1例美羅培南導致癲癇樣反應的病例分析

張麗瓊楊炳所盛長城

（1曲靖市第二人民醫(yī)院，云南 曲靖 655000；2貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550000）

1例美羅培南導致癲癇樣反應的病例分析

張麗瓊1楊炳所1盛長城2

（1曲靖市第二人民醫(yī)院，云南 曲靖 655000；2貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550000）

1例先天性肺囊腫并呼吸衰竭患者入院后予抗感染治療，使用美羅培南（1 g，q8h）第4天出現(xiàn)癲癇樣反應，予對癥治療后癥狀緩解。考慮美羅培南引起的不良反應可能性大，與癲癇反應的因果關系為很可能，停用美羅培南，改用頭孢他啶和阿米卡星聯(lián)合抗感染，7 d后癥狀好轉出院。

美羅培南；不良反應；癲癇反應

美羅培南是廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，被廣泛用于呼吸系統(tǒng)、腹內、尿路和腦膜炎等感染的治療，由于安全性好，極少造成癲癇發(fā)作，臨床使用中美羅培南導致癲癇反應的不良反應常被忽略。本文就1例美羅培南導致癲癇樣反應的病例進行分析討論，以引起臨床重視。

1　病例

患者女性，38歲，因反復咳嗽、咳痰20余年，加重伴咯血1月于2014年10月26日入院，患者1月余前因受涼后咳嗽、咳中等量黃膿痰，伴痰中帶血入院，入院完善相關檢查，肝腎功能無明顯異常，中性粒細胞百分比（N%）79.2%，白細胞計數(shù)（white blood cell count WBC）10.22×109，C-反應蛋白（CRP）47.70 mg/L，此次入院前門診痰（痰液涂片白細胞＞25個/LP，上皮細胞＜10個/LP）培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，既往住院曾多次痰培養(yǎng)出該菌。入院診斷：先天性肺囊腫并呼吸衰竭，入院后給予哌拉西林-他唑巴坦 4.5 g，q8h，ivgtt抗感染，氨溴索注射液30 mg，qd，ivgtt祛痰，酚磺乙胺注射液 3 g，qd，ivgtt蛇毒血凝酶 1 m L，q12h靜推止血，布地奈德混懸液1 mg和硫酸特布他林0.25 g，bid霧化吸入抗炎平喘等治療。10月 28日將哌拉西林-他唑巴坦更換為美羅培南1 g，q8h，ivgtt繼續(xù)抗感染，至10月31日23：20患者突然出現(xiàn)全身抽搐、意識喪失、雙眼向右上方凝視、口吐白沫、牙關緊閉、呼吸急促、小便失禁。查體：四肢肌肉僵直、口角見鮮血涌出，量約30 m L。神經內科急會診，考慮癲癇持續(xù)狀態(tài)，予氯化鈉注射液250 m L+地西泮注射液50 mg，st泵入維持24小時控制癥狀；甘露醇25 g，ivgtt，st脫水。11分鐘后，患者逐漸恢復意識。11月1日患者神志清楚，管床醫(yī)生認為美羅培南可用于腦膜炎患者，與癲癇關系不大，繼續(xù)原治療方案，當日患者未出現(xiàn)癲癇樣反應。臨床藥師追問病史既往無類似癥狀，通過查閱相關文獻，經不良反應相關性判斷，考慮美羅培南致癲癇反應可能性大，建議管床醫(yī)生停用美羅培南，并給予對癥治療，其他治療維持不變，同時與管床醫(yī)生討論下一步抗感染方案，該患者仍需抗感染治療，建議更換抗菌藥物為頭孢他啶 2 g，q12h，ivgtt和阿米卡星注射液 0.4 g，qd，ivgtt聯(lián)合抗感染治療，其他治療維持不變，管床醫(yī)生采納建議。11月2日腦電圖示：異常腦電圖（腦電地形圖），可見前頭部α活動增多。11月5日頭顱MRI平掃未見明顯異常。至11月7日患者好轉出院，期間患者未再出現(xiàn)癲癇癥狀，肝腎功能、血常規(guī)均無明顯異常。

2　討論

2.1不良反應因果關系分析

癲癇[1]是一種反復發(fā)作的神經系統(tǒng)疾病，發(fā)作時大多伴有腦局部病灶的神經元興奮性過高導致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調的綜合征。臨床以強直-陣攣性發(fā)作最為常見。部分患者表現(xiàn)為突然發(fā)作、短暫的運動感覺功能或精神異常，伴有異常的腦電圖。美羅培南為強效廣譜殺菌劑，說明書示常見不良反應是腹瀉、皮疹、惡心和嘔吐、血小板增多以及肝生化指標的異常，痙攣、意識障礙等中樞神經系統(tǒng)不良反應罕見，發(fā)生率小于0.1%。該患者既往無癲癇及類似病史，在使用美羅培南共計4天后出現(xiàn)癲癇反應。Linden P[2]等針對＞6 000例嚴重細菌感染患者的分析表明，美羅培南在非腦膜炎感染患者中的癲癇癥狀發(fā)生率為0.07%；美羅培南在腦膜炎患者使用中癲癇發(fā)生率為8.43%，但與藥物使用無關。Tanaka A等[3]對比了183例使用頭孢吡肟和745例使用美羅培南的癲癇反應發(fā)生率，美羅培南組發(fā)現(xiàn)4例患者出現(xiàn)神經毒性表現(xiàn)，但4例患者的頭顱MRI或顱腦CT均未見異常，癲癇反應發(fā)生率為0.54%，其中3例患者出現(xiàn)間歇性痙攣，1例患者出現(xiàn)肌陣攣。Yagi Y等[4]應用隨機對照試驗考察了干預對美羅培南的療效和安全性的結果評估，結果發(fā)現(xiàn)547例患者使用美羅培南導致癲癇發(fā)生率為0.57%～ 0.97%不等。肖紅麗[5]薈萃分析了美羅培南與亞胺培南治療中、重度肺部感染的療效與安全性，納入的9項研究中，美羅培南中樞神經系統(tǒng)不良反應總計發(fā)生1例，占總不良反應發(fā)生率的5.0%。Munoz-Gomez S等[6]報道了 1例 100歲老年男性因排尿困難入院，入院時神志清楚、查體合作，尿液檢出白細胞27個/HP，尿白細胞4+，初次給予美羅培南1 g，q12h，ivgtt，繼而0.5 g，q12h，ivgtt，兩天后患者出現(xiàn)躁動、意識不清，立即停用美羅培南，停藥次日，患者神志恢復正常。經文獻查閱，未見氨溴索、酚磺乙胺、蛇毒血凝酶、特布他林、布地奈德有類似癲癇反應報道。因此，考慮美羅培南導致癲癇反應的可能性最大。

根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》采用的不良反應因果關系判斷標準[7]，判斷可疑藥物與癲癇反應的相關性：①患者住院治療期間有引起癲癇不良反應的藥物在使用。②該患者使用美羅培南共計4天后出現(xiàn)癲癇樣反應，美羅培南與癲癇反應的出現(xiàn)有合理的時間關系。③出現(xiàn)癲癇反應次日繼續(xù)使用美羅培南未再出現(xiàn)類似反應，考慮可能與使用地西泮有關。④出現(xiàn)癲癇反應后第2日停用美羅培南更換為其他抗菌藥物后癲癇樣反應未再發(fā)生，之后的監(jiān)測中未再出現(xiàn)類似反應。⑤并用藥品氨溴索、酚磺乙胺、蛇毒血凝酶、布地奈德和特布他林經文獻查閱未見類似癲癇樣反應報道。按不良反應評價標準中的5項因果關系判斷，該患者符合4條，因此，美羅培南與癲癇反應的因果關系為很可能。

2.2出現(xiàn)癲癇反應次日繼續(xù)使用美羅培南未出現(xiàn)類似反應的原因分析

可能原因有兩點：①患者出現(xiàn)癲癇反應后予地西泮注射液50 mg，st泵入維持24小時控制癥狀。②地西泮[8]為苯二氮中樞神經系統(tǒng)抑制藥，是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。主要在肝臟代謝，代謝為有藥理活性的去甲地西泮、去甲羥地西泮，去甲地西泮的半衰期可達30～ 100小時，地西泮的半衰期為20～ 70小時，停藥后血中仍含有若干活性代謝物，使藥效持續(xù)數(shù)日至數(shù)周。因此，出現(xiàn)癲癇反應次日繼續(xù)使用美羅培南未出現(xiàn)癲癇樣反應。

2.3美羅培南引起癲癇樣反應的發(fā)生機制

碳青霉烯類抗生素引起神經毒性的原因，主要由于其阻止γ-氨基丁酸（γ-GABA）與受體的結合，從而干擾γ-GABA的神經抑制作用，改變神經突觸傳遞興奮性和抑制性的平衡，導致癲癇發(fā)生的危險性增高[9-11]。Horiuchi M等[12]比較碳青霉烯類抗生素阻止放射性3H標記蠅蕈醇（muscimol）結合小鼠大腦皮質膜γ-GABA受體的能力，研究表明碳青霉烯類抗菌藥物對3H與GABA受體結合力的阻斷作用強弱為：多尼培南＜美羅培南＜帕羅培南＜亞胺培南，美羅培南可阻斷49%的3H標記蠅蕈醇與小鼠大腦皮質膜γ-GABA受體結合。該項研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給予美羅培南的大鼠未出現(xiàn)腦電圖異常，但出現(xiàn)身體抖動，證明美羅培南對中樞神經系統(tǒng)有影響。Lister PD[11]的研究結論與Horiuchi M等[12]相似，也表明碳青霉烯類藥物對3H與GABA受體結合力的阻斷作用與癲癇發(fā)生率成反比，其研究結果也證實碳青霉烯類的神經毒性強弱為多尼培南＜美羅培南＜亞胺培南。

2.4美羅培南導致癲癇反應的高危因素及防治建議

使用美羅培南導致癲癇樣反應的高危因素[13]有：①腎功能減退：腎功能減退（尤其尿毒癥）是藥物所致神經毒性的最主要原因，因為美羅培南主要經腎臟排泄，腎功能減退時，藥物排泄率下降，其血藥濃度及腦膜滲透性增高；②中樞神經系統(tǒng)基礎病變：以往有中樞神經系統(tǒng)損傷（如腦卒中、頭外傷等）的患者，在美羅培南使用期間易誘發(fā)癲癇；③年齡小于7個月或大于60歲，低體質量。一項研究表明高劑量碳青霉烯類抗菌藥物[14]也會使癲癇發(fā)病率增高。Yagi Y等[4]研究表明肌酐清除率小于50 m L/m in比肌酐清除率大于50 m L/m in的患者使用美羅培南更易發(fā)生癲癇。因此，為了更安全地應用美羅培南，減少藥物不良反應，應注意以下幾點：①嚴密監(jiān)測腎功能，對腎功能不全患者用藥劑量相應減少并適當延長給藥間隔時間；②對有中樞神經系統(tǒng)疾病和癲癇發(fā)作史的患者，慎用或小劑量應用；③對老年人和全身情況差者，應減少用量并適當延長給藥間隔時間[15-16]。

2.5藥學監(jiān)護

在使用美羅培南抗感染治療前行腎功能和腦功能相關檢查，并詳細詢問患者既往中樞神經系統(tǒng)病史和既往用藥史，告知患者及家屬對藥物導致癲癇癥狀不良反應的認識，并告知患者及家屬藥物使用中密切觀察患者言語舉止、神志意識等異常反應。臨床藥師在患者使用美羅培南治療期間除應密切關注患者言語舉止、神志意識外，還應關注患者的四肢肌肉震顫情況、腎功能和腦電圖情況。一旦出現(xiàn)癲癇反應，應積極尋找病因，停用可疑藥物或改用其他神經毒性較小的藥物，并針對神經毒性癥狀給予地西泮、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。

3　結論

臨床藥師通過1例美羅培南致癲癇樣反應的案例進行分析，以期臨床對美羅培南使用的安全性引起重視。美羅培南盡管可用于腦膜炎患者的抗感染治療，但不能忽視美羅培南導致癲癇的不良反應，尤其對于腎功能損害或合并有中樞神經系統(tǒng)功能基礎疾病的患者，注意密切監(jiān)測其用藥前后的中樞神經系統(tǒng)反應，以便與原發(fā)疾病相鑒別，有助于明確不良反應與藥物的相關性，及時采取相應的處理措施。

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A Case of Epileptic Reaction Caused by M eropenem

Zhang Liqiong1，Yang Bingsuo1，Sheng Changcheng2（1 The Second People’s Hospital of Qujing City，Yunnan Qujing 655000，China；2 The Pelple’s Hospital of Guizhou Province，Guizhou Guiyang 550000）

A patient w ith congenital pulmonary cyst complicated w ith respiratory failure was hospitalized and treated w ith meropenem（1 g，q8h）for anti-infection therapy.On the 4thday after treatment epileptic reaction occurred and was released after symptomatic treatment.It was unlikely caused by meropenem，while was possible to be related to the epileptic reaction.After withdrawal of meropenem and anti-infection therapy by ceftazidime combined w ith amikacin for 7 d，the patient was discharged because of the improvement of symptoms.

Meropenem；Adverse Reaction；Epileptic Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.11.012

盛長城，男，主管藥師。主要從事臨床藥學工作。通訊作者E-mail：9921532@qq.com.

（2016-06-02）