作用[36]。ET-1及NO共同協(xié)調(diào)血管緊張度及血壓。ET-1被認(rèn)為是高原肺水腫的致病因素之一[37]。1999年Sartori等人的研究發(fā)現(xiàn)在高海拔地區(qū)，易感性高原肺水腫的攀巖者肺動(dòng)脈高壓，可能與肺血管收縮蛋白ET-1釋放增多和(或)肺清除功能下降有關(guān)[38]。有研究表明在高原肺水腫患者中，ACE的活性及ET-1的水平均較高。

6.3血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)VEGF是一種重要的調(diào)節(jié)血管生成的物質(zhì)，Hanaoka等人發(fā)現(xiàn)在VEGF基因的5’UTR區(qū)具有多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)共識(shí)HIF-1α。2003年的研究表明高原肺水腫的病人肺部VEGF受到破壞，但在高原肺水腫的病理形成機(jī)制未占主要部分，而是在受損的細(xì)胞層修復(fù)過程中扮演重要角色[39]。目前的研究一致認(rèn)為VEGF基因的多態(tài)性是C(936)T，與VEGF 936CC基因型者相比，VEGF 936T基因型者血漿VEGF水平明顯降低[40]。日本的一項(xiàng)研究表明，在啟動(dòng)子3’端C(936)T基因多態(tài)性包括C(-2578)A、 G(-1154)A 及T(-460)C，但與高原肺水腫易感性無相關(guān)性[41]。

7預(yù)防和治療

緩慢上升是預(yù)防高原肺水腫的最有效的方法，特別是對(duì)易感個(gè)體。然而，沒有研究證實(shí)高原性肺水腫與上升的速率有關(guān)。已有早期高原性肺水腫癥狀者不宜進(jìn)一步向上攀登，而且在最初的幾天時(shí)間里避免暴露在高海拔區(qū)域，因?yàn)榛顒?dòng)過多可能加重或誘發(fā)肺水腫。

預(yù)防性應(yīng)用硝苯地平(鈣通道阻斷劑和抑制缺氧的肺血管收縮劑)，舒張肺血管，減少水腫形成，從而降低肺動(dòng)脈壓[42]。在缺氧的人及鼠的研究中表明，西地那非可減輕缺氧的肺動(dòng)脈血管收縮[43]，對(duì)預(yù)防和治療高原肺水腫有積極意義。在高海拔地區(qū)地塞米松也顯著減輕肺動(dòng)脈壓升高，它也可用于緩解嚴(yán)重的高原性腦水腫癥狀。控制肺動(dòng)脈壓過度上升能有效預(yù)防高原性肺水腫發(fā)生。吸入一氧化氮已被證明可以改善氧合，降低缺氧誘導(dǎo)的高原性肺水腫者肺動(dòng)脈高壓，并且能迅速提高動(dòng)脈氧合[16]。使用吸入一氧化氮(NO)和氧氣混合氣體的方法已被證明有助于肺血流動(dòng)力學(xué)和促進(jìn)氣體交換。一氧化氮吸入肺中重新分配血流量，使血流量遠(yuǎn)離水腫區(qū)向非水腫區(qū)轉(zhuǎn)移，從而提高HAPE易感人群的動(dòng)脈氧合。治療高原性肺水腫補(bǔ)充氧氣目的是增加肺泡PO2，維持動(dòng)脈血氧飽和度在90%以上，同時(shí)休息，避免繁重的體力活動(dòng)。嚴(yán)重肺水腫病人應(yīng)緊急低轉(zhuǎn)，但在我國(guó)由于青藏高原路途險(xiǎn)峻，轉(zhuǎn)運(yùn)途中不可控的自然因素較多，且目前藏區(qū)醫(yī)療條件及水平已有極大提高，主張就地?fù)尵龋悦赓O誤最佳治療時(shí)機(jī)。

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(收稿日期：2015-12-23)

作者簡(jiǎn)介：魏群(1970-)，女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事心力衰竭機(jī)制及其治療的相關(guān)研究。

*通訊作者

基金項(xiàng)目：西藏自治區(qū)昌都市科技局

文章編號(hào)：1007-4287(2016)04-0694-04